Echocardiographic features of amyloid cardiomyopathy phenotypes in patients with different types of amyloidosis

Full Text

Список сокращений

АКМП – амилоидная кардиомиопатия

АС – аортальный стеноз

ГКМП – гипертрофическая кардиомиопатия

ГФ – гипертрофический фенотип

ДД – диастолическая дисфункция

иОЛП – индексированный объем левого предсердия

КДР – конечный диастолический размер

КСР – конечный систолический размер

ЛЖ – левый желудочек

МСИ – минимальные структурные изменения

ОТС – относительная толщина стенки

ПЖ – правый желудочек

ПП – правое предсердие

РФ – рестриктивный фенотип

СДЛА – систолическое давление в легочной артерии

ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки

УСПЖ – утолщение свободной стенки правого желудочка

ФВ – фракция выброса

ЭхоКГ – эхокардиография

AL-амилоидоз – амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов

ATTRh – наследственный тип амилоидоза

ATTRwt – дикий тип амилоидоза

ATTR-амилоидоз – транстиретиновый амилоидоз

GLS – глобальная продольная деформация

Введение

Амилоидная кардиомиопатия (АКМП) – инфильтративная кардиомиопатия, характеризующаяся внеклеточным отложением фибрилл амилоида в миокарде.

Известно более 30 белков-предшественников амилоида [1], тем не менее более 95% АКМП приходится на амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов (AL-амилоидоз) и транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз) [2]. В свою очередь ATTR-АКМП представлена наследственным типом (ATTRh) и диким типом (ATTRwt), который обусловлен отложением амилоида ввиду возрастных нарушений секреции тетрамеров белка транстиретина печенью [3]. Однако независимо от белка-предшественника амилоида поражение сердца является основной причиной смертности при АКМП [4]. В отсутствие специфического лечения медиана выживаемости составляет менее 1 года для AL-амилоидоза [5, 6] и от 2 до 3,5 года – для различных форм ATTR-амилоидоза [7, 8].

Отсутствие характерных клинических проявлений затрудняет своевременную диагностику АКМП.

«Золотым стандартом» в выявлении амилоида остаются инвазивные диагностические методики [9]. Однако проведение эндомиокардиальной биопсии сопровождается высоким риском развития осложнений, а также требует высокотехнологичного оборудования и высокой квалификации специалистов.

Широко используются неивазивные алгоритмы диагностики и типирования АКМП с использованием сцинтиграфии миокарда с остеотропными радиофармпрепаратами [10], однако данный метод доступен не во всех лечебных центрах.

Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) остается безопасной, доступной и широко распространенной методикой, позволяющей заподозрить АКМП. В то же время характерные эхокардиографические признаки АКМП обладают недостаточной специфичностью, особенно при минимальных структурно-функциональных изменениях [5, 11].

Дополнительное использование технологии спекл-трекинг ЭхоКГ (GLS) позволяет выявить характерную картину в виде снижения продольной деформации базальных и средних сегментов левого желудочка – ЛЖ (бледно-голубой и розовый цвет) с сохраненной деформацией верхушечных сегментов (красный цвет), что является более чувствительным и специфичным признаком АКМП (рис. 1), но сопутствующее нарушение внутрижелудочковой проводимости в виде полной блокады левой ножки пучка Гиса или наличие зон нарушения локальной сократимости могут маскировать типичную картину деформации [11, 12].

 

Рис. 1. Характерная картина спекл-трекинг ЭхоКГ при АКМП в виде снижения глобальной продольной деформации базальных и средних сегментов ЛЖ (бледно-голубой и розовый цвет) с сохраненной деформацией верхушечных сегментов (красный цвет).

Fig. 1. Typical pattern of echocardiography speckle-tracking in a patient with amyloid cardiomyopathy (ACM) with a decrease in the global longitudinal strain of the basal and middle segments of the LV (pale blue and pink) with preserved strain of the apical segments (red).

 

Следует отметить, что исторически АКМП относилась к рестриктивной кардиомиопатии, под которой понимают следующий фенотип: дилатация полостей обоих предсердий, выраженное нарушение диастолической функции по рестриктивному типу и нормальная толщина стенок желудочков [13, 14]. Однако для АКМП более характерно симметричное утолщение стенок ЛЖ и правого желудочка (ПЖ) в сочетании с признаками рестрикции и прогрессирующей систолической дисфункции [14, 15], что требует проведения дифференциальной диагностики с гипертрофическим фенотипом (ГФ), а именно: гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), аортальным стенозом (АС), артериальной гипертензией. На рис. 2 представлена картина спекл-трекинг ЭхоКГ у пациента с ГКМП.

Таким образом, актуальным остается определение ЭхоКГ-вариантов фенотипических проявлений АКМП у пациентов с различными типами амилоидоза.

Материалы и методы

В проспективное исследование включены 54 пациента с АКМП: AL- и ATTR-типа (ATTRwt и ATTRh формах). Определение типа проводилось согласно действующему алгоритму диагностики АКМП.

На этапе диагностики всем пациентам выполнялась трансторакальная ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате экспертного уровня с использованием датчика M5S-D в положении пациента лежа на левом боку. ЭхоКГ выполнена с синхронизацией электрокардиограммы при частоте кадров 50–80 в секунду в стандартных ЭхоКГ-доступах, В и М-режимах с использованием PW, CW, тканевой миокардиальной допплерографии с последующим расчетом фракции выброса (ФВ) ЛЖ по методу Симпсона (biplane) и глобальной продольной деформации (GLS) миокарда ЛЖ. Изображения записывались в цифровом формате и анализировались с использованием программного обеспечения EchoPAC PC (GE Healthcare, США).

 

Рис. 2. Картина спекл-трекинг ЭхоКГ при ГКМП. Определяется снижение глобальной продольной деформации ЛЖ как в базальных, так и в верхушечных сегментах.

Fig. 2. Pattern of echocardiography speckle-tracking in a patient with HCM. A decrease in LV global longitudinal strain was found in both basal and apical segments.

 

Все ЭхоКГ-измерения, включая оценку клапанного аппарата, анализ GLS ЛЖ и определение фенотипов, проведены согласно современным ЭхоКГ- и клиническим рекомендациям [14, 16, 17].

Статистический анализ данных исследования выполнен с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26. Описательная статистика непрерывных переменных представлена в виде медианы и интерквартильного размаха [Q25; Q75]. С целью оценки взаимосвязи между переменными проводился корреляционный анализ Спирмена, для определения различий двух независимых количественных переменных использовались критерий Манна–Уитни и критерий Пирсона («хи-квадрат»). За уровень статистической значимости принимали значение p<0,05.

Результаты

 

Таблица 1. Характеристика групп пациентов с АС

Table 1. Characteristics of groups of patients with aortic stenosis

	AL	ATTR	р(<0,05)
Число пациентов	27	27
Мужчины, абс. (%)	15 (56)	20 (74)
Возраст, лет	63,0 [56, 5; 67, 0]	73,0 [65, 5; 78, 5]	0,006
иОЛП, мл/м2	42,0 [34, 8; 46, 1]	47,0 [42, 9; 54, 0]
Площадь ПП, см2	19,0 [16, 5; 22, 5]	22,0 [20, 0; 25, 0]	0,029
КДР, см	4,3 [3, 9; 4, 7]	4,5 [4, 2; 4, 8]
КСР, см	3,0 [2, 5; 3, 3]	3,0 [2, 6; 3, 3]
ТМЖП, см	1,45 [1, 3; 1, 6]	1,65 [1, 5; 1, 8]	0,009
ТЗСЛЖ, см	1,45 [1, 3; 1, 5]	1,60 [1, 45; 1, 8]	0,003
ОТС	0,68 [0, 58; 0, 77]	0,72 [0, 63; 0, 83]
УСПЖ, n	13	17
ФВ ЛЖ, %	55,0 [51, 0; 59, 5]	56,0 [50, 0; 60, 0]
ФВ<50%, n	4	5
ДД 3-й степени, n	17	16
СДЛА, мм рт. ст.	38 [35, 8; 43, 1]	38 [37, 0; 44, 0]
GLS, %	-10,8 [-8,0; -11,5]	-11,0 [-6,9; -14,0]
Типичный паттерн GLS, n	27	22	0,038
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха – Me [Q25; Q75], числа пациентов – абс. (%); иОЛП – индексированный объем левого предсердия, КДР – конечный диастолический размер, КСР – конечный систолический размер, ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ОТС (2×ТЗСЛЖ/КДР), ДД – диастолическая дисфункция, типичный паттерн GLS – базально-апикальный градиент деформации.

 

Характеристика групп пациентов представлена в табл. 1. Пациенты в группе ATTR-амилоидоза оказались достоверно старше, имели большую площадь правого предсердия (ПП) и толщину стенок миокарда ЛЖ. Пациенты с AL-амилоидозом чаще имели типичный паттерн нарушения GLS.

Выделены основные ЭхоКГ-фенотипы АКМП:

Распространенность фенотипов у пациентов с АКМП представлена на рис. 3.

 

Рис. 3. Распространенность фенотипов среди пациентов с АКМП, %.

Fig. 3. Prevalence of phenotypes among patients with ACM, %.

 

Рис. 4. Клинический пример 1. Пациент А. с AL-амилоидозом фенотипа ГФ+РФ: a, b – бивентрикулярное утолщение стенок со специфической «светящейся» структурой, дилатация полостей предсердий; c – рестриктивное нарушение диастолической функции ЛЖ (E/A>2); d – характерный паттерн нарушения глобальной продольной деформации ЛЖ в виде базально-апикального градиента.

Fig. 4. Clinical case 1. Patient A. with AL-amyloidosis of the HP+RP phenotype: a, b – biventricular thickening of the walls with a specific "luminous" structure and atrial cavity dilation; c – restrictive impairment of LV diastolic function (E/A>2); d – a typical pattern of impaired LV global longitudinal strain with a basal-apical gradient.

 

Рис. 5. Клинический пример 3. Пациент М. с AL-амилоидозом ГФ: a–c – выраженное утолщение стенок миокарда ЛЖ с характерным паттерном нарушения глобальной продольной деформации ЛЖ.

Fig. 5. Clinical case 3. Patient M. with HP AL-amyloidosis: a–c – pronounced thickening of the LV myocardial walls with a typical pattern of impaired LV global longitudinal strain.

  

Главным образом встречалось сочетание ГФ+РФ (43%) (рис. 4) и ГФ (30%) (рис. 5). У 1 (1,8%) пациентки присутствовал истинно РФ, характеризующийся дилатацией полостей предсердий, выраженным нарушением диастолической функции миокарда ЛЖ по рестриктивному типу при отсутствии утолщения стенок ЛЖ более чем 1,2 см (рис. 6).

 

Рис. 6. Клинический пример 4. Пациентка А. с AL-амилоидозом истинно РФ: a–c – дилатация полостей обоих предсердий, рестриктивное нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ, стенки миокарда ЛЖ<1,2 см. Паттерн нарушения глобальной продольной деформации ЛЖ, соответствующий амилоидозу сердца.

Fig. 6. Clinical case 4. Patient A. with true RP AL-amyloidosis: a–c – both atria dilation, restrictive impairment of LV diastolic function (E/A>2), the LV myocardium wall <1.2 cm. Pattern of impaired LV global longitudinal strain, corresponding to cardiac amyloidosis.

 

Распределение фенотипов в зависимости от типа амилоидоза представлено в табл. 2.

 

Таблица 2. Распределение вариантов фенотипических проявлений в зависимости от типа амилоидоза

Table 2. Distribution of phenotype variants by the type of amyloidosis

	AL, абс. (%)	ATTR, абс. (%)	р<0,05
РФ	1 (3,7)	0
ГФ	8 (29,6)	8 (29,6)	–
ГФ+РФ	12 (44,4)	11 (40,7)	–
ГФ+РФ+ФВ<50%	4 (14,8)	5 (18,5)	–
МСИ	2 (7,4)	2 (7,4)	–
НП*	0	1 (3,7)
Примечание. НП – нехарактерные проявления.

 

Таким образом, достоверных различий в распределении основных фенотипов не выявлено.

В группе ATTR-амилоидоза наблюдался случай с ЭхоКГ-проявлениями, не укладывающимися ни в один из представленных фенотипов, что обусловлено наличием у пациента сопутствующей ишемической болезни сердца и зоной нарушения локальной сократимости.

ЭхоКГ-параметры при различных фенотипах у пациентов с АКМП представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. ЭхоКГ-параметры при различных фенотипах у пациентов с АКМП

Table 3. Echocardiographic parameters in patients with different ACM phenotypes

	ГФ	ГФ+РФ	ГФ+РФ+ФВ<50%	МСИ
Число пациентов, абс. (%)	16	23	9	4 (7,4)
иОЛП, мл/м2	42,5 [37, 1; 48, 5]	46,1 [43, 4; 53, 4]	46,7 [37, 0; 50, 8]	31,2 [23, 2; 42, 9]
ПП, см2	18,7 [17, 1; 21, 0]	22,5 [20, 8; 24, 3]	23,0 [19, 0; 25, 6]	15,5 [7, 5; 27, 9]
КДР, см	4,5 [4, 0; 4, 7]	4,4 [4, 0; 4, 5]	4,1 [3, 8; 4, 4]	4,7 [3, 6; 5, 6]
КСР, см	2,9 [2, 6; 3, 3]	2,9 [2, 6; 3, 0]	3,4 [2, 9; 3, 6]	2,6 [1, 9; 3, 2]
ТМЖП, см	1,6 [1, 51; 1, 69]	1,6 [1, 46; 1, 67]	1,6 [1, 4; 2, 1]	1,1 [0, 8; 1, 4]
ТЗСЛЖ, см	1,55 [1, 44; 1, 61]	1,57 [1, 45; 1, 7]	1,6 [1, 5; 1, 8]	1,1 [0, 8; 1, 3]
ОТС	0,67 [0, 63; 0, 78]	0,72 [0, 65; 0, 83]	0,80 [0, 74; 0, 90]	0,47 [0, 27; 0, 67]
УСПЖ, абс. (%)	6 (37,5)	17 (73,9)	7 (77,7)	0
СДЛА, мм рт. ст.	35,0 [30, 3; 40, 6]	45,0 [40, 9; 47, 0]	46,0 [36, 2; 49, 3]	31,0 [23, 1; 36, 8]
ФВ ЛЖ, %	58,5 [54, 7; 59, 9]	56,0 [54, 6; 58, 2]	42,0 [34, 2; 45, 3]	56,0 [51, 5; 56, 2]
GLS, %	-11,3 [-9,9; -12,9]	-10,4 [8, 0; 11, 1]	-6,3 [-5,1; -8,1]	-15,1 [-11,8; -19,5]
Типичный паттерн GLS, абс. (%)	15 (93,7)	22 (95,6)	9 (100)	2 (50)

 

При фенотипе ГФ+РФ+ФВ<50% определялись достоверно большие показатели толщины задней стенки ЛЖ – ТЗСЛЖ (p=0,025), ОТС (p=0,010), в свою очередь GLS ЛЖ оказалась достоверно ниже (p=0,001).

Выявлены значимые отличия в размере ПП (p=0,036), уровне систолического давления в легочной артерии – СДЛА (p=0,001) и утолщении свободной стенки ПЖ – УСПЖ (p=0,007) в группе ГФ+РФ.

Большинство пациентов из группы ГФ, ГФ+РФ и все пациенты ГФ+РФ+ФВ<50% имели характерную картину нарушения GLS ЛЖ.

 

Таблица 4. Поражение клапанов сердца в зависимости от типа амилоидоза

Table 4. Involvement of the heart valves by the type of amyloidosis

	AL, абс. (%)	ATTR, абс. (%)	р<0,05
АС	0	5	0,009
Митральная недостаточность	2	7	0,035
Трикуспидальная недостаточность	2	5	–

 

Дополнительно в обеих группах проанализировано наличие поражения клапанов сердца, результаты представлены в табл. 4.

Поражение клапанов достоверно чаще встречалось у пациентов с ATTR-амилоидозом. При детальном анализе подгруппы определялось преимущественно изолированное поражение аортального клапана в виде стеноза устья аорты при ATTRwt-типе и сочетанное поражение митрального и трикуспидального клапанов с формированием тяжелой недостаточности у пациентов ATTRh-типа (рис. 7).

 

Рис. 7. Клинический пример 2. Пациентка Х. с ATTRh-амилоидозом фенотипа ГФ+РФ+ФВ<50% и поражением клапанов сердца: a–d – выраженное утолщение стенок миокарда ЛЖ и ПЖ, нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ по рестриктивному типу (E/A>2), утолщение створок митрального и трикуспидального клапанов, типичный паттерн нарушения глобальной продольной деформации ЛЖ, ФВ ЛЖ 42%.

Fig. 7. Clinical case 2. Patient X. with ATTRh-amyloidosis of the HP+RP+EF<50% phenotype and heart valve involvement: a–d – pronounced thickening of LV and RV walls, restrictive impairment of LV diastolic function (E/A>2), thickening of the mitral and tricuspid valve leaflets, a typical pattern of impaired LV global longitudinal strain, LV EF 42%.

 

Обсуждение

С появлением новых методов специфического лечения, эффективного на ранних этапах заболевания, актуальными остаются своевременная диагностика и определение типа АКМП.

В настоящее время с учетом расширения диагностических возможностей АКМП нельзя однозначно связать только с одним из вариантов кардиомиопатий [15].

Согласно результатам нашего исследования наиболее частым вариантом в обеих группах пациентов является сочетание ГФ+РФ, что, вероятно, обусловлено диагностикой АКМП на поздних стадиях, когда помимо утолщения стенок ЛЖ происходит формирование рестриктивной патофизиологии [14, 18]. У группы пациентов с ГФ+РФ+ФВ<50% оказался ниже показатель продольной деформации ЛЖ, что характеризует тяжелое течение АКМП и по данным литературы сопряжено с ухудшением прогноза [12].

Нередко встречался ГФ АКМП, характеризующийся утолщением стенок ЛЖ и ПЖ, преимущественно симметричного характера и, как правило, с отсутствием SAM-феномена и обструкции выносящего тракта ЛЖ. Однако, учитывая наличие выраженного утолщения стенок миокарда ЛЖ при РФ, можно предположить, что ГФ, в особенности у пациентов с ATTR-амилоидозом, предшествует стадии формирования рестриктивной патофизиологии [19].

Следует отметить, что только в группе пациентов ATTR-амилоидоза, а именно с ATTRwt-типом, определялись случаи с формированием стеноза устья аорты. Механизм, связывающий АС и ATTR-амилоидоз, в настоящее время до конца не известен. С одной стороны, современные данные свидетельствуют о том, что предшественники амилоида могут откладываться в тканях клапана путем диффузии через эндотелий мелких сосудов и задерживаться в тканях клапана из-за отсутствия лимфатических сосудов [20]. С другой стороны, взаимодействие между ионами кальция и тетрамерами транстиретина может повышать восприимчивость белка к протеолитическому расщеплению и затем к отложению амилоида у пациентов с кальцинозом аортального клапана [21].

Кроме того, у пациентов с ATTRh-амилоидозом и фенотипом ГФ+РФ достоверно чаще присутствовало поражение митрального и трикуспидального клапанов с формированием тяжелой недостаточности – это можно объяснить тем, что более длительное прогрессирование заболевания в сравнении с AL-амилоидозом позволяет амилоиду медленно откладываться на клапанах сердца и подклапанных структурах, что приводит к их дисфункции [22].

МСИ (рис. 8) присутствовали у 2 пациентов с ATTRh, которые имели более выраженные экстракардиальные проявления, и у 2 пациентов с AL-амилоидозом, диагностированным на начальной стадии заболевания.

 

Рис. 8. Клинический пример 5. Пациентка К. с AL-амилоидозом и МСИ. Показатель глобальной продольной деформации (GLSavg) 16,9% с отсутствием базально-апикального градиента, толщина стенок миокарда ЛЖ 1,1–1,2 см.

Fig. 8. Clinical case 5. Patient K. with AL-amyloidosis and minimal structure changes. Global longitudinal strain index (GLSavg) 16.9% with no basal-apical gradient; LV myocardial wall thickness 1.1–1.2 cm.

 

Большинство пациентов из групп ГФ, ГФ+РФ, ГФ+РФ+ФВ<50%, характеризовались нарушением GLS ЛЖ в виде базально-апикального градиента. Однако отсутствие характерной картины, вероятно, связано с выраженным нарушением внутрижелудочковой проводимости в группе ГФ и наличием постоянной предсердно-желудочковой стимуляции из группы ГФ+РФ, что в целом согласуется с данными литературы [11, 12], но требует дальнейшего изучения.

Заключение

Проанализировав ЭхоКГ-данные пациентов, выявили следующие основные фенотипические проявления АКМП: ГФ, сочетание ГФ и РФ, а также сочетание ГФ и РФ при значении ФВ<50%. Поражение клапанов сердца достоверно чаще встречалось у пациентов с ATTR АКМП. Показатель GLS ЛЖ оказался достоверно ниже у пациентов с ГФ+РФ+ФВ<50%. Дальнейшее изучение различных ЭхоКГ-показателей у пациентов с различными типами амилоидоза может быть перспективным в плане ранней диагностики АКМП.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Olga Ya. Сhaikovskaya

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: O.Chaykovskaya@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2251-1675

врач функциональной диагностики отд-ния ультразвуковой диагностики

Russian Federation, Moscow

Marina A. Saidova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: O.Chaykovskaya@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-3233-1862

доктор медицинских наук, профессор, рук. отд. ультразвуковых методов исследования

Russian Federation, Moscow

Svetlana V. Dobrovolskaya

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: O.Chaykovskaya@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0580-393X

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отд. ультразвуковых методов исследования

Russian Federation, Moscow

Anastasia A. Shoshina

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: O.Chaykovskaya@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9519-7373

аспирант отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Russian Federation, Moscow

Svetlana N. Nasonova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: O.Chaykovskaya@rambler.ru

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Russian Federation, Moscow

Igor V. Zhirov

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: O.Chaykovskaya@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-4066-2661

доктор медицинских наук, вед. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Tereshchenko

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: O.Chaykovskaya@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9234-6129

доктор медицинских наук, профессор, рук. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files