The role of mineralocorticoid receptors hyperactivation in the development of cardiorenal complications in patients with diabetes mellitus, perspective of the selective nonsteroidal mineralocorticoid receptors antagonist’s treatment: A review

Full Text

Список сокращений

Активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) отводят ключевую роль в прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) при сахарном диабете (СД) и развитии сердечно-сосудистых осложнений (ССО), определяющих высокую смертность данной группы пациентов [1, 2]. Наиболее полно изучены неблагоприятные системные и внутрипочечные эффекты основного эффектора РААС − ангиотензина II (АТ II), что и определило место ингибиторов анготензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов АТ II (БРА) в кардио- нефропротекции у пациентов с СД [3, 4]. Назначение этих препаратов пациентам с СД в качестве базисной кардионефропротекции до настоящего времени не утратило своей значимости. В то же время анализ целого ряда рандомизированных клинических исследований (HOPE, RENAAL, IDNT и др.) продемонстрировал остаточный риск развития поражения почек и сердца, сохраняющийся у пациентов с СД и ХБП, несмотря на проводимую терапию ИАПФ или БРА [5, 6]. По-видимому, ингибирование начальных звеньев каскада РААС не позволяет предотвратить все неблагоприятные последствия ее избыточной активации. Поиск дополнительных возможностей более полной блокады активированной РААС с целью кардио- и нефропротекции у пациентов с СД и ХБП является актуальной проблемой, а в качестве перспективного направления этой стратегии можно рассматривать нивелирование последствий финального этапа каскада РААС − повышенного образования альдостерона [7, 8]. Блокирование эффектов альдостерона представляется целесообразным и в свете недавно установленных альтернативных (в обход ренина и АПФ) механизмов образования ангиотензинов в тканях и клетках, а также в связи c выявлением других, помимо АТ II, стимуляторов выработки альдостерона (например, лептин, эндотелин, серотонин, вазопрессин, катехоламины и др.), объясняющих феномен «ускользания» эффектов альдостерона от действия ИАПФ или БРА [2, 9]. Так, показано, что почти у 1/2 пациентов с ХБП в течение первого года лечения ИАПФ или БРА уровень альдостерона нарастает, пациенты перестают стабильно контролировать концентрацию альдостерона ввиду активации АПФ-независимых путей синтеза AТ II и действия других индукторов синтеза альдостерона [9].

Длительное время альдостерон рассматривался прежде всего как важный регулятор гомеостаза натрия, калия и воды, и лишь относительно недавно подтверждена его роль как независимого фактора развития/прогрессирования ССО и повреждения почек, в том числе при СД [10, 11]. Системная или локальная гиперпродукция альдостерона ассоциирована с целым рядом патологических реакций. В частности, установлено ее участие в механизмах воспаления, оксидативного стресса, сосудистых повреждений, в развитии артериальной гипертонии, нефро- и миокардиофиброза, альбуминурии/протеинурии [12–16], что патогенетически обосновывает воздействие на гиперпродукцию альдостерона с целью усиления нефропротекции и снижения частоты ССО у пациентов с СД и ХБП.

Альдостерон и минералокортикоидные рецепторы, эффекты их активации

Альдостерон − стероидный гормон, синтезируемый кортикальным слоем надпочечников. Он реализует свои эффекты через минералокортикоидные рецепторы (МКР), которые относятся к семейству стероидных ядерных рецепторов. В настоящее время известно, что МКР могут активироваться несколькими путями – лигандным и нелигандным (рис. 1). Лигандами выступают гормоны альдостерон и кортизол. Соединяясь с ними, МКР образуют гомодимерный комплекс, который транслоцируется в ядро клетки, где связывается с гормончувствительным локусом различных генов-мишеней, что в свою очередь приводит к транскрипции ДНК и синтезу различных медиаторов, реализующих соответствующие клинические эффекты [11, 17, 18].

Ранее считали, что МКР экспрессируются только в эпителиальных клетках дистальных почечных канальцев и собирательных трубочек. При связывании альдостерона с МКР происходит активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии генов натриевых, калиевых каналов, Na⁺/K⁺-АТФазы, что приводит к реабсорбции натрия и воды в обмен на ионы калия и водорода. Физиологическая задержка альдостероном натрия и жидкости необходима для поддержания гомеостаза в условиях снижения объема и давления крови. Но эффекты альдостерона не ограничиваются водно-солевым обменом, этот гормон контролирует большое количество биологических процессов, как физиологических (например, репарация), так и вышеуказанных патологических [11, 12, 17]. Системные эффекты альдостерона обусловлены экспрессией МКР практически во всех органах и тканях. Помимо тубулоцитов высокая плотность МКР выявляется и в других клетках почек (подоциты, мезангиоциты), а также в кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, нейронах, фибробластах, макрофагах, нейтрофилах, адипоцитах и др. [16, 18, 19]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что в патологических условиях гиперактивация МКР в разных клетках способна усиливать экспрессию генов, отвечающих за синтез провоспалительных (фактор некроза опухоли α, моноцитарный хемотаксический протеин 1, интерлейкин-1β и интерлейкин-6, молекула межклеточной адгезии, липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой) и профиброгенных медиаторов (трансформирующий фактор роста β, фактор роста соединительной ткани, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, коллаген, фибронектин), усиливать окислительное повреждение (увеличение экспрессии НАДФН-оксидазы – НАДФ-оксидаза – клеточный мембрано-связанный мультимолекулярный ферментный комплекс, локализующийся на плазматической мембране и в некоторых органеллах, – активация Rac-1, образование активных форм кислорода), ухудшать перфузию органов и способствовать вазоконстрикции (уменьшение фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота (фермент, синтезирующий оксид азота), снижение выработки оксида азота, повышение эндотелина 1, рецептора ангиотензина I – АТ I) [11, 17, 20, 21]. Эти проявления гиперактивации МКР приводят к повреждению сосудов, сердца, почек независимо от уровня артериального давления (АД), а применение антагонистов МКР (АМКР) позволяет их устранить [15, 17, 19–22].

В патологических условиях гиперактивация МКР является следствием не только повышенной продукции альдостерона (см. рис. 1). Патофизиологические эффекты МКР могут также усиливаться вследствие повышения экспрессии самих рецепторов, а также путем активации лиганд-независимых путей стимулирования МКР, в качестве таких стимуляторов могут выступать гипергликемия, окислительный стресс, потребление большого количества соли, увеличение уровня внутриклеточного белка из семейства ГТФаз − Rac-1 [17].

Рис. 1. Пути активации и эффекты активированных МКР (адаптировано по Epstein 2022 [17]).

Примечание. Rac-1 – внутриклеточный белок из суперсемейства ГТФаз, относится к «малым» G-белкам.

Fig. 1. Activation pathways and effects of activated mineralocorticoid receptors (adapted by Epstein 2022 [17]).

Эффекты активированных МКР могут быть геномными и негеномными. Геномные эффекты обеспечивают долгосрочное поддержание гомеостаза, они связаны с транскрипцией ДНК и трансляцией эффекторных протеинов, развитие эффекта при этом отсрочено на часы/дни. Влияние альдостерона на процессы воспаления и фиброзирования в ткани почек, ремоделирование миокарда и сосудистой стенки, как полагают, реализуется в большей степени через геномный вариант взаимодействия с рецепторами. Негеномные эффекты не связаны с транслокацией комплекса альдостерон-МКР в ядро, они не требуют участия информационной РНК и синтеза белков, развитие эффекта при этом быстрое, в течение нескольких минут после взаимодействия альдостерона с рецептором [20, 23].

Таким образом, активация МКР возможна различными путями, а эффекты активированных МКР также разнятся – эффекты могут быть быстрые или отсроченные, от физиологической задержки натрия и воды до патологического воспаления и фиброза. Каскады реакций вследствие гиперактивации МКР приводят к повреждению клеток и органов-мишеней, в первую очередь почек, сердца, сосудов.

Блокада МКР

Современное понимание тонких механизмов, лежащих в основе эффектов гиперактивированных МКР, позволяет считать применение АМКР патогенетически обоснованным для лечения ХБП у пациентов с СД 2-го типа (СД 2), но эффекты блокирования МКР различаются у существующих стероидных и селективных нестероидных АМКР (сАМКР и нсАМКР), что расставило приоритеты в выборе разных АМКР в качестве средств кардионефропротекции [11, 24, 25].

Два Кокрановских системных обзора с метаанализом (2014 г. – 27 исследований, 1549 участников и 2020 г. – 44 исследования, 5745 участников), посвященные оценке эффективности применения сАМКР спиронолактона и эплеренона в дополнение к стандартной терапии ИАПФ или БРА у пациентов с ХБП, включая больных СД, продемонстрировали уменьшение альбуминурии, протеинурии и систолического АД у взрослых с ХБП легкой и умеренной степени тяжести. Однако высокая степень гетерогенности наблюдаемых терапевтических эффектов в исследованиях, включенных в метаанализы, не позволила предоставить убедительные доказательства того, что добавление сАМКР к ИАПФ или БРА (или к обоим препаратам) у пациентов с протеинурической ХБП оказывает влияние на риск смерти, серьезных ССО и почечной недостаточности. В то же время отмечено достоверное увеличение риска развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и гинекомастии, что существенно ограничило практику применения сАМКР у пациентов с ХБП [26, 27].

Разработка нового класса нсАМКР позволила улучшить профиль безопасности, а также получить надежные доказательства по благоприятным эффектам применения финеренона – первого представителя класса нсАМКР как средства для кардионефропротекции у пациентов с СД 2 и ХБП [28, 29].

Разные клинические эффекты представителя нсАМКР финеренона и представителей сАМКР спиронолактона и эплеренона объясняются существенными различиями их взаимодействия с МКР. За счет своей объемной структуры нсАМКР изменяют форму МКР, что препятствует связыванию МКР не только с минералокортикоидами, но и с коактиваторами, что приводит к полному антагонизму, т.е. прерыванию МКР-сигнального пути на всех его этапах (транспорт МКР в ядро, связывание МКР с ДНК, утилизация МКР и т.д.) [11, 17, 30, 31]. Финеренон отличается более высокой селективностью и выраженностью ингибирования патологических эффектов МКР, отсутствием образования активных метаболитов, непроникновением через гематоэнцефалический барьер, равномерным распределением между почками и сердцем, меньшей частотой развития гиперкалиемии и других нежелательных эффектов по сравнению со сАМКР (табл. 1) [25, 28, 30, 31].

Клинические подтверждения кардионефропротективных свойств финеренона у пациентов с ХБП и СД 2

Таблица 1. Свойства и эффекты разных классов АМКР на основании клинических и доклинических данных

Table 1. Properties and effects of different classes of antimineralocorticoid based on clinical and pre-clinical data

Примечание. ЦНС – центральная нервная система.

Доказательная база эффективности применения сАМКР при диабетической ХБП ограничена небольшими непродолжительными исследованиями, тогда как кардионефропротективные свойства нсАМКР финеренона получили сегодня надежные клинические подтверждения.

В исследовании II фазы ARTS-DN у пациентов с СД 2 и ХБП с высокой и очень высокой альбуминурией (n=823) оценены профили эффективности и безопасности 90-дневной терапии разными дозами (1,25–25 мг/cут) финеренона в добавление к базисной терапии ИАПФ или БРА по сравнению с плацебо. Установлено выраженное дозозависимое снижение альбуминурии в группе терапии финереноном, не отмечено серьезных нежелательных явлений [32].

Влияние финеренона на почечные и сердечно- сосудистые исходы у пациентов с СД 2 и ХБП изучено в рандомизированном клиническом исследовании III фазы FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD. Исследование FIDELIO, в которое вошли пациенты с СД 2 и ХБП III–IV стадии с умеренной или значительно повышенной альбуминурией (n=5734), т.е. с высоким и очень высоким исходным комбинированным риском прогрессирования (именно на данных стадиях чаще всего в клинической практике диагностируется ХБП при СД), продемонстрировало выраженный кардионефропротективный эффект финеренона [28]. Финеренон снизил соотношение альбумин/креатинин мочи на 31%, риск неблагоприятных почечных исходов (время до развития терминальной почечной недостаточности, устойчивого снижения СКФ на ≥40% от исходного уровня или смерти от почечных причин) на 18%, риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (время до смерти от ССО, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности) на 14%. В отдельном субанализе исследования FIDELIO-DKD проведена оценка комплексной терапии пациентов с СД 2, получавших ИАПФ/БРА, ингибиторы натрий- глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) и финеренон. Финеренон демонстрировал свою эффективность независимо от наличия или отсутствия терапии иНГЛТ-2. У пациентов, уже получавших иНГЛТ-2, финеренон в подтверждение собственного нефропротективного действия дополнительно снижал выраженность альбуминурии (соотношение альбумина сыворотки к креатинину мочи) на 25%. Общие показатели возникающей гиперкалиемии у пациентов, исходно получавших иНГЛТ-2, оказались ниже (8,1% для финеренона и 3,0% для плацебо), чем у пациентов, не получавших иНГЛТ-2 (18,7% – для финеренона и 9,3% – для плацебо) [32]. Возможность независимых или даже синергетических эффектов при комбинации финеренона и иНГЛТ-2 обусловлена их взаимодополняющими механизмами действия, усиливающими кардиоренальную защиту пациентов с ХБП и СД 2.

Таким образом, совместное применение финеренона и иНГЛТ-2 может обеспечить клинически значимое улучшение альбуминурии по сравнению с монотерапией иНГЛТ-2 у пациентов с преимущественно прогрессирующей ХБП и СД 2, получающих оптимизированную терапию ингибиторами РАС, при этом благоприятное влияние финеренона на риск прогрессирования заболевания почек и сердечно- сосудистых событий по сравнению с плацебо не зависело от терапии иНГЛТ-2 [33].

Весной 2023 г. финеренон зарегистрирован в Российской Федерации на основании результатов исследования FIDELIO-DKD.

Комплексная кардионефропротективная терапия у пациентов с СД 2 с позиции доказательной медицины представлена сегодня 3 основными направлениями – ИАПФ/БРА, иНГЛТ-2, нсАМКР (финеренон) [34]. Полученные в клинических исследованиях данные, взятые вместе, демонстрируют «трехкомпонентный» подход к терапии с целью снижения кардиоренального риска у пациентов с СД 2 и ХБП разных стадий. При этом последовательность назначения препаратов не так важна, поскольку каждый должен назначаться [34].

Заключение

Гиперактивация МКР – важное звено поражения почек и сердца у пациентов с СД 2. МКР в гиперактивированном состоянии запускают каскад патологических реакций, включающих воспаление, фиброз, окислительный стресс, что в совокупности со свойственными СД 2 гемодинамическими и метаболическими нарушениями способствует прогрессированию ХБП и развитию ССО, определяющих высокую смертность данной группы пациентов. Разно- образие и системность проявлений, а также множественность путей гиперактивации МКР определяет их блокаду в качестве перспективного направления кардионефропротекции.

Представитель нового класса нсАМКР финеренон продемонстрировал надежные доказательства его кардио- нефропротективных эффектов и безопасности при лечении пациентов с СД 2 и ХБП, что позволяет включить его в комплексную стратегию лечения наряду с терапией ИАПФ/БРА и иНГЛТ-2.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Публикация подготовлена при поддержке АО «Байер». Компания «Байер» поддерживала техническую редакцию статьи.

Funding source. This study was supported by Bayer company. Bayer company supported the technical drafting of the article. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

About the authors

Irina N. Bobkova

Author for correspondence.
Email: bobkova_i_n@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-8007-5680

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Internal, Occupational Diseases and Rheumatology

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Activation pathways and effects of activated mineralocorticoid receptors (adapted by Epstein 2022 [17]).

Download (372KB)

Indexing metadata