Evaluation of the effectiveness of Riamilovir in the complex therapy of patients with COVID-19

Cover Page

Abstract


Aim. In this study we evaluated the effects of Riamilovir on SARS-CoV-2 viral shedding and on admission duration in patients with moderate COVID-19.

Materials and methods. We have used data from 69 health records of patients with moderate severe PCR confirmed SARS-CoV-2 infection. Control group included 34 patients treated with off-label riamilovir 1250 mg per day for 5 days (250 mg 5 times a day), comparison groups – 35 patients, who received ribavirin and umifenovir 800 mg a day for 5 days. The antiviral therapy was administered within 72 hours from the onset of the disease. The primary endpoints were elimination of virus in oropharyngeal and nasopharyngeal swabs on 7 day of admission and discharge from the hospital by 14 day.

Results. Patients assigned to riamilovir had significantly shorter time to clinical improvement as well as increased PCR negative rate by day 7.

Conclusion. Yearly administration of riamilovir as opposed to the umifenovir and ribavirin in therapy of moderate SARS-CoV-2 infection was associated with significant shorter time to clinical improvement by 14 day of hospitalization. PCR negative rate by 7 days of hospitalization is significantly more likely in riamilovir group.


Full Text

Введение

Глобальное распространение вируса SARS-CoV-2 из семейства коронавирусов привело к пандемии COVID-19, которая стала причиной свыше 2,3 млн смертей более чем в 100 странах на 6 мировых континентах [1]. SARS-CoV-2 – новый представитель подрода Sarbecovirus подсемейства Orthocoronavirinae, в отличие от MERS-CoV и SARS-CoV [2]. Генетический материал коронавирусов представлен одноцепочечной молекулой РНК, идентичной другим одноцепочечным РНК-вирусам, таким как вирус гепатита С, вирус Западного Нила, вирус Марбург, ВИЧ, вирус Эбола, вирус Денге, риновирус. При этом наличие плюс-нити РНК и аналогичный механизм репликации, требующий РНК-зависимую РНК-полимеразу (РзРпол), делает их наиболее похожими на вирус гепатита С и другие флавивирусы [3, 4].

Потенциальные ингибиторы репликации создавались с учетом действия на каждый этап размножения вируса, но, несмотря на многолетние исследования, к настоящему моменту препаратов с доказанной эффективностью для терапии SARS-, MERS-, SARS-CoV-2-инфекции не зарегистрировано [2]. Одной из наиболее многообещающих мишеней для потенциальных этиотропных препаратов является РзРпол в связи с похожими каталитическими механизмами и консервативной структурой некоторых ключевых аминокислот в активном домене, которые не отличаются у большинства одноцепочечных плюс-РНК-вирусов, в особенности у вируса гепатита С и коронавирусов [5]. Высокая склонность РзРпол перечисленных вирусов к генетическим ошибкам увеличивает ее способность связываться с модифицированными нуклеотидными аналогами в качестве субстрата, что делает препараты из данной группы наиболее перспективными [6, 7]. В ряде исследований показано, что препараты из группы нуклеотидных аналогов, используемых в терапии гепатита С и ВИЧ, в составе которых в качестве нуклеозидов используется тимидин и аденозин, необратимо ингибируют РзРпол вируса SARS-CoV-2, в том числе in vitro [8, 9].

В настоящий момент Всемирной организацией здравоохранения не сделано однозначного вывода о возможности использования препаратов из данной группы для лечения пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией. Помимо отсутствия объективных данных о клинической эффективности существует ряд серьезных нежелательных явлений, связанных с применением таких препаратов, как ремдесивир и фавипиравир, что приводит к существенному увеличению длительности госпитализации пациентов [10, 11]. При этом по данным рандомизированного мультицентрового исследования эффективности фавипиравира у взрослых пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией скорость элиминации вируса из организма заболевших, получавших исследуемый препарат, происходила в среднем в 2,5 раза быстрее, чем в группе сравнения [12].

Риамиловир – синтетический аналог гуанина, разработанный и зарегистрированный на территории Российской Федерации в 2014 г. Многолетние исследования препарата показали его клиническую эффективность и безопасность в отношении острых респираторных вирусных инфекций и гриппа [13, 15].

Терапевтическая эффективность препарата для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией оценена в рамках мультицентрового плацебо-контролируемого исследования с вовлечением 56 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, где продемонстрировано снижение выраженности воспалительных изменений в легких по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, уменьшение потребности в кислородной поддержке и патогенетической терапии сопутствующих соматических заболеваний у пациентов в исследуемой группе по сравнению с группой плацебо [16]. В нашем предыдущем исследовании продемонстрировано статистически значимое снижение длительности основных синдромов COVID-19, уровня неспецифических маркеров воспаления в сыворотке крови у пациентов наряду с сохранением нормальных показателей активности печеночных трансаминаз у пациентов, получавших Риамиловир [13].

В настоящем исследовании проведена оценка влияния противовирусной терапии Риамиловиром на скорость элиминации SARS-CoV-2 и длительность госпитализации среднетяжелых пациентов с COVID-19.

Материалы и методы

В исследовании проанализированы данные 69 историй болезни пациентов мужского и женского пола с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, которые поступали на стационарное лечение в клинику инфекционных болезней ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова». Все пациенты, истории болезни которых включены в исследование, соответствовали следующим критериям включения:

  • подписанное информированное согласие;
  • SARS-CoV-2-инфекция верифицирована методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
  • изменения по данным КТ органов грудной клетки соответствовали вирусному поражению легких минимального или среднего объема (КТ 1–2);
  • среднетяжелое течение заболевания [14];
  • длительность симптомов болезни на момент включения в исследование не превышала 72 ч.

Критерии исключения из исследования:

  • участие пациента в исследовании иных лекарственных препаратов в течение последних 3 мес;
  • наличие у пациентов злокачественных заболеваний, острых и хронических заболеваний почек, печени и сердца по результатам анамнеза жизни и скрининговых исследований, выполненных перед началом терапии;
  • беременность и период лактации;
  • наличие у пациента аллергии или индивидуальной непереносимости компонентов исследуемых лекарственных препаратов.

Исследование проводилось в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры инфекционных болезней ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» и является открытым ретроспективным и сравнительным.

Опытную группу составили 34 пациента, которым дополнительно к стандартной терапии установленным порядком по решению врачебной комиссии назначен препарат Риамиловир в режиме off-label в дозе 1250 мг/сут (250 мг 5 раз в день) в течение 5 дней. Группу сравнения составили 35 лиц, получавших в дополнение к стандартной терапии комбинацию умифеновира с рибавирином по 800 мг/сут для каждого препарата в течение 5 дней.

Стандартное лечение включало в себя дезинтоксикационную, антикоагулянтную терапию, при необходимости применялись противовоспалительные препараты, антибиотики, отхаркивающие средства, кислородная поддержка. Сравниваемые группы пациентов сопоставимы по основным антропометрическим показателям и возрасту.

Забор орофарингеального и назофарингеального отделяемого для ПЦР-исследования выполняли ежедневно в период с 6 по 14-й день госпитализации до получения отрицательного результата.

Клиническим улучшением (купирование лихорадки, нормализация лабораторных показателей, отсутствие дыхательной недостаточности) в нашем исследовании считали выписку пациента к 14-м суткам госпитализации, другой конечной точкой – санацию от вируса SARS-CoV-2 по результатам ПЦР отделяемого со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки к 7-м суткам госпитализации.

Для сравнения двух исследуемых групп использован метод анализа рисков. Статистические гипотезы сформулированы следующим образом:

  1. Применение Риамиловира по сравнению с терапией умифеновиром и рибавирином повышает вероятность клинического улучшения пациента к 14-м суткам госпитализации.
  2. Применение Риамиловира по сравнению с терапией умифеновиром и рибавирином повышает вероятность получения первого отрицательного ПЦР-теста на 7-й день госпитализации.

Обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с применением дистрибутива языка Python для научных исследований Anaconda 3, визуализация данных осуществлялась с использованием библиотеки Matplotlib.

Таблица 1. Демографические и некоторые клинические характеристики пациентов, включенных в исследование на момент поступления

Характеристика

Всего (n=69)

Риамиловир (n=34)

Умифеновир + рибавирин (n=35)

Возраст, лет (M±SD)

35,54±2,91

39,33±2,76

31,75±3,23

Мужской пол, случаи (%)

55 (79,7)

25 (73,5)

30 (85,7)

Температура тела, ºС (M±SD)

37,96±0,75

38,01±0,59

37,92±0,87

Лейкоциты, ×109/л (M±SD)

7,28±1,35

5,76±0,85

8,81±1,54

Лимфоциты, ×109/л (M±SD)

1,6±0,04

1,3±0,02

2,08±0,01

Тромбоциты, ×109/л (M±SD)

224±13,45

228,39±15,01

219,61±11,74

Аспартатаминотрансфераза, ЕД/л (M±SD)

29,26±4,27

28,36±3,12

30,21±5,41

Аланинаминотрансфераза, ЕД/л (M±SD)

29,37±3,24

32,19±4,34

26,54±2,14

Таблица 2. Влияние противовирусной терапии Риамиловиром на выписку среднетяжелых пациентов с COVID-19

 

Выписан к 14-му дню госпитализации

Не выписан к 14-му дню госпитализации

Всего

Риамиловир

21

13

34

Умифеновир + рибавирин

11

24

35

Всего

32

37

69

Таблица 3. Влияние противовирусной терапии Риамиловиром на частоту появления отрицательного результата ПЦР отделяемого со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки к 7-м суткам госпитализации

 

Отрицательный к 7-м суткам госпитализации

Положительный к 7-м суткам госпитализации

Всего

Риамиловир

26

8

34

Умифеновир + рибавирин

10

25

35

Всего

36

33

69

Рис. 1. Вероятность клинического улучшения у пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, которые получали противовирусную терапию Риамиловиром и комбинацией умифеновира с рибавирином.

Результаты

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 35,5 года, 79,7% исследуемых – лица мужского пола. У всех отмечалась лихорадка ≥37,5ºС. Статистически значимых различий между сравниваемыми параметрами на момент поступления среди пациентов не имелось (табл. 1).

Для проверки гипотез из данных историй болезней пациентов сформированы таблицы сопряженности (см. табл. 2 и 3).

По данным таблиц сопряженности произведен расчет относительных рисков и 95% доверительного интервала.

Для гипотезы 1 показатель относительного риска равен RRhyp1=1,93 с доверительным интервалом CIhyp1=[1,11, 3,37]. Для гипотезы 2: RRhyp2=2,53 c доверительным интервалом CIhyp1=[1,4, 4,6].

Для обеих гипотез коэффициент относительного риска оказался больше 1, а верхние и нижние границы доверительных интервалов принадлежат интервалу от (1, +∞). Рассчитанные статистические параметры позволяют утверждать, что обе статистические гипотезы являются верными с вероятностью ошибки p<0,05.

У пациентов, получавших Риамиловир, клиническое улучшение наступало статистически значимо быстрее, чем в группе сравнения (средний срок госпитализации для данной группы составил 13,7±4,72 дня против 19,8±6,82 дня для группы сравнения); рис. 1.

Более быстрая элиминация вируса из верхних дыхательных путей по результатам ПЦР также наблюдалась в опытной группе (8±3,39 дня против 14,8±4,14 дня в группе сравнения); рис. 2.

Обсуждение

Настоящее исследование показало, что раннее начало (до 72 ч от момента появления клинических симптомов заболевания) противовирусной терапии Риамиловиром по сравнению с применением комбинации умифеновира с рибавирином в дополнение к стандартной терапии пациентов молодого возраста с COVID-19 ассоциировано со статистически значимым клиническим улучшением и ускорением сроков элиминации вируса со слизистых оболочек верхних дыхательных путей по данным молекулярно-генетического исследования.

Рис. 2. Вероятность элиминации SARS-CoV-2 со слизистой оболочки верхних дыхательных путей у пациентов с COVID-19, получавших противовирусную терапию Риамиловиром и комбинацией умифеновира с рибавирином.

В то же время гомогенность рассматриваемой популяции пациентов, ранние сроки назначения противовирусных препаратов прямого действия в обеих группах ограничивают возможность сделать вывод об эффективности рассматриваемых противовирусных препаратов при назначении их на более поздних сроках заболевания. При этом опубликованные работы продемонстрировали, что быстрое прогрессирование патологических изменений легочной ткани при COVID-19 начинается со 2-й недели заболевания, что еще более значимо поднимает вопрос об изучении эффективности и безопасности этиотропных препаратов на поздних стадиях инфекционного процесса [17, 18].

Целесообразно независимо от сроков назначения противовирусной терапии провести количественную оценку репликативной активности SARS-CoV-2, что позволит сделать более точный прогноз элиминации возбудителя со слизистой оболочки верхних дыхательных путей на фоне различных схем противовирусной терапии.

Заключение

Раннее назначение Риамиловира (до 72 ч от момента появления клинических симптомов заболевания) для лечения пациентов молодого возраста с SARS-CoV-2-инфекцией средней степени тяжести по сравнению с комбинацией умифеновира и рибавирина статистически значимо повышало вероятность клинического улучшения у пациентов уже к 14-му дню госпитализации. При этом первый отрицательный результат ПЦР у большинства больных, получавших Риамиловир, отмечался уже к 7-м суткам пребывания в стационаре.

Список сокращений

РзРпол – РНК-зависимая РНК-полимераза

ПЦР – полимеразная цепная реакция

КТ – компьютерная томография

About the authors

Kristina V. Kasyanenko

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9294-7346

Russian Federation, St. Petersburg

преподаватель каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

Konstantin V. Kozlov

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4398-7525

Russian Federation, St. Petersburg

д.м.н., доц., доц. каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

Oleg V. Maltsev

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6286-9946

Russian Federation, St. Petersburg

к.м.н., ст. преподаватель каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

Igor I. Lapikov

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2185-3198

Russian Federation, Kaliningrad

к.т.н., доц. Института физико-математических наук и информационных технологий ФГАОУ ВО «БФУ им. И. Канта»

Vera V. Gordienko

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2078-2196

Russian Federation, St. Petersburg

преподаватель каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

Valerian V. Sharabhanov

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0526-6006

Russian Federation, St. Petersburg

адъюнкт ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» при каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний)

Pavel V. Sorokin

LLC “Azol Farma”

Email: dr.snegur@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1477-8521

Russian Federation, Novouralsk

к.фарм.н., ген. дир. ООО «Азол фарма»

Konstantin V. Zhdanov

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.snegur@gmail.com

Russian Federation, St. Petersburg

чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., нач. каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

