К проблеме расширенного серологического обследования на вирусный гепатит B у больных ревматоидным артритом

Полный текст

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание (РЗ), характеризующееся прогрессирующей деструкцией суставов и поражением внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [1, 2]. При наличии факторов риска неблагоприятного прогноза (раннее развитие эрозий суставов, очень высокие титры ревматоидного фактора и антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, высокая клиническая и лабораторная активность), недостаточной эффективности и/или плохой переносимости стандартной противоревматической терапии пациентам с РА рекомендуется назначать лечение генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) или таргетными синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (ингибиторами янус-киназ, JAK-ингибиторами) [3], которые, как мощные противовоспалительные средства, обладают существенным иммуносупрессивным эффектом.

В популяции больных РЗ вирус гепатита В (HBV) распространен гораздо шире, чем принято считать [4]. Проблема недостаточного скрининга на HBV, особенно перед назначением ГИБП, весьма актуальна. Вероятность инфицирования HBV пациентов группы риска практически равна нулю при сывороточном уровне антител к поверхностному антигену HBsAg≥10 мМЕ/мл, на это направлена вакцинопрофилактика, выполняемая в соответствии с национальным календарем [5]. Хроническая HBV-инфекция значительно увеличивает риск развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, онкологических заболеваний внепеченочной локализации, остеопороза, характеризуется другими внепеченочными проявлениями [6, 7], способствует более тяжелому течению РА. В большинстве случаев инфекция протекает в скрытой форме, с периодами реактивации (HBV-р). Наиболее тяжелая форма HBV-р – фульминантный гепатит [8]. Косвенными признаками активации HBV можно с определенной осторожностью считать повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) и снижение уровня тромбоцитов [9]. Исходя из изложенного мы сформулировали цели исследования: провести серологический скрининг на наличие признаков перенесенной HBV-инфекции среди больных РА, определить уровень защитных антител к HBV среди взрослых пациентов стационарных отделений ФБГНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», изучить клинико-лабораторные особенности больных со скрытым гепатитом В при ретроспективном анализе.

Материалы и методы

В исследование включены 440 HBsAg-негативных больных с диагнозом РА старше 18 лет. Использовался архивный материал (сыворотки) научного фонда ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», а также образцы сывороток пациентов, находившихся на стационарном лечении в период с 2020 по 2024 г. Проводился анализ сыворотки на антитела к HBcAg (анти-НВс) полуколичественным методом (иммуноферментный анализ, «Вектор Бест») и анализ сыворотки крови на содержание антител к HBsAg количественным методом (иммуноферментный анализ, «Вектор Бест»). Пациенты включались в исследование последовательно, критерием включения был отрицательный тест на HBsAg, критерием исключения – отсутствие диагноза РЗ, коинфекции вирусом гепатита С или ВИЧ. После проведения скринингового тестирования и выявления пациентов со скрытой HBV-инфекцией (обнаружение анти-НВс) выполнен анализ медицинской документации – фиксировались пол, возраст, дата начала РЗ, коморбидные состояния, включая инфекции, лекарственный анамнез, параметры биохимического анализа крови, количество тромбоцитов в общем анализе крови. Учитывалась информация, полученная из следующих источников: выписки из медицинской карты стационарного больного, результаты консультативных заключений при обращении в клинико-диагностический центр.

Описательный статистический анализ проведен с использованием пакета Statistica 10.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Информированное согласие не требовалось из-за ретроспективного характера исследования и использования обезличенных данных.

Результаты

В ходе скрининга обнаружено, что 64 (14%) пациента позитивны по анти-НВс, в этой группе более 1/2 [39 (61%)] не имели антител к HBsAg в защитном титре (более 10 мМЕ/мл), и у 26 больных антитела к HBsAg отсутствовали вовсе. В целом в исследованной когорте антитела в защитном титре (более 10 мМЕ/мл) имели всего 130 (30%) больных. В дальнейший анализ включены 106 больных, для которых есть достаточно полная медицинская информация о диагнозе, проводимом лечении, сопутствующих заболеваниях и т.д. Характеристики группы представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика больных РА со скрытой HBV-инфекцией Table 1. Characteristics of rheumatoid arthritis (RA) patients with latent HBV infection
Показатель	Значение
Пол, абс. (%)
муж.	30 (28)
жен.	76 (72)
Возраст, лет	58±10
Продолжительность наблюдения, пациенто-лет	11 724
Длительность наблюдения, медиана [25; 75 квартили], годы	8 [4; 16]
Диагноз, абс. (%)
M05.8	52 (49)
М05.3	43 (41)
M06.0	11 (10)
Сухой кератоконъюнктивит без других критериев синдрома Шегрена, абс. (%)	20 (19)
Перенесли оперативные вмешательства, абс. (%)	54 (51)
Коморбидные инфекции,	22 (21%)
из них латентная туберкулезная инфекция,	10 (9%)
из них Herpes Zoster	5 (5%)
Терапия, абс. (%)
метотрексат	90 (85)
лефлуномид	63 (59)
сульфасалазин	34 (32)
гидроксихлорохин	33 (31)
азатиоприн	3 (3)
циклофосфамид	3 (3)
микофенолата мофетил	2 (2)
хлорамбуцил	1 (1)
глюкокортикоиды per os	52 (49)
ритуксимаб	40 (38)
этанерцепт	18 (17)
абатацепт	12 (11)
олокизумаб	12 (11)
адалимумаб	11 (10)
тоцилизумаб	6 (6)
JAK-ингибиторы	5 (5)
инфликсимаб	2 (2)
цертолизумаба пэгол	2 (2)
упадацитиниб	2 (2)
сирукумаб	1 (1)
голимумаб	1 (1)

 

Выполнен анализ результатов тестов на АЛТ, АСТ, содержание тромбоцитов, результат скринингового теста на HBsAg при поступлении в стационар, а также зафиксированы случаи отмены текущей антиревматической терапии на основании повышения АЛТ и/или АСТ, для чего использованы данные медицинской документации (табл. 2).

 

Таблица 2. Лечение РА и отклонения лабораторных показателей Table 2. RA therapy and laboratory abnormalities
Показатель	Значение, абс. (%)
Критериально подтвержденная HBV-p	0
HBsAg-серореверсия	0
Отмена препарата из-за повышения АЛТ, АСТ	15 (14%)
Повышение АЛТ и/или АСТ, всего cлучаев	33
повышение АЛТ и/или АСТ неуточненное	5
АЛТ и/или АСТ ≥1,5 ВГН, но <3 ВГН	19
АЛТ и/или АСТ ≥3 ВГН	9
АЛТ и/или АСТ ≥5 ВГН	1
Антиревматическая терапия на момент повышения АЛТ и/или АСТ
монотерапия БПВП	24
комбинация 2 и более БПВП	7
ГИБП+БПВП	11
Тромбоцитопения неуточненного генеза	10 (9%)
Примечание. ВГН – верхняя граница нормы, БПВП – базисные противовоспалительные препараты.

 

Как представлено в табл. 2, зафиксировано 33 случая повышения трансаминаз, при этом у 15 пациентов это нежелательное явление стало причиной отмены антиревматического препарата. У 10 больных отметили клинически значимую тромбоцитопению.

Обсуждение

С помощью лабораторного скрининга установлено наличие признаков перенесенной HBV-инфекции у 14% больных, что согласуется с новейшими данными мировой литературы, достаточно полно изложенными в опубликованной недавно обзорной статье [4]. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень антител к HBsAg среди взрослых пациентов c РА всего в 30% случаев соответствует защитному, т. е. достаточен для локализации инфекции при встрече макроорганизма с HBV de novo или при реактивации скрытого HBV. В свете изложенного целесообразно вернуться к обсуждению вопроса вакцинации больных с РЗ, относящихся к группам риска инфицирования HBV [10].

Особенностью больных со скрытым HBV оказалось обнаружение сухого кератоконъюнктивита у 19% пациентов в отсутствие критериально достоверного диагноза – синдрома Шегрена (для которого такое клиническое состояние – один из самых частых симптомов [11]). Отчасти это можно объяснить тем, что ФБГНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» специализируется на аутоиммунной патологии, в том числе с вовлечением структур глаза. Благодаря этому рутинный офтальмологический осмотр сфокусирован, в частности, на выявлении жалоб на ощущение сухости в глазах и проведении обследования в связи с этим.

Как известно, наблюдаются значительные различия в частоте HBV-р среди пациентов с разным иммунологическим статусом по HBsAg во время лечения одними и теми же иммуносупрессивными препаратами, и в среде ревматологов нет единого мнения по поводу скрининга и мониторинга уровня анти-HBc у этих больных [4]. Авторы из восточной части Нидерландов на основании анализа крупной базы данных пришли к выводу, что расширенный скрининг на HBV нецелесообразен в неэндемичных по HBV странах, где проводится достаточно полный рутинный скрининг состояния гепатобилиарного тракта, и ни у одного из 975 пациентов, получавших ритуксимаб (РТМ) [из них прошли скрининг 270 (28%), а контакт с HBV-инфекцией зафиксирован всего у 2,2%], не отмечено HBV-р в течение года наблюдения [12]. O. Cure и соавт. (2024 г.) представили результаты одноцентрового ретроспективного исследования, в котором оценивали серологию HBV, а также биохимические показатели до и после лечения ингибиторами фактора некроза опухоли α в течение не менее чем 2 мес (медиана, 25-й; 75-й квартили 24 [6; 60] мес). Среди 448 пациентов, получивших лечение ингибиторами фактора некроза опухоли α, в ходе скрининга выявлена позитивность по HBsAg у 7 (1,6%), известный на момент начала антиревматической терапии статус HBsAg(-)/anti-HBc(+) определен у 69 (16%). Только 17 (24,6%) пациентам назначена профилактическая противовирусная терапия (ПВТ). Ни у одного пациента не зафиксировано HBV-р, независимо от серологии гепатита и ПВТ. Анализируя эти данные, следует акцентировать внимание на сравнительно небольшой продолжительности иммуносупрессивной терапии у этих больных – 6 мес [13]. В нашем исследовании процент выявления анти-HBc значительно выше, а медиана времени наблюдения составила 8 [4; 16] лет. В текущих геополитических условиях неэндемичные по HBV-инфекции страны – скорее исключение, чем правило. Так, работы, недавно выполненные в странах с большой численностью населения, в том числе в Испании [14], показывают, что анти-HBc среди больных ревматологического профиля обнаруживается значительно чаще. До 34% больных иммуновоспалительными РЗ имеют положительные результаты исследования на анти-HBc в соответствии с турецкой базой данных Treasure [15], 16% – в Бразилии [13], 15% – в Германии [16], причем в последнем случае отдельно подчеркивается, что данные сопоставимы с общепопуляционными.

K.C. Hou и соавт. (2024 г.) провели ретроспективный анализ группы, состоявшей из 78 пациентов ревматологического и гематологического профиля с хронической или разрешенной инфекцией HBV, получавших РТМ без ПВТ. Оценивался риск HBV-р и повышения трансаминаз. Материал собран с помощью Интегрированной медицинской базы данных NTUH, содержащей всю информацию о лекарственных назначениях и общенациональный реестр летальных исходов. В исследование включены 78 пациентов с гематологическими заболеваниями и 39 – с РЗ. Медиана продолжительности лечения РТМ до HBV-р составила 14 мес [7; 48]. У 43 (59%) HBsAg-положительных пациентов и 24 (55%) HBsAg(-)/анти-HBc(+) пациентов зафиксирована HBV-р в течение 14,6 мес после завершения терапии РТМ. После лечения РТМ частота HBV-р в течение года среди пациентов с гематологическими и РЗ составила 29 и 45% у HBsAg-положительных больных соответственно, в то время как эти показатели составили 38 и 17% у пациентов с разрешенной инфекцией HBV. Риск HBV-р продолжал увеличиваться даже через 2 года после терапии РТМ и был сопоставим между гематологическими и ревматическими пациентами. Более высокий исходный уровень ДНК HBV был независимым предиктором HBV-р (скорректированное отношение рисков 10,9, 95% доверительный интервал 1,1–107) и обострения гепатита, ассоциированного с HBV (скорректированное отношение рисков 14,8, 95% доверительный интервал 1,4–158). Авторы обращают внимание на то, что, по данным литературы, риск HBV-p выше среди азиатской популяции по сравнению с европейской [17], подтверждают, что терапия РТМ связана с высоким риском HBV-р независимо от основных заболеваний и статуса HBsAg, и делают вывод, что уровень ДНК HBV следует оценивать до начала лечения РТМ.

В нашем исследовании медиана наблюдения пациентов, леченных РТМ, составила 13,5 [12; 22] мес, не отмечено ни одного случая завершенного курса терапии РТМ с возможностью наблюдения после отмены препарата РТМ. Анализ на ДНК HBV ни до лечения РТМ, ни на фоне лечения не проводили, поскольку ни один пациент не наблюдался инфекционистом. Повышение АЛТ и/или АСТ отмечено у 5 (12,5%) больных, получавших РТМ, через 12 [12; 18] мес от начала терапии в среднем в 2 [2; 4, 5] раза.

M. Kuo и соавт. (2024 г.) провели ретроспективное исследование, в которое включены 479 HBsAg(-)/анти-HBc(+) пациентов с РА, получавших лечение ГИБП или JAK-ингибиторами. Уровень АЛТ/АСТ контролировали каждые 3 мес, а тесты на HBsAg-сыворотки и ДНК HBV проводили при аномальных уровнях АЛТ или при клиническом подозрении на HBV-р. Установлен более высокий риск HBV-р у пациентов с РА с HBsAg(-)/HBcAb(+), получающих РТМ, абатацепт и адалимумаб, по сравнению с этанерцептом, особенно среди пациентов старше 65 лет. Авторы пришли к выводу, что после начала терапии ГИБП или JAK-ингибиторами обязателен расширенный протокол наблюдения за пациентами со скрытым HBV независимо от статуса риска используемых препаратов. Исходно отрицательные анти-HBs (<10 мМЕ/мл) связаны с повышенным риском HBV-р, в связи с чем сделан вывод, что для пациентов с РА с HBsAg(-)/HBcAb(+) следует установить более специфичный подход к стратификации риска HBV-р и ее лечению, основанный не только на группе назначенных лекарств, но и на уровне анти-HBs [18].

Обращает на себя внимание отсутствие серореверсии HBsAg и данных об HBV-р в документации исследованной нами группы больных, несмотря на длительное лечение препаратами высокого риска, в том числе в их комбинации (например, РТМ и лефлуномидом), даже в отсутствие ПВТ. Анализ медицинской документации показал, что за 11 724 пациенто-года не зафиксировано документально серореверсии либо реактивации HBV, в том числе в группе особого риска – среди больных старше 65 лет, получающих терапию РТМ, не имеющих антител к HBsAg. Это нельзя считать противоречием, поскольку, во-первых, декомпенсация функции печени в большинстве случаев становится препятствием для назначения или существенной коррекции антиревматической терапии и пациенты со значительным повышением АЛТ и/или АСТ не поступают в ревматологический стационар. Во-вторых, верификация HBV-инфекции во всех случаях повышения трансаминаз не проводилась и отсутствие этой информации не позволяет судить о собственно реактивации HBV во время обострения гепатита.

Создается впечатление, что только длительное проспективное наблюдение может дать ответ на вопрос о частоте HBV-р, поскольку весьма вероятно, что больные РА в этой ситуации выпадают из поля зрения ревматолога.

В нашей работе нельзя исключить влияние на результат особенностей сбора материала: во-первых, в программу амбулаторных визитов тестирование на HBsAg не входило, во-вторых, расширенное обследование на HBV-инфекцию не проводилось даже при многократном повышении АЛТ и/или АСТ, поскольку эти отклонения связывались лечащими врачами с токсическим эффектом антиревматических препаратов. Необходимо помнить, что лекарственное поражение печени – это диагноз исключения, требующий тщательной оценки и высокой клинической настороженности, чтобы определить потенциальный препарат как причину повреждения печени, а токсические лекарственные реакции более вероятны при сопутствующих заболеваниях, в том числе хронических вирусных гепатитах В и С [19].

Механизмы тромбоцитопении при хроническом заболевании печени, в том числе бессимптомно протекающей HBV-инфекции, включают опосредованный антитромбоцитарными антителами Fc-зависимый фагоцитоз, опосредованный Т-клетками иммунный ответ, секвестрацию селезенки, вирусную супрессию продукции мегакариоцитов, недостаточную продукцию тромбопоэтина и взаимодействие цитокинов [20–26]. В нашей работе мы столкнулись с 10 эпизодами тромбоцитопении у 6 пациентов, причем в 2 случаях для верификации диагноза проводилась костномозговая пункция, оказавшаяся неинформативной.

Мы предполагаем, что столь частое выявление анти-HBc у больных РА может создавать ложную картину в связи с высокой иммунологической активностью заболевания и, соответственно, «перекрестной» гиперпродукцией данных антител В-клетками. Однако, по имеющимся данным, многократное преобладание HBsAg(-)/anti-HBc(+)-результата тестирования над HBsAg(+)-результатами встречается повсеместно [4].

Определенную сложность создает динамическое наблюдение за такими больными, поскольку снижение или отсутствие анти-HBc у них на фоне лечения РТМ может свидетельствовать как о подавлении выработки антивирусных антител, так и о редукции гипотетической ложноположительной реакции, как описано выше.

В свете изложенного значительную ценность представляет не только тестирование на анти-HBsAg и анти-HBc при установлении диагноза вне зависимости от активности заболевания (как это рекомендовано экспертами EULAR [27]), но и определение анти-HBsAg и анти-HBc в динамике на фоне терапии РТМ и другими препаратами высокого риска HBV-р с фокусом внимания на пациентах, изначально позитивных по анти-HBc и с произошедшей сероконверсией этих показателей. Согласно тем же рекомендациям при обнаружении анти-HBc необходимо выполнить тест на выявление ДНК HBV, однако это положение не выполняется повсеместно, в первую очередь из-за высокой стоимости. Так, по данным австралийских авторов, среди 15 202 человек, у которых в ходе скрининга выявлен anti-HBc, лишь 10 479 (69%) прошли тестирование на ДНК HBV [28]. ДНК HBV может определяться и при HBsAg(-) статусе. По результатам уже упомянутой базы данных Treasure, среди больных РА HBsAg(+) определялся у 2,6%, анти-НВс(+) – у 32,3%, а положительный результат теста на ДНК HBV составил 3,5% [15]. Еще одним фактором недостаточно полного скрининга считается отсутствие осведомленности о необходимости такого теста, поэтому в практике отдельных стран находят применение виртуальные мультимодальные системы, которые позволяют составить траекторию скрининга индивидуально для каждого пациента [29, 30].

Заключение

Расширенный скрининг на HBV для больных РА показал отсутствие противоинфекционной защиты у 70% больных. Скрытые формы HBV [HBsAg(-)/anti-HBc(+)] обнаружены у 14% больных. Необходимы длительные проспективные исследования для определения истинной частоты HBV-р среди больных РА. При составлении суждения о связи развития отклонений лабораторных показателей с применением лекарственных препаратов целесообразно проанализировать, есть ли другие причины, а именно скрытая HBV-инфекция. Необходимо проявлять настороженность в отношении случаев сочетанного повышения АЛТ/АСТ и тромбоцитопении как симптомов обострения HBV.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Статья подготовлена в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», № государственного задания 1021051503137-7.

Funding source. The article was conducted as part of the scientific research work of the Nasonova Research Institute of Rheumatology. State registration No. 1021051503137-7.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФБГНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» (протокол №02 от 27 января 2022 г). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Nasonova Research Institute of Rheumatology (protocol No. 02 dated 27.01.2022). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГИБП – генно-инженерный биологический препарат

ПВТ – профилактическая противовирусная терапия

РА – ревматоидный артрит

РЗ – ревматическое заболевание

РТМ – ритуксимаб

HBV – вирус гепатита B

HBV-р – реактивация вируса гепатита В

Об авторах

Галина Игоревна Гриднева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Автор, ответственный за переписку.
Email: gigridneva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0928-3911

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. коморбидных инфекций и вакцинопрофилактики 

Россия, Москва

Борис Сергеевич Белов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: gigridneva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7091-2054

д-р мед. наук, зав. лаб. коморбидных инфекций и вакцинопрофилактики 

Россия, Москва

Жанна Григорьевна Верижникова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: gigridneva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4829-5210

мл. науч. сотр. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний 

Россия, Москва

Евгения Сергеевна Аронова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: gigridneva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1833-5357

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. коморбидных инфекций и вакцинопрофилактики 

Россия, Москва

Елена Юрьевна Самаркина

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: gigridneva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7501-9185

мл. науч. сотр. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний 

Россия, Москва

Тарас Сергеевич Паневин

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: gigridneva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5290-156X

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. эволюции ревматоидного артрита 

Россия, Москва; Хабаровск

Татьяна Андреевна Лисицына

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: gigridneva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9437-406X

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. тромбовоспаления 

Россия, Москва

Галина Викторовна Лукина

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: gigridneva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7958-5926

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. 

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы