Анализ безопасности и эффективности антитромботической профилактики после планового тотального эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов: проспективное одноцентровое исследование в условиях реальной клинической практики

Полный текст

Список сокращений

АСК – ацетилсалициловая кислота

ВТЭ – венозная тромбоэмболия

НЯ – нежелательное явление

ТЭКС – тотальное эндопротезирование коленного сустава

ТЭТС – тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава

Введение

Тотальное эндопротезирование тазобедренного (ТЭТС) и коленного (ТЭКС) суставов – распространенные ортопедические операции. В 2020 г. выполнены более 1 млн первичных ТЭТС и около 1,5 млн первичных ТЭКС. Прогнозируется увеличение числа первичных ТЭТС на 71% к 2030 г. с ростом количества первичных ТЭКС на 85% [1]. В Российской Федерации ежегодно выполняют около 200 тыс. ТЭТС и ТЭКС [2]. Данные вмешательства хорошо переносятся, но связаны с относительно высоким риском развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ) [3, 4], что ухудшает результаты лечения пациентов, приводит к росту смертности и увеличению затрат на здравоохранение.

Эндопротезирование суставов в основном связано с прогрессированием остеоартрита и поэтому чаще всего проводится у людей пожилого возраста, для которых характерны различные сопутствующие заболевания, в том числе сердечно-сосудистые патологии, требующие назначения препаратов, замедляющих свертываемость крови и снижающих риск тромботических осложнений [5]. В связи с ростом числа пациентов, длительно получающих антитромботические препараты, перед хирургами-ортопедами, анестезиологами и терапевтами все чаще встает задача подбора оптимальных схем назначения антитромботических препаратов в периоперационном и послеоперационном периоде.

Цель исследования – изучить безопасность и эффективность различных схем антитромботической профилактики после планового ТЭКС и ТЭТС в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы

В проспективное одноцентровое наблюдательное исследование включены 782 пациента из различных регионов РФ, госпитализированных для проведения планового ТЭКС и/или ТЭТС в Клинику травматологии, ортопедии и патологии суставов ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). У всех участников исследования собраны анамнез заболевания, сведения о сопутствующих заболеваниях и ранее назначенной медикаментозной терапии по данным предоставленной медицинской документации и с помощью расспроса самих пациентов, оценено соблюдение подобранной схемы лечения. Подробные клинико-демографические характеристики исследуемой популяции приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристики исследуемой популяции пациентов (n=782)

Table 1. Characteristics of the study population (n=782)

Характеристика	Значение
Тип хирургического вмешательства, абс. (%)
ТЭТС	332 (42,5)
ТЭКС	450 (57,5)
Мужской пол, абс. (%)	271 (34,7)
Возраст, лет (среднее значение ± СО)	64,9±10,4
Индекс массы тела, кг/м2	30,9±5,2
Индекс массы тела >25 кг/м2, абс. (%)	739 (94,5)
Курение, абс. (%)	83 (10,6)

Примечание. СО – стандартное отклонение.

 

Со всеми пациентами связывались по телефону через 1 и 3 мес с момента проведения операции и регистрировали информацию о состоянии здоровья, принимаемых антитромботических препаратах и длительности их приема после операции, комплаентности и соблюдении режима реабилитации, а также прицельно уточняли возможное развитие тромбозов и кровотечений, как и других нежелательных явлений (НЯ) антитромботической терапии. В случае сообщения пациентом о развитии тромбоза или кровотечений запрашивали подтверждающую медицинскую документацию, а при ее отсутствии его исключали из выборки для анализа безопасности.

Статистическая обработка данных

Анализы и расчеты выполняли с помощью программного обеспечения MS Excel и IBM SPSS Statistics, версия 26. Для количественных переменных данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, для ранговых переменных – в виде медианы [25-й; 75-й перцентиль], абсолютных частот и процентных значений. Статистическую значимость изменений качественных бинарных переменных определяли с помощью критерия Макнамара. Для сравнения количественных переменных использовали критерий Манна–Уитни. Корреляции ранговых переменных оценивали с помощью критерия Спирмена и тау Кендалла. Для сравнения количественных переменных в разные моменты времени использовали ранговый критерