Распространенность и риск мальнутриции у пациентов с хроническим панкреатитом: систематический обзор и метаанализ

Полный текст

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал

ЗФТ – заместительная ферментная терапия

ИМТ – индекс массы тела

МТ – масса тела

ОР – относительный риск

ПЖ – поджелудочная железа

РИНЦ – Российский индекс научного цитирования

ХП – хронический панкреатит

ЭНПЖ – экзокринная недостаточность поджелудочной железы

GLIM (Global Leadership Initiative on Malnutrition) – Глобальная инициатива по борьбе с недоеданием

NOS (Newcastle–Ottawa Scale) – Шкала Ньюкастла–Оттавы

Введение

Хронический панкреатит (ХП) – полиэтиологичное воспалительное заболевание, характеризующееся длительным течением и приводящее к необратимым морфологическим изменениям паренхимы и протоков поджелудочной железы (ПЖ), обусловливая прогрессирующий регресс ее функционирования [1]. ХП является одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы: частота встречаемости составляет примерно 50 случаев на 100 тыс. населения в Европе [2]. ХП – многогранное заболевание, которое может проявляться в виде болей в животе, экзокринной недостаточности ПЖ (ЭНПЖ), а также сахарного диабета, значительно снижая качество жизни пациента [3]. Хотя боль и считается основным клиническим проявлением на ранних стадиях ХП, но приблизительно 13% пациентов не сталкиваются с ней, а заболевание может манифестировать симптомами ЭНПЖ [4]. При этом в случае длительного анамнеза ХП (10–12 лет и более) проявления ЭНПЖ наблюдаются у 60–90% пациентов [5]. Основными клиническими признаками данного состояния являются стеаторея, немотивируемая потеря массы тела (МТ), полифекалия, метеоризм и лиенторея, а также маркеры нутритивной недостаточности [6].

Усвоение макронутриентов происходит главным образом путем их гидролиза ферментами ПЖ, в частности липазой, амилазой и протеазами (трипсином и химотрипсином) [7]. ЭНПЖ приводит к нарушению пищеварения и формированию мальабсорбции питательных веществ и является следствием первичной потери функциональной паренхимы и/или вторичного нарушения экзокринной функции ПЖ и недостаточной активности панкреатических ферментов.

Мальнутриция (трофологическая, нутритивная, белково-энергетическая недостаточность) – синдром, проявляющийся несоответствием между энергетическими потребностями организма и получаемыми питательными веществами, что может происходить из-за недостаточного их поступления с продуктами питания, нарушения усвоения, чрезмерной потери, а также из-за сочетания перечисленных факторов [8]. Прогрессирование ХП обусловливает возникновение ЭНПЖ, которая служит ключевым фактором клинической манифестации мальнутриции у этой группы пациентов [9]. Клинические проявления мальнутриции могут широко варьировать в зависимости от основной причины, а также стадии заболевания, диетических и ряда других факторов [10]. Клиническое значение мальнутриции обусловлено потенцированием рисков возникновения саркопении различной степени выраженности, остеопении, остеопороза, а также малотравматичных переломов, что продемонстрировано в рамках ряда метааналитических работ [11–13].

К сожалению, на данный момент нет глобально унифицированных критериев мальнутриции, которые могут быть имплементированы в каждой стране мира. Это создает трудности в объективизации обобщенной модели мировой частоты встречаемости данного патологического состояния у пациентов различных групп, включая ХП. Вместе с тем, несмотря на большой пул опубликованных к настоящему времени работ, посвященных определению частоты мальнутриции у пациентов с ХП, до настоящего времени не проведено систематических обзоров и метаанализов этой ассоциации.

Цель исследования – систематизация данных о распространенности и риске мальнутриции у пациентов, страдающих ХП.

Материалы и методы

Поиск исследований

Поиск проводили в соответствии с принципами, рекомендованными PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses – «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов», 2020 г.). В MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane, Google Scholar, Scopus и Российском индексе научного цитирования (РИНЦ) проведен поиск исследований, опубликованных в период с 1 января 1985 по 23 октября 2024 г. (включительно), на основе анализа названий и аннотаций статей в этих базах данных. Для поиска в базе данных MEDLINE/PubMed использовались следующие комбинации ключевых слов: “chronic pancreatitis [TITLE/ABSTRACT]” и “malnutrition [TITLE/ABSTRACT]” или “trophological insufficiency [TITLE/ABSTRACT]”, или “nutritive insufficiency [TITLE/ABSTRACT]”. Соответствующие термины на русском и английском языках были использованы для поиска в базе данных Google Scholar и РИНЦ.