References

  1. COVID-19 Coronavirus pandemic. Reported Cases and Deaths by Country, Territory, or Conveyance. Accessed: February 10, 2021. https://www.worldometers.info/coronavirus/Coronavirus disease (COVID-19). Situation Report – 132.
  2. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patient with pneumonia in China. New Engl J Med. 2020;382:727-33. doi: 10.1056/NEJMoa2001017
  3. Zumla A, Chan JFW, Azhar EI, et al. Coronaviruses – drug discovery and therapeutic options. Natural reviews. Drug Discovery. 2016;15(5):327-47. doi: 10.1038/nrd.2015.37
  4. Dustin LB, Bartolini B, Capobianchi MR, Pistello M. Hepatitis C virus: life cycle in cells, infection and host response, and analysis of molecular markers influencing the outcome of infection and response to therapy. Clin Microbiol Infect. 2016;22(10):826-32. doi: 10.1016/j.cmi.2016.08.025
  5. Te Velthuis AJW. Common and unique features of viral RNA-dependent polymerases. Cell Mol Life Sci. 2014;71(22):4403-20. doi: 10.1007/s00018-014-1695-z
  6. McKenna CE, Levy JN, Khawli LA, et al. Inhibitors of viral nucleic acid polymerases. Pyrophosphate analogues. American Chemical Society. Symposium Series. 1986;401:1-16. doi: 10.1021/bk-1989-0401.ch001
  7. De Clercq E, Li G. Approved antiviral drugs over the past 50 years. Clin Microbiol Rev. 2016;29(3):695-747. doi: 10.1128/CMR.00102-15
  8. Ju J, Li X, Kumar S, et al. Nucleotide analogues as inhibitors of SARS-CoV polymerase. Pharmacol Res Perspectives. 2020;8(6):1-9. doi: 10.1101/2020.03.12.989186
  9. Subissi L, Posthuma CC, Collete A, et al. One severe acute respiratory syndrome coronavirus protein complex integrates processive RNA polymerase and exonuclease activities. PNAS. 2014;111(37):3900-09. doi: 10.1073/pnas.1323705111
  10. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study Engineering (Beijing). 2020 Mar 18. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007
  11. Крюков Е.В., Чернецов В.А., Паценко М.Б., и др. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре: методические рекомендации. Consilium Medicum. 2020;22(11) [Kryukov EV, Chernetsov VA, Patsenko MB, et al. Algorithms for the management of patients with a new coronavirus COVID-19 infection in a hospital. Guidelines. Consilium Medicum. 2020;22(11) (In Russ.)]. doi: 10.26442/20751753.2020.11.200520
  12. Chen C, Zhang Y, Huang J, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial. medRxiv. 2020.03.17.20037432. doi: 10.1101/2020.03.17.20037432
  13. Касьяненко К.В., Мальцев О.В., Козлов К.В., и др. Клиническая эффективность и безопасность применения Риамиловира при лечении пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2. Антибиотики и химиотерапия. 2020;65:11-2 [Kasianenko KV, Maltsev OV, Kozlov KV, et al. Clinical efficiency and safety of Riamilovir for treating patients with SARS-CoV-2. Antibiotics and Chemotherapy. 2020;65:11-2 (In Russ.)]. doi: 0.37489/0235-2990-2020-65-11-12-16-21
  14. Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Режим доступа: http://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/051/777/original/030902020_COVID-19_v10.pdf. Ссылка активна на 11.02.2021[Temporary guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19) of the Ministry of Health of the Russian Federation. Available at: http://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/051/777/original/030902020_COVID-19_v10.pdf . Accessed: 11.02.2021 (In Russ.)].
  15. Лиознов Д.А., Токин И.И., Зубкова Т.Г., Сорокин П.В. Практика применения отечественного противовирусного препарата в этиотропной терапии острой респираторной вирусной инфекции. Терапевтический архив. 2020;92(12):59-63 [Lioznov DA, Tokin II, Zubkova TG, Sorokin PV. The practice of using a domestic antiviral drug in the etiotropic therapy of acute respiratory viral infection. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh). 2020;92(12):59-63 (In Russ.)]. doi: 10.26442/00403660.2020.12.200427
  16. Wu X, Yu K, Wang Y, et al. Efficacy and safety of triazavirin therapy for coronavirus disease 2019: a pilot randomized controlled trial. Engineering (Beijing, China), 2020 Sep 8. doi: 10.1016/j.eng.2020.08.011
  17. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;396:497-506.
  18. Chan K, Lai S, Chu C, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicenter retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003;9:399-406.

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. The likelihood of clinical improvement in patients with SARS-CoV-2 infection who received antiviral therapy with Riamilovir and the combination of umifenovir with ribavirin.

Download (82KB) Indexing metadata
2.
Fig. 2. The likelihood of elimination of SARS-CoV-2 from the mucous membrane of the upper respiratory tract in patients with COVID-19 who received antiviral therapy with Riamilovir and the combination of umifenovir with ribavirin.

Download (76KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 44

PDF (Russian) - 20

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2021 Kasyanenko K.V., Kozlov K.V., Maltsev O.V., Lapikov I.I., Gordienko V.V., Sharabhanov V.V., Sorokin P.V., Zhdanov K.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies