Persistence of biologic therapy in patients with inflammatory bowel diseases in the Chelyabinsk region

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To assess the survival and reasons for discontinuation of genetically engineered biological therapy (GEBT) in patients with inflammatory bowel disease (IBD) in the Chelyabinsk region.

Materials and methods. In the period from 2014 to 2024, 249 patients with IBD in the Chelyabinsk region received GEBT or targeted immunosuppressants. Crohn's disease was diagnosed in 102 (41%) patients, ulcerative colitis (UC) – in 147 (59%). The primary endpoints of the study were survival and the effectiveness of GEBT, and the secondary endpoints were analysis of the reasons for discontinuation or change of therapy.

Results. Most often, drugs from the group of tumor necrosis factor á inhibitors were prescribed as the first line of therapy – 216 (86.7%). A total of 86 (34.5%) patients were transferred to the second-line therapy, and 19 (7.6%) patients with IBD required switching to the third line. The persistence of various GEBT drugs in the first line in patients with IBD during the analyzed period did not differ, but in patients with UC, the efficacy of infliximab was higher than adalimumab (p=0.019). In most cases ustekinumab and adalimumab were prescribed as the second-line therapy. No differences in persistence were found between the second-line GEBT drugs, but in pairwise comparison, the persistence of ustekinumab in patients with UC was statistically significantly higher compared to adalimumab (p=0.023). Allergic reactions and infections were recorded among the reasons for GEBT discontinuation in both the first and second lines in patients receiving tumor necrosis factor á inhibitors.

Conclusion. The persistence of the first line of GEBT in patients with IBD did not differ, in the second line ustekinumab demonstrated a longer survival compared to adalimumab in UC. The efficacy of infliximab in bionaive patients with UC was higher than adalimumab with comparable persistence of therapy.

Full Text

Список сокращений

АР – аллергическая реакция

БК – болезнь Крона

ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

ГИБТ – генно-инженерная биологическая терапия

ИИ – интерквартильный интервал

ЛП – лекарственный препарат

НЯ – нежелательное явление

ТИС – таргетный иммуносупрессор

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

ЯК – язвенный колит

Введение

В последние годы спектр лекарственных препаратов (ЛП), используемых при лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), пополнился генно-инженерной биологической терапией (ГИБТ) и таргетными иммуносупрессорами (ТИС), позволяющими значительно улучшить результаты лечения язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) [1, 2]. В настоящее время помимо ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в России зарегистрированы антиинтегриновые препараты, ингибиторы интерлейкинов, янус-киназы и модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата, которые могут быть использованы как для терапии 1-й линии, так и для последующих линий терапии пациентов с ВЗК. Несмотря на значимый прогресс в лечении, существует ряд факторов, приводящих к прекращению ГИБТ и применения ТИС, среди которых можно назвать, прежде всего, отсутствие или утрату ответа, различные нежелательные явления (НЯ), неудовлетворенность результатами и низкую приверженность лечению. Концепция «выживаемости терапии», которая определяется как время от начала биологической терапии до ее прекращения по каким-либо причинам, в том числе и вследствие смены препарата, может являться комплексным показателем успеха лечения в реальной клинической практике [3].

Цель – оценить выживаемость и причины отмены ГИБТ у пациентов с ВЗК в Челябинской области.

Материалы и методы

С 2014 по 2024 г. в Челябинской области 249 пациентов с ВЗК получали ГИБТ (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол, ведолизумаб, устекинумаб) или ТИС (тофацитиниб, упадацитиниб) в соответствии со стандартными режимами дозирования [1, 2]. БК выявлена у 102 (41%) пациентов, ЯК – у 147 (59%); табл. 1. Среди включенных в исследование пациентов были 134 (53,8%) женщины и 115 (46,2%) мужчин. Медиана возраста дебюта ВЗК включенных пациентов составила 30 (22,0; 42,0) лет.

Первичными конечными точками исследования стали оценка выживаемости и оценка эффективности терапии. Под выживаемостью терапии подразумевалось время от начала ГИБТ до ее прекращения по любым причинам. Относительные показатели выживаемости терапии в процентах рассчитаны в зависимости от продолжительности наблюдения за пациентами, которая составляла 6, 12, 24 и 36 мес при условии наблюдения за исследуемыми на протяжении указанного периода времени. Под эффективностью терапии подразумевалась клиническая или клинико-эндоскопическая ремиссия заболевания на фоне ГИБТ или приема ТИС. Оценка вторичных конечных точек исследования подразумевала анализ причин смены или отмены ГИБТ или ТИС. Статистический анализ производили с использованием программы IBM SPSS Statistics, версия 19. Нормальность распределения определяли с использованием критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Количественные переменные представлены как медиана (Ме) и интерквартильный интервал (ИИ), категориальные переменные выражены в виде абсолютных значений и процентных долей. Сравнение номинальных данных проводили при помощи критерия χ2 Пирсона. При сравнении нескольких выборок количественных данных, имеющих распределение, отличное от нормального, использовали критерий Краскела–Уоллиса, а в случае обнаружения статистически значимых различий между группами выполняли парное сравнение совокупностей при помощи апостериорного критерия Данна. Для сравнительной оценки выживаемости и эффективности терапии построены кривые Каплана–Мейера, а различия в распределениях между препаратами сравнивались с использованием логранк-критерия. К цензурированным относили те данные, которые на момент включения в исследование не достигли изучаемой конечной точки [4]. Значение p<0,05 считали статистически значимым.

Результаты

Наиболее часто в качестве терапии 1-й линии назначали препараты из группы ингибиторов ФНО-α, в частности их получили 216 (86,7%) исследуемых, в том числе 90 (88,2%) пациентов с БК и 126 (85,7%) с ЯК. На 2-ю линию ГИБТ переведены 86 (34,5%) пациентов с ВЗК: 36 (35,3%) с БК и 50 (34%) с ЯК. Терапия 3-й линии индуцирована у 19 (7,6%) пациентов с ВЗК: у 9 (8,8%) с БК и у 10 (6,8%) с ЯК.

Применение препаратов ГИБТ и ТИС у пациентов с БК

Последовательность переключения с различных препаратов у пациентов с БК представлена на рис. 1. В качестве терапии 1-й линии 102 пациентам с БК чаще назначали ингибиторы ФНО-α: цертолизумаба пэгол – 32 (31,4%) больным, инфликсимаб – 30 (29,4%), адалимумаб – 28 (27,5%). Устекинумаб и ведолизумаб назначали 10 (9,8%) и 2 (2%) бионаивным пациентам, которые в связи с малочисленностью исключены из анализа выживаемости терапии 1-й линии БК.

 

Рис. 1. Диаграмма Sankey, иллюстрирующая последовательность смен препаратов ГИБТ и ТИС у пациентов с БК.

Fig. 1. Sankey diagram illustrating the sequence of drug changes from the groups of GEBT and TIS in patients with Crohn's disease (CD).

 

Таблица 1. Общая характеристика пациентов с ВЗК, получающих ГИБТ или ТИС, абс. (%)

Table 1. General characteristics of patients with inflammatory bowel disease (IBD) receiving genetically engineered biological therapy (GEBT) or targeted immunosuppressant (TIS), n (%)

Признак

БК (n=102)

ЯК (n=147)

Всего

Локализация ЯК

   

левосторонний

–

24 (16,3)

24 (16,3)

тотальный

–

123 (83,7)

123 (83,7)

Тяжесть атаки ЯК

   

легкая

–

74 (50,3)

–

среднетяжелая

–

66 (44,9)

–

тяжелая

–

7 (4,8)

–

Фенотипы БК

   

воспалительный

24 (23,5)

–

24 (23,5)

стриктурирующий

40 (39,2)

–

40 (39,2)

пенетрирующий

36 (35,3)

–

36 (35,3)

перианальный (изолировано и в сочетании)

18 (17,6)

–

18 (17,6)

Внекишечные проявления

   

артралгии

30 (29,4)

51 (34,7)

81 (32,5)

первичный склерозирующий холангит

19 (18,6)

34 (23,1)

53 (21,3)

поражение глаз

2 (2)

9 (6,1)

11 (4,4)

поражение кожи

3 (2,9)

4 (2,7)

7 (2,8)

поражение слизистых оболочек

17 (16,7)

20 (13,6)

37 (14,9)

 

Рис. 2. Выживаемость 1-й линии ГИБТ у пациентов с БК.

Fig. 2. Survival of first-line GEBT in patients with CD.

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов с БК, которым назначена 1-я линия ГИБТ

Table 2. Comparative characteristics of patients with CD who were prescribed first-line GEBT

Параметр

Инфликсимаб
(n=30)

Адалимумаб
(n=28)

Церотулизумаба
пэгол (n=32)

р

Пол (м/ж), абс. (%)

11 (36,7)/19 (63,3)

13 (46,4)/15 (53,6)

15 (46,9)/17 (53,1)

0,665

Возраст, лет, Ме (ИИ)

35,0 (19,8; 43,0)

35,0 (17,0; 44,8)

36,0 (27,5; 44,5)

0,215

Курение, абс. (%)

2 (6,7)

5 (17,9)

10 (31,3)

р1–2=0,192;
р1–3=0,015;
р2–3=0,232;
pобщий=0,047

ИМТ, кг/м2, Ме (ИИ)

21,9 (18,5; 26,4)

22,7 (19,4; 29,5)

23,0 (20,1; 27,3)

0,442

Просветная форма, абс. (%)

5 (16,7)

6 (21,4)

11 (34,4)

0,243

Стенозирующая форма, абс. (%)

15 (50)

10 (35,7)

11 (34,4)

0,389

Пенетрирующая форма, абс. (%)

10 (33,3)

11 (39,3)

10 (31,3)

0,798

Перианальная форма, абс. (%)

6 (20)

8 (28,6)

2 (6,3)

0,073

Внекишечные проявления, абс. (%)

10 (33,3)

7 (25)

10 (31,3)

0,773

Примечание.
ИМТ – индекс массы тела,
р1–2 – значимость различий между показателями исследуемых в группах инфликсимаба и адалимумаба,
р2–3 – значимость различий между показателями исследуемых в группах адалимумаба и цертолизумаба пэгол,
р1–3 – значимость различий между показателями исследуемых в группах инфликсимаба и цертолизумаба пэгол.

 

Таблица 3. Абсолютные и относительные показатели выживаемости 1-й линии ГИБТ у пациентов с БК

Table 3. Absolute and relative survival rates of first-line GEBT in patients with CD

Препарат

Инфликсимаб

Адалимумаб

Цертолизумаба пэгол

Выживаемость терапии
спустя 6 мес

Абс. (%)*

26 (86,7)

25 (92,6)

27 (96,4)

Общее**

30

27

28

Выживаемость терапии
спустя 12 мес

Абс. (%)*

21 (70)

19 (79,2)

20 (83,3)

Общее**

30

24

24

Выживаемость терапии
спустя 24 мес

Абс. (%)*

15 (55,6)

10 (52,6)

11 (55)

Общее**

27

19

20

Выживаемость терапии
спустя 36 мес

Абс. (%)*

13 (50)

8 (47,1)

7 (38,9)

Общее**

26

17

18

Здесь и далее в табл. 4, 6, 7: *относительные показатели выживаемости терапии рассчитаны
в зависимости от продолжительности наблюдения за пациентами, которая составляла 6, 12, 24 и 36 мес;
**общее число пациентов указывалось с учетом длительности наблюдения, равной не менее 6, 12, 24 и 36 мес;
пациенты, длительность наблюдения за которыми составила менее данного периода времени,
исключены из анализа (цензурированные данные).

 

Сравнительная характеристика 90 пациентов с БК, получавших в качестве 1-й линии ГИБТ инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаба пэгол, представлена в табл. 2. Пациенты с БК не различались по возрастно-гендерному составу и характеристикам заболевания. Отмечена меньшая частота курения среди пациентов, получающих инфликсимаб, по сравнению с теми, кто принимал цертолизумаб (р=0,015). Среди исследуемых, находящихся на лечении цертолизумабом, перианальная форма БК присутствовала только у 2.

 

Рис. 3. Пятилетняя выживаемость 2-й линии ГИБТ у пациентов с БК.

Fig. 3. Five-year survival of second-line GEBT in patients with CD.

 

Таблица 4. Абсолютные и относительные показатели выживаемости 2-й линии ГИБТ у пациентов с БК

Table 4. Absolute and relative survival rates of second-line GEBT in patients with CD

Препарат

Инфликсимаб

Адалимумаб

Цертолизумаба пэгол

Устекинумаб

Выживаемость терапии
спустя 6 мес

Абс. (%)*

3 (75)

6 (100)

10 (90,9)

6 (100)

Общее**

4

6

11

6

Выживаемость терапии
спустя 12 мес

Абс. (%)*

3 (75)

5 (83,3)

9 (81,8)

4 (100)

Общее**

4

6

11

4

Выживаемость терапии
спустя 24 мес

Абс. (%)*

3 (75)

5 (83,3)

9 (81,8)

1 (100)

Общее**

4

6

11

1

Выживаемость терапии
спустя 36 мес

Абс. (%)*

2 (66,7)

4 (66,7)

7 (63,6)

–

Общее**

3

6

11

–

 

Максимальная длительность наблюдения за пациентами составила 110 мес. В течение данного периода не зарегистрировано статистически значимой разницы в выживаемости терапии сравниваемыми препаратами из группы ингибиторов ФНО-α (рис. 2, табл. 3; р=0,944).

Переключение на терапию 2-й линии потребовалось 36 (35,3%) пациентам с БК (см. рис. 1). В качестве терапии 2-й линии пациентам с БК чаще всего назначали устекинумаб – 11 (30,6%), цертолизумаба пэгол – 11 (30,6%), адалимумаб – 6 (16,7%), инфликсимаб – 5 (13,9%). Статистически значимой разницы в выживаемости между данными видами терапии не выявлено (рис. 3; табл. 4; р=0,547). Не зафиксировано случаев отмены устекинумаба в качестве терапии 2-й линии, однако максимальный период наблюдения за пациентами, получающими данный препарат, составил всего 30 мес.

Применение препаратов ГИБТ и ТИС у пациентов с ЯК

Последовательность перехода с различных препаратов ГИБТ и ТИС у пациентов с ЯК представлена на рис. 4.

 

Рис. 4. Диаграмма Sankey, иллюстрирующая последовательность смен препаратов ГИБТ и ТИС у пациентов с ЯК.

Fig. 4. Sankey diagram illustrating the sequence of drug changes from the groups of GEBT and TIS in patients with ulcerative colitis (UC).

 

В качестве терапии 1-й линии пациентам с ЯК чаще всего назначали адалимумаб, в частности его применяли 64 (43,5%) пациента, инфликсимаб – 59 (40,1%), ведолизумаб – 14 (9,5%). Значительно реже при старте терапии использовали упадацитиниб, который применяли 4 (2,7%) человека, голимумаб – 3 (2%), устекинумаб – 2 (1,4%), тофацитиниб – 1 (0,7%), однако в связи с малочисленностью пациенты, получающие данные препараты, исключены из дальнейшего анализа.

 

Таблица 5. Сравнительная характеристика пациентов с ЯК, которым назначена 1-я линия ГИБТ

Table 5. Comparative characteristics of patients with UC who were prescribed first-line GEBT

Параметр

Инфликсимаб (n=59)

Адалимумаб (n=64)

Ведолизумаб (n=14)

р

Пол (м/ж), абс. (%)

30 (50,8)/29 (49,2)

28 (43,8)/36 (56,2)

7 (50)/7 (50)

0,719

Возраст, лет, Ме (ИИ)

31,0 (25,0; 40,0)

43,0 (27,3; 54,8)

46,0 (32,8; 59,3)

р1–2=0,004;
р1–3=0,017;
р2–3>0,999;
pобщий=0,001

Курение, абс. (%)

50 (84,7)/9 (15,3)

59 (92,2)/5 (7,8)

11 (78,6)/3 (21,4)

0,255

ИМТ, кг/м2, Ме (ИИ)

21,8 (18,8; 25,4)

24,1 (21,3; 29,4)

24,6 (20,3; 25,8)

р1–2=0,005;
р1–3=0,709;
р2–3>0,999;
pобщий=0,007

Левостороннее поражение, абс. (%)

7 (11,9)

13 (20,3)

2 (14,3)

0,436

Тотальное поражение, абс. (%)

52 (88,1)

51 (79,7)

12 (85,7)

0,436

Легкая атака, абс. (%)

22 (37,3)

37 (57,8)

9 (64,3)

р1–2=0,023;
р1–3=0,067;
р2–3=0,656;
pобщий=0,015

Среднетяжелая атака, абс. (%)

31 (52,5)

27 (42,2)

5 (35,7)

р1–2=0,251;
р1–3=0,258;
р2–3=0,656

Тяжелая атака, абс. (%)

6 (10,2)

0

0

–

Внекишечные проявления, абс. (%)

21 (35,6)

23 (35,9)

4 (28,6)

0,866

Примечание. ИМТ – индекс массы тела,
р1–2 – значимость различий между показателями исследуемых в группах инфликсимаба и адалимумаба,
р2–3 – значимость различий между показателями исследуемых в группах адалимумаба и ведолизумаба,
р1–3 – значимость различий между показателями исследуемых в группах инфликсимаба и ведолизумаба.

 

Сравнительная характеристика 137 пациентов с ЯК, получавших в качестве терапии 1-й линии инфликсимаб, адалимумаб и ведолизумаб, представлена в табл. 5. Следует отметить, что пациенты, которым назначили инфликсимаб, были значимо моложе, чем исследуемые, которым в качестве терапии 1-й линии назначали адалимумаб (р=0,004) или ведолизумаб (р=0,017). Исследуемые, получающие инфликсимаб, имели более низкую массу тела по сравнению с адалимумабом (р=0,005). Не выявлено различий по протяженности поражения кишки, однако пациенты, получающие инфликсимаб, реже имели легкую атаку на момент назначения ГИБТ по сравнению с адалимумабом (р=0,023). В целом у 10,2% пациентов с ЯК, получающих инфликсимаб, диагностирована тяжелая атака.

 

Рис. 5. Выживаемость 1-й линии ГИБТ у пациентов с ЯК.

Fig. 5. Survival of first-line GEBT in patients with UC.

 

Таблица 6. Абсолютные и относительные показатели выживаемости 1-й линии ГИБТ у пациентов с ЯК

Table 6. Absolute and relative survival rates of first-line GEBT in patients with UC

Препарат

Инфликсимаб

Адалимумаб

Ведолизумаб

Выживаемость терапии
спустя 6 мес

Абс. (%)*

48 (82,8)

46 (78)

10 (90,9)

Общее**

58

59

11

Выживаемость терапии
спустя 12 мес

Абс. (%)*

36 (66,7)

33 (57,9)

7 (77,8)

Общее**

54

57

9

Выживаемость терапии
спустя 24 мес

Абс. (%)*

29 (56,9)

20 (40,8)

2 (50)

Общее**

51

49

4

Выживаемость терапии
спустя 36 мес

Абс. (%)*

24 (48)

14 (31,8)

1 (25)

Общее**

50

44

4

 

Максимальная длительность наблюдения за пациентами составила 108 мес. Выживаемость терапии инфликсимабом, адалимумабом и ведолизумабом в течение анализируемого периода не различалась (рис. 5; табл. 6). Зарегистрирована статистически значимая разница в эффективности сравниваемой терапии без отмены препарата (рис. 6; р=0,034). Так, эффективность терапии инфликсимабом была выше, чем адалимумабом (р=0,019).

 

 

Рис. 6. Эффективность 1-й линии ГИБТ у пациентов с ЯК.

Примечание. р – значимость различий в эффективности 1-й линии ГИБТ между пациентами, принимающими инфликсимаб и адалимумаб.

Fig. 6. Efficacy of first-line GEBT in patients with UC.

 

Вторая линия ГИБТ или ТИС назначена 50 (34%) пациентам с ЯК. В отличие от бионаивных пациентов в качестве терапии 2-й линии чаще всего назначали устекинумаб – 15 (30%), адалимумаб – 9 (18%), ведолизумаб 9 (18%). Как представлено на рис. 7, при межгрупповом сравнении выявлена тенденция к статистически значимому различию в выживаемости между данными видами терапии (р=0,090). При попарном сравнении у пациентов, принимающих устекинумаб, продолжительность терапии без отмены препарата была выше, чем у пациентов из группы адалимумаба (см. рис. 7; табл. 7; р=0,023).

 

Рис. 7. Пятилетняя выживаемость 2-й линии ГИБТ у пациентов с ЯК.

Примечание. р – значимость различий в выживаемости 2-й линии ГИБТ между пациентами, принимающими адалимумаб и устекинумаб.

Fig. 7. Five-year survival of second-line GEBT in patients with UC.

 

Таблица 7. Абсолютные и относительные показатели выживаемости 2-й линии ГИБТ у пациентов с ЯК

Table 7. Absolute and relative survival rates of second-line GEBT in patients with UC

Препарат

Адалимумаб

Ведолизумаб

Устекинумаб

Выживаемость терапии
спустя 6 мес

Абс. (%)*

5 (71,4)

8 (88,9)

13 (100)

Общее**

7

9

13

Выживаемость терапии
спустя 12 мес

Абс. (%)*

4 (57,1)

3 (50)

10 (100)

Общее**

7

6

10

Выживаемость терапии
спустя 24 мес

Абс. (%)*

3 (42,9)

2 (40)

6 (85,7)

Общее**

7

5

7

Выживаемость терапии
спустя 36 мес

Абс. (%)*

3 (42,9)

1 (25)

2 (66,7)

Общее**

7

4

3

 

Анализ причин отмены препаратов ГИБТ и ТИС у пациентов с ВЗК

Дополнительно проведен анализ причин отмены ГИБТ и ТИС. Переключение с терапии 1-й линии независимо от выбранного ЛП в большинстве случаев происходило в связи с неэффективностью (табл. 8). Отмена препарата в связи с аллергическими реакциями (АР) произведена только при лечении инфликсимабом. Инфекции являлись редкой причиной отмены и зафиксированы при лечении ингибиторами ФНО-α. Один пациент с ЯК, получающий инфликсимаб и находящийся в клинико-эндоскопической ремиссии, умер в период наблюдения от цирроза печени в исходе первичного склерозирующего холангита.

Среди причин отмены 2-й линии ГИБТ также преобладали неэффективность и АР при применении ингибиторов ФНО-α (см. табл. 8).

 

Таблица 8. Причины смены/отмены ГИБТ у пациентов с ВЗК, абс. (%)

Table 8. Reasons for changing/cancelling GEBT in patients with IBD, n (%)

Препарат

Неэффективность

АР

Инфекции

Немедицинские
причины*

Терапия 1-й линии

Инфликсимаб

ЯК (n=59)

13 (22)

5 (8,5)

4 (6,8)

7 (11,9)

БК (n=30)

13 (43,3)

3 (10)

1 (3,3)

1 (3,3)

Адалимумаб

ЯК (n=64)

22 (34,4)

–

4 (6,3)

4 (6,3)

БК (n=28)

9 (32,1)

–

–

3 (10,7)

Ведолизумаб

ЯК (n=14)

3 (21,4)

–

–

–

БК (n=2)

–

–

–

–

Цертолизумаба пэгол

ЯК (n=0)

–

–

–

–

БК (n=32)

9 (28,1)

–

1 (3,1)

2 (6,2)

Устекинумаб

ЯК (n=2)

1 (50)

–

–

–

БК (n=10)

–

–

–

–

Терапия 2-й линии

Инфликсимаб

ЯК (n=3)

1 (33,3)

–

–

1 (33,3)

БК (n=5)

–

1 (20)

–

–

Адалимумаб

ЯК (n=9)

3 (33,3)

1 (11,1)

–

–

БК (n=6)

3 (50)

–

–

–

Ведолизумаб

ЯК (n=9)

3 (33,3)

–

–

1 (11,1)

БК (n=2)

1 (50)

–

–

–

Цертолизумаба пэгол

ЯК (n=0)

–

–

–

–

БК (n=11)

5 (45,5)

–

–

–

Устекинумаб

ЯК (n=15)

–

–

–

1 (6,7)

БК (n=11)

–

–

–

–

*К немедицинским причинам относились административные, отказ/
нежелание больного, смена места жительства и неизвестные причины.

 

Обсуждение

В целом с 2014 по 2024 г. потребность в переключении на второй биологический препарат возникла у 35,3% пациентов с БК и у 34% с ЯК, на терапию 3-й линии – у 7,6% человек с ВЗК. Полученные данные сопоставимы с результатами других исследований, которые демонстрируют необходимость инициации 2-й линии ГИБТ или переход на прием ТИС примерно у 1/3 пациентов после эскалации лечения [5–7].

Исследования реальной клинической практики демонстрируют различные результаты выживаемости ГИБТ в когортах пациентов с БК. По данным исследования, проведенного в Великобритании, сравнение различных вариантов ГИБТ у 9037 пациентов с БК за десятилетний период показало большую выживаемость терапии инфликсимабом по сравнению с адалимумабом у бионаивных пациентов с перианальной формой. Во 2-й линии терапии при первичной неэффективности ингибиторов ФНО-α устекинумаб и ведолизумаб имели сопоставимую длительность применения [8]. В исследовании A. Teeple и соавт. (2021 г.) доля пациентов, прекративших терапию ингибиторами ФНО-α в течение первого года, была меньше: 35,1–39,3% для адалимумаба и 21–22,6% для инфликсимаба. Согласно этим результатам, как у бионаивных пациентов, так и у пациентов, имеющих опыт применения ГИБТ, наиболее долгий период применения без отмены препарата показал устекинумаб (87,2 и 86,3% соответственно) [7]. По данным H. M. Koo и соавт. (2023 г.) при десятилетнем наблюдении за пациентами с ВЗК выживаемость различных ингибиторов ФНО-α была сопоставима. При этом устекинумаб в качестве терапии 1-й линии БК имел более низкий риск прекращения лечения по сравнению с инфликсимабом. В терапии 2-й линии БК устекинумаб также продемонстрировал самую высокую выживаемость – 79,2% [9]. В систематическом обзоре 63 наблюдательных исследований, опубликованном в 2024 г., изучали 1- и 2-летнюю выживаемость ГИБТ у пациентов с ВЗК. По окончании 1 года на терапии инфликсибом и адалимумабом оставались 67,4 и 62,6% пациента с БК соответственно. Частота сохранения эффекта при применении цертолизумаба пэгол была ниже по сравнению с инфликсимабом и адалимумабом, составив 35,3%. Авторы отметили большую выживаемость для устекинумаба и ведолизумаба при сравнении с ингибиторами ФНО-α через 1 и 2 года терапии как у бионаивных, так и у пациентов, ранее получавших биологическую терапию [10].

В изучаемой нами когорте в качестве терапии 1-й линии наиболее часто использованы ингибиторы ФНО-α – в общей сложности у 88,7% пациентов, поскольку данные препараты первыми появились в клинической практике. Нами не получено различий в выживаемости терапии 1-й линии инфликсимабом, адалимумабом и цертолизумабом пэгол у пациентов с БК в период наблюдения, медиана которого составила 16 (7; 39) мес. При этом пациенты, получавшие различные ингибиторы ФНО-α в терапии 1-й линии, были сопоставимы по основным клиническим характеристикам, за исключением меньшей частоты курения при лечении инфликсимабом и малого числа перианальных форм среди пациентов, получающих цертолизумаба пегол. Через 6 мес и 1 год лечения число пациентов на терапии инфликсимабом было незначительно ниже по сравнению с другими ингибиторами ФНО-α. Однако через 3 года наблюдения 1/2 пациентов сохранили в качестве терапии инфликсимаб, в то время как другие сравниваемые препараты имели тенденцию к снижению выживаемости, в большей степени – цертолизумаба пегол.

В качестве терапии 2-й линии пациентам с БК чаще назначали ингибиторы ФНО-α (цертолизумаба пэгол, адалимумаб, инфликсимаб) или устекинумаб (в 30,6% случаев) без статистически значимой разницы в выживаемости между данными препаратами. Следует отметить, что наши данные не позволили оценить выживаемость терапии ведолизумабом и устекинумабом у бионаивных пациентов с БК в связи с малочисленностью и коротким сроком изучения применения устекинумаба. Однако среди пациентов с БК, получающих устекинумаб, выживаемость терапии в течение первого года составила 100%.

В качестве 1-й линии ГИБТ у пациентов с ЯК чаще назначали ингибиторы ФНО-α (адалимумаб и инфликсимаб), ведолизумаб – у 14 (9,5%), выживаемость терапии при применении данных препаратов не различалась. Обращает на себя внимание то, что через 2 года терапию 1-й линии удавалось сохранить примерно у 1/2 пациентов, независимо от выбора препарата. При анализе выживаемости терапии 2-й линии при ЯК показано, что устекинумаб имеет большую длительность применения по сравнению с адалимумабом (р=0,023). Число пациентов с ЯК, продолжающих лечение устекинумабом в качестве терапии 2-й линии ГИБТ, через 1, 2 и 3 года составило 100, 85,7 и 66,7% соответственно. Полученные нами данные сопоставимы с результатами когортного исследования Phoenix, в котором у пациентов с ЯК, ранее получавших ГИБТ, выживаемость устекинумаба в течение 1 года составила 87,6% [11]. Преимущества ведолизумаба в качестве препарата с большей выживаемостью при лечении ЯК показаны во многих работах [8, 10]. Мы не получили данных о высокой выживаемости ведолизумаба в качестве терапии 1 и 2-й линии при ЯК. Возможно, это связано с малым числом пациентов и особенностями их отбора для лечения ведолизумабом, поскольку одним из приоритетов этого препарата является его безопасность, что делает его препаратом выбора у пациентов пожилого возраста, с коморбидной патологией и инфекционными осложнениями [12–14]. По нашим данным, группы пациентов, получающих ингибиторы ФНО-α и ведолизумаб, были сопоставимы по возрасту и характеру заболевания, однако мы не изучали частоту коморбидной патологии, что могло повлиять на полученные результаты.

Следует отметить, что эффективность терапии инфликсимабом у бионаивных пациентов с ЯК была выше, чем терапии адалимумабом (р=0,019), несмотря на то что инфликсимаб с высокой частотой использовали у пациентов с тяжелыми атаками [1]. В настоящее время нет данных, однозначно подтверждающих превосходство какого-либо ингибитора ФНО-α в лечении ЯК, однако некоторые обсервационные исследования демонстрируют преимущество терапии инфликсимабом по сравнению с адалимумабом [8]. В связи с тем, что, несмотря на высокую эффективность, выживаемость терапии инфликсимабом была сопоставима с другими препаратами, нами дополнительно проведен анализ причин отмены изучаемых ЛП. Неэффективность лечения являлась самой частой причиной отмены для всех групп ГИБТ. На втором месте по частоте находились АР, которые встречались преимущественно у инфликсимаба, а также инфекции, наблюдавшиеся у инфликсимаба и адалимумаба. Среди пациентов с ВЗК, получающих ведолизумаб и устекинумаб, не зафиксировано случаев развития АР и инфекционных осложнений, требующих отмены лечения. Таким образом, НЯ при применении инфликсимаба, несмотря на высокую эффективность, могут сокращать длительность его применения, что подчеркивает важность изучения такого показателя, как выживаемость терапии, для прогнозирования долгосрочных результатов лечения пациентов с ВЗК.

Заключение

Выживаемость 1-й линии ГИБТ у пациентов с ВЗК в Челябинской области не различалась. У пациентов с ЯК в терапии 2-й линии устекинумаб продемонстрировал большую выживаемость по сравнению с адалимумабом, при этом эффективность инфликсимаба у бионаивных пациентов с ЯК была выше, чем у адалимумаба. Наблюдаемые различия в эффективности и выживаемости лечения инфликсимабом связаны с НЯ в виде зафиксированных АР и инфекций.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ (протокол №10 от 15.11.2019). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study was approved by the local ethics committee of South Ural State Medical University (protocol №10 dated 15.11.2019). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Anastasia I. Dolgushina

South Ural State Medical University

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2569-1699

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедры госпитальной терапии

Russian Federation, Chelyabinsk

Anna A. Saenko

South Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3481-8092

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии

Russian Federation, Chelyabinsk

Valerija V. Osaulenko

South Ural State Medical University

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-0451-5129

ст. лаборант кафедры госпитальной терапии

Russian Federation, Chelyabinsk

Alena S. Sluchanko

South Ural State Medical University

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3323-9854

ассистент кафедры госпитальной терапии

Russian Federation, Chelyabinsk

Guzel M. Khusainova

South Ural State Medical University

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5954-3112

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии

Russian Federation, Chelyabinsk

Ajman S. Sarsenbaeva

South Ural State Medical University

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5922-2271

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии Института дополнительного профессионального образования

Russian Federation, Chelyabinsk

Elena Z. Novitskaya

Chelyabinsk Regional Clinical Hospital

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-5633-0978

врач-гастроэнтеролог

Russian Federation, Chelyabinsk

Anna Yu. Zlakazova

City Clinical Hospital No. 1 of Chelyabinsk

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-8836-5472

зав. отд-нием специализированной медико-санитарной помощи

Russian Federation, Chelyabinsk

Svetlana A. Merkulova

City Clinical Hospital No. 1 of Chelyabinsk

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-9320-2899

зав. гастроэнтерологическим отд-нием

Russian Federation, Chelyabinsk

Aleksandr G. Vasilenko

Chelyabinsk Regional Clinical Hospital

Email: anna-selyanina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-8350-1100

зав. гастроэнтерологическим отд-нием

Russian Federation, Chelyabinsk

References

  1. Шелыгин Ю.А., Ивашкин В.Т., Белоусова Е.А., и др. Язвенный колит (К51), взрослые. Колопроктология. 2023;22(1):10-44 [Shelygin YA, Ivashkin VT, Belousova EA, et al. Ulcerative colitis (K51), adults. Koloproktologia. 2023;22(1):10-44 (in Russian)]. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-10-44
  2. Шелыгин Ю.А., Ивашкин В.Т., Ачкасов С.И., и др. Клинические рекомендации. Болезнь Крона (К50), взрослые. Колопроктология. 2023;22(3):10-49 [Shelygin YA, Ivashkin VT, Achkasov SI, et al. Clinical guidelines. Crohn’s disease (К50), adults. Koloproktologia. 2023;22(3):10-49 (in Russian)]. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-3-10-49
  3. Иванов Р.А. Важность и перспективы изучения выживаемости генно-инженерной биологической терапии при псориазе у детей. Медицинский алфавит. 2022;(8):80-5 [Ivanov RA. Importance and prospects of studying survival of genetically engineered biological therapy for psoriasis in children. Medical Alphabet. 2022;(8):80-5 (in Russian)]. doi: 10.33667/2078-5631-2022-8-80-85
  4. Шарашова Е.Е., Холматова К.К., Горбатова М.А., Гржибовский А.М. Применение анализа выживаемости в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS. Наука и Здравоохранение. 2017;5:5-28 [Sharashova EE, Kholmatova KK, Gorbatova MA, Grjibovski AM. Survival analysis in health sciences using SPSS software. Nauka i Zdravookhranenie. 2017;5:5-28 (in Russian)]. doi: 10.33667/2078-5631-2022-8-80-85
  5. Mevius A, Brandes A, Hardtstock F, et al. Persistence with Biologic Treatment in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A German Claims Data Analysis. Digestion. 2021;102(2):216-26. doi: 10.1159/000503859
  6. Zhao M, Sall Jensen M, Knudsen T, et al. Trends in the use of biologicals and their treatment outcomes among patients with inflammatory bowel diseases – a Danish nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2022;55(5):541-57. doi: 10.1111/apt.16723
  7. Teeple A, Sah J, Mallampati R, et al. Persistence, Dosing, and Other Treatment Patterns Among Crohn's Disease Patients Initiating Biologics in United States. Crohns Colitis 360. 2021;3(4):otab076. doi: 10.1093/crocol/otab076
  8. Kapizioni C, Desoki R, Lam D, et al. Biologic Therapy for Inflammatory Bowel Disease: Real-World Comparative Effectiveness and Impact of Drug Sequencing in 13 222 Patients within the UK IBD BioResource. J Crohns Colitis. 2024;18(6):790-800. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad203
  9. Koo HM, Jun YK, Choi Y, et al. 10 years of biologic use patterns in patients with inflammatory bowel disease: treatment persistence, switching and dose intensification – a nationwide population-based study. Therap Adv Gastroenterol. 2023;16:17562848231201728. doi: 10.1177/17562848231201728
  10. Yiu TH, Ko Y, Pudipeddi A, et al. Meta-analysis: Persistence of advanced therapies in the treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2024;59(11):1312-34. doi: 10.1111/apt.18006
  11. Ando K, Fujiya M, Ueno N, et al. Effectiveness and Persistency of Ustekinumab Treatment for Ulcerative Colitis: A Phoenix retrospective Cohort Study. Crohns Colitis 360. 2024;6(2):otae024. doi: 10.1093/crocol/otae024
  12. Шапина М.В., Нанаева Б.А. Применение ведолизумаба у больных воспалительными заболеваниями кишечника в клинической практике. Терапевтический архив. 2020;92(2):67-73 [Shapina MV, Nanaeva BA. Vedolizumab in patients with inflammatory bowel diseases of in real clinical practice. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(2):67-73 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2020.02.000528
  13. Mantzaris GJ, Bressler B, Adsul S, et al. Effectiveness and safety of vedolizumab and infliximab in biologic-naive patients with Crohn's disease: results from the EVOLVE study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2024;36(3):281-91. doi: 10.1097/MEG.0000000000002690
  14. Lasa JS, Olivera PA, Danese S, Peyrin-Biroulet L. Efficacy and safety of biologics and small molecule drugs for patients with moderate-to-severe ulcerative colitis: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(2):161-70. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00377-0

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Sankey diagram illustrating the sequence of drug changes from the groups of GEBT and TIS in patients with Crohn's disease (CD).

Download (224KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Survival of first-line GEBT in patients with CD.

Download (105KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Five-year survival of second-line GEBT in patients with CD.

Download (112KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Sankey diagram illustrating the sequence of drug changes from the groups of GEBT and TIS in patients with ulcerative colitis (UC).

Download (274KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Survival of first-line GEBT in patients with UC.

Download (103KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Efficacy of first-line GEBT in patients with UC.

Download (108KB)
Indexing metadata
8. Fig. 7. Five-year survival of second-line GEBT in patients with UC.

Download (103KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house