Критерии отбора исследований

Критерии для проведения метаанализа были следующие:

• соответствующие публикации в рецензируемых периодических изданиях на английском или русском языках;
• публикации с подробной описательной статистикой, позволяющие включить полученные данные в метаанализ;
• исследования среди взрослой популяции пациентов с ХП и мальнутрицией.

Исследования, проведенные на конкретных группах пациентов (заболевания и состояния, которые могут повлиять на объективность и сопоставимость данных), не включены в анализ. В случае дублирования результатов в 2 публикациях (из разных или одной и той же электронной базы данных) для окончательного анализа отбирали одну из них. Методологическое качество каждого из включенных исследований оценивали по Шкале Ньюкастла–Оттавы (Newcastle–Ottawa Scale – NOS).

Экстракция данных

Два исследователя (Х.А.Р. и А.Д.Н.) независимо друг от друга извлекли данные, используя стандартизированные формы. Анализировали год публикации, страну, методологию диагностики мальнутриции, критерии диагностики ХП, общий объем выборки пациентов с ХП, общий объем выборки контрольных групп (при наличии), количество пациентов с мальнутрицией в выборке пациентов с ХП и количество пациентов с мальнутрицией в контрольной группе (при наличии). Любые разногласия разрешались путем обсуждения до достижения консенсуса. Программа Rayyan облегчила сбор и анализ информации, став платформой для работы с данными. Каждый автор независимо друг от друга просматривал аннотацию каждой статьи, применяя следующие критерии включения и невключения.

Критерии включения: клинические исследования, оригинальные исследования, обсервационные исследования и серии клинических случаев, в то время как критериям невключения соответствовали экспериментальные статьи, систематические обзоры литературы, обзорные статьи, статьи на языках, отличных от английского и русского, исследования на животных, исследования с менее чем 10 случаями, исследования с недоступными статистическими данными.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили с использованием специализированного программного обеспечения MedCalc 23.0.6 (MedCalc Software, Остенде, Бельгия) в Microsoft Windows 11 (Microsoft, Редмонд, Вашингтон, США). Результаты представлены в виде суммарной частоты мальнутриции у пациентов с ХП/контрольной группы и 95% доверительного интервала (ДИ). Риск развития мальнутриции у пациентов с ХП по сравнению с группой контроля представлен в виде относительного риска (ОР) и 95% ДИ. Гетерогенность между различными исследованиями оценивали с помощью Q-теста Кокрана и теста I². Отмечалась значительная гетерогенность результатов при р<0,05 и I²>50. Вероятность наличия публикационной ошибки (публикационного смещения) оценена путем построения воронкообразной диаграммы рассеяния и расчета корреляционного теста Бегга–Мазумдара и теста Эггера.

Результаты

Поиск исследований

Поиск в электронных базах данных выявил 1115 научных статей для дальнейшего анализа. Из этого пула 628 статей были исключены, поскольку они не являлись оригинальными клиническими исследованиями (401 обзор и систематический обзор, 156 клинических наблюдений, 27 экспериментальных исследований, 9 дубликатных исследований, 35 других нерелевантных исследований). Оставшиеся 487 исследований проанализированы детально в соответствии с критериями включения, что привело к исключению 474 из них (рис. 1). В итоге оставшиеся 13 оригинальных исследований признаны подходящими, и они включены в настоящий метаанализ (табл. 1) [14–26].

 

Рис. 1. Потоковая диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований.

Fig. 1. A flow chart detailing the study selection strategy.

 

Таблица 1. Характеристика включенных исследований Table 1. Characteristics of the included studies
Исследование, год	Страна	Методы диагностики мальнутриции	Число пациентов, абс.		Оценка статей по критериям NOS
			с ХП	контроля
S. Midha и соавт. (2008 г.) [14]	Индия	ИМТ	120	120	7
S. Singh и соавт. (2008 г.) [15]	Индия	ИМТ	201	0	8
E. Sathiaraj и соавт. (2010 г.) [16]	Индия	Антропометрические измерения + полуколичественный опросник частоты приема пищи	89	101	6
H. Regunath и соавт. (2011 г.) [17]	Индия	Протокол оценки питания NHANES III* и ИМТ	54	54	7
Ю.А. Кучерявый и соавт. (2012 г.) [18]	Россия	ИМТ, редукция МТ в течение последнего года/мес	1930	0	6
Л.Ю. Ильченко и соавт. (2019 г.) [19]	Россия	Критерии Луфта	148	0	8
D. Bourne и соавт. (2021 г.) [20]	Великобритания	ИМТ, редукция МТ в течение последнего года/мес	46	0	7
C. Casares и соавт. (2022 г.) [21]	Испания	Критерии GLIM	312	0	6
S. Gopi и соавт. (2022 г.) [22]	Индия	Критерии GLIM	297	0	6
A. Thantry и соавт. (2022 г.) [23]	Индия	Антропометрические измерения + модифицированная шкала SGA**	64	0	7
K. Bannert и соавт. (2023 г.) [24]	Германия	Критерии GLIM	54	42	6
C. Hettige и соавт. (2023 г.) [25]	Шри-Ланка	Критерии GLIM	20	0	4
N. Bruns и соавт. (2024 г.) [26]	Германия	Критерии GLIM	66	94	9
*NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) – программа «Национальное обследование состояния здоровья и питания», **SGA (Subjective Global Assessment) – Субъективная глобальная оценка (метод оценки питательного статуса у госпитализированных больных).

 

Характеристика включенных исследований

В финальный анализ включено 13 исследований с участием 3812 человек (3401 пациент с ХП, 411 – лица контроля). Среди них 6 исследований [14–17, 22, 23] были проведены в Индии, 2 – в России [18, 19], 1 – в Великобритании [20], 2 – в Германии [24, 26], 1 – в Испании [21] и 1 – на Шри-Ланке [25]. Контрольная популяция представлена в 5 исследованиях [14, 16, 17, 24, 26]. В 5 исследованиях [21, 22, 24–26] для выявления мальнутриции использовались общепринятые критерии Глобальной инициативы по борьбе с недоеданием (Global Leadership Initiative on Malnutrition – GLIM), в 2 исследованиях – только определение индекса МТ (ИМТ) [14, 15], в 2 исследованиях – определение ИМТ и определение немотивированной потери МТ в течение определенного времени [18, 20], в остальных 4 исследованиях [16, 17, 19, 23] использованы другие методы диагностики данного состояния.

Распространенность мальнутриции у пациентов с хроническим панкреатитом

Суммарная распространенность мальнутриции у пациентов с ХП составила 43,43% (95% ДИ 32,419–54,78; рис. 2), тогда как у лиц контроля – 10,843% (95% ДИ 1,36–27,698; рис. 3). В анализе использовали модель случайных эффектов, так как между обеими группами наблюдалась значительная гетерогенность (I²_ХП=96,8%, I²_{контроль}=77,12%; p<0,0001).

 

Рис. 2. Обобщенная распространенность мальнутриции у пациентов с ХП.

Fig. 2. Overall prevalence of malnutrition in patients with chronic pancreatitis (CP).

 

Рис. 3. Обобщенная распространенность мальнутриции у здоровых лиц (контрольные группы).

Fig. 3. Overall prevalence of malnutrition in healthy subjects (control groups).

 

При анализе исследований, в которых использовались только валидированные инструментальные методы диагностики мальнутриции (критерии GLIM), наряду с валидированными критериями ХП (исследования, в которых не указаны методологии, были исключены), данная разница фактически сохранялась: 38,348% (95% ДИ 14,975–65,047) у пациентов с ХП и 12,22% (95% ДИ 5,985–67,238; рис. 4) у лиц контроля.

 

Рис. 4. Суммарная частота мальнутриции у пациентов с ХП и у контрольной группы при анализе исследований, использовавших валидированные критерии диагностики мальнутриции (GLIM).

Fig. 4. Cumulative malnutrition rate in patients with CP and in the control group in the analysis of studies using validated criteria for the malnutrition diagnosis (GLIM).

 

При анализе ассоциативной связи в общем пуле исследований выявлен значительный риск развития мальнутриции у пациентов с ХП по сравнению с лицами контроля (ОР 3,635, 95% ДИ 1,409–9,373; p=0,008; рис. 5). При анализе использовали модель случайных эффектов, так как выявлена высокая гетерогенность между группами (I²=88,09%, 95% ДИ 74,76–94,38).

 

Рис. 5. ОР развития мальнутриции у пациентов с ХП в сравнении со здоровыми лицами (контрольные группы).

Fig. 5. RR of malnutrition in patients with CP compared with healthy subjects (control groups).

 

Вероятность наличия публикационной ошибки (публикационного смещения) оценена путем построения воронкообразной диаграммы рассеяния и расчетов в соответствии с корреляционным тестом Бегга–Мазумдара и тестом Эггера. Визуальный анализ воронкообразной диаграммы рассеяния (рис. 6) не выявил какой-либо существенной асимметрии. Кроме того, результаты теста Бегга–Мазумдара (p>0,05) и теста Эггера (p>0,05) позволили исключить наличие существенной публикационной ошибки.

 

Рис. 6. Оценка вероятности публикационного смещения.

Fig. 6. Assessment of the probability of publication bias.

 

Обсуждение

Мальнутриция – это распространенное патологическое состояние, которое возникает при недостаточном поступлении и/или усвоении питательных веществ организмом [27]. Развитие мальнутриции может быть связано с психическими и неврологическими нарушениями, злокачественными опухолями, а также заболеваниями пищеварительной системы [28]. Мальнутриция чаще встречается у пациентов с хроническими заболеваниями и может усугублять течение основного заболевания, негативно влияя на долгосрочный прогноз [29]. Последний крупный глобальный метаанализ демонстрирует, что у 1 из 10 пациентов с ХП заболевание манифестируется безболевой формой, за счет чего диагностика ХП может оказаться отсроченной. Вместе с тем длительное прогрессирующее воспаление в паренхиме и протоках ПЖ приводит к ее фиброзу и нарушению функционирования с развитием ЭНПЖ, когда риск мальнутриции возрастает [30].

Развитие мальнутриции при ХП происходит поэтапно. На ранних стадиях ХП происходит нарушение функционирования ПЖ, вследствие чего снижается выработка пищеварительных ферментов. Это приводит к снижению переваривания и всасывания макро- и микронутриентов, особенно жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) [31]. Недостаток усвоения питательных веществ даже при адекватной диете приводит к снижению МТ, мышечной слабости и истощению белковых резервов организма. Более поздняя стадия мальнутриции сопровождается прогрессирующим дефицитом нутритивных факторов, что может привести к саркопении, остеопорозу и, как следствие, повышенной частоте малотравматичных переломов у этой категории больных [32].

Секреция ферментов ПЖ и бикарбонатов, играющих ключевую роль в нейтрализации желудочной кислоты и защите слизистой оболочки кишечника, также нарушается при ХП. Это приводит к воспалительным изменениям в слизистой тонкой кишки и дополнительно способствует развитию мальнутриции [33].

В опубликованных исследованиях частота встречаемости мальнутриции при ХП широко варьируется от 7,372 до 82,609% [14–26]. Настоящий метаанализ, в котором суммированы результаты 13 исследований, продемонстрировал, что обобщенная частота развития мальнутриции у пациентов с ХП составила 43,43% (95% ДИ 32,419–54,78), а у здоровых лиц – 12,22% (95% ДИ 5,985–67,238). По сравнению со здоровыми лицами риск развития мальнутриции у пациентов с ХП значительно увеличен (ОР 3,635, 95% ДИ 1,409–9,373). Полученные данные согласуются с результатами других опубликованных метааналитических исследований, демонстрирующих повышенный риск осложнений мальнутриции у пациентов с ХП, включая саркопению, остеопороз и малотравматичные переломы [11–13].

Подводя итоги, следует отметить, что мальнутриция – распространенное осложнение ХП, значимость которого часто недооценивается практикующими специалистами. Между тем показано, что мальнутриция увеличивает риск госпитализаций и их длительность, а также уменьшает выживаемость при ХП [34]. Это обстоятельство диктует необходимость своевременной диагностики данного патологического состояния у пациентов с ХП и подчеркивает актуальность применения заместительной ферментной терапии (ЗФТ), которая на настоящий момент является единственным эффективным путем коррекции ЭНПЖ и профилактики нутритивной недостаточности [18, 35, 36]. Эффективность ЗФТ в разрешении признаков ЭНПЖ по данным лабораторных критериев (увеличению коэффициента абсорбции жира и азота) для нивелирования синдрома мальабсорбции и улучшения качества жизни и ее продолжительности у пациентов с заболеваниями ПЖ подтверждена несколькими независимыми метаанализами [37–39]. Согласно последним российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХП (2024 г.), пациентам в рамках ЗФТ для лечения мальабсорбции при ЭНПЖ рекомендуется использовать капсулированный панкреатин в форме микрочастиц (минимикросфер, микротаблеток и пр.), покрытых кишечнорастворимой оболочкой [40]. Данные формы значительно эффективнее таблетированных препаратов при лечении стеатореи, поскольку имеется улучшенная фармакокинетика, обеспечивающая бóльшую площадь соприкосновения с химусом и одновременный пассаж из желудка в двенадцатиперстную кишку [41]. Эта позиция российских клинических рекомендаций согласуется с последними консолидированными европейскими рекомендациями (UEG, EPC, EDS, ESPEN, ESPGHAN, ESDO, ESPCG, 2024 г.) по ведéнию пациентов с ЭНПЖ, где указывается, что частицы меньше 2 мм являются наиболее эффективными для лечения этого патологического состояния за счет лучшего распределения в химусе и фармакокинетики [42]. В Российской Федерации среди коммерческих препаратов панкреатина этому требованию соответствуют только минимикросферы панкреатина (Креон®), что продемонстрировано по результатам исследования in vitro с таргетной оценкой размера частиц различных препаратов [43]. Отдельно стоит отметить, что рекомендуемыми минимальными дозировками ЗФТ для начального лечения ЭНПЖ у взрослых являются 40–50 тыс. липазы на основной прием (3 раза в день) и половинная доза (20–25 тыс.) – на промежуточные приемы пищи пожизненно [40, 42]. Такой подход минимизирует риск развития энергодефицита и недостаточности жирорастворимых витаминов [40]. Для дополнительного подтверждения ЭНПЖ возможно эмпирическое назначение ЗФТ [42].

Наше исследование имеет несколько недостатков. Во-первых, отсутствие общепризнанных критериев диагностики мальнутриции привело к включению исследований с высокой степенью гетерогенности. Во-вторых, популяции пациентов, представленные в анализируемых исследованиях, также оказались неоднородными (жители Европы и Азии), а в некоторых исследованиях размер выборки был минимальным, что снижает общую статистическую мощность. Это обусловливает высокую гетерогенность при синтезе данных, однако значимое публикационное смещение было исключено по результатам теста Бегга–Мазумдара и теста регрессии Эггера. Кроме того, по результатам оценки методологического качества с использованием NOS выявлено, что исследований высокого уровня надежности недостаточно (n=7) для получения максимально достоверных выводов. Вместе с тем, несмотря на указанные недостатки, это первый метаанализ, который систематизировал данные о частоте мальнутриции у пациентов с ХП и впервые сравнил риск развития данного патологического состояния с контрольной группой. Это значительно расширяет существующие знания и подчеркивает значимость последующих исследований в этой области.

В целом необходимы дальнейшие исследования частоты возникновения мальнутриции у пациентов с ХП с использованием современных критериев GLIM в различных регионах мира, что позволит более детально объективизировать истинную распространенность мальнутриции у пациентов с ХП и разработать единые стандарты для своевременной диагностики и профилактики этого состояния.

Заключение

Настоящий метаанализ продемонстрировал, что мальнутриция является достаточно распространенным осложнением ХП и наблюдается примерно у 40% пациентов с данным воспалительным заболеванием ПЖ. Современному клиницисту необходимо вовремя оценивать маркеры мальнутриции у пациента с ХП, а в случае их выявления обязательно корригировать развившуюся ЭНПЖ с применением ЗФТ для нормализации качества жизни пациента и ее продолжительности.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Д.Н. Андреев, И.В. Маев – концепция и дизайн исследования; Д.Н. Андреев, А.Р. Хурматуллина – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных; А.Р. Хурматуллина, Д.Н. Андреев, Ю.А. Кучерявый, И.В. Маев – написание текста; И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый – редактирование текста. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. D.N. Andreev, I.V. Maev – study concept and design; D.N. Andreev, A.R. Khurmatullina – data collection and processing, statistical data processing; A.R. Khurmatullina, D.N. Andreev, Yu.A. Kucheryavyy, I.V. Maev – text writing; I.V. Maev, Yu.A. Kucheryavyy – text editing. All authors contributed substantially to the preparation of the paper, read and approved the final version of the article before publication.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Дмитрий Николаевич Андреев

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4007-7112

канд. мед. наук, доц., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Россия, Москва

Алсу Расимовна Хурматуллина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4358-7823

стажер-исследователь каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Россия, Москва

Юрий Александрович Кучерявый

АО «Ильинская больница»

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7760-2091

канд. мед. наук, доц., зав. гастроэнтерологическим отд-нием

Россия, г.о. Красногорск

Игорь Вениаминович Маев

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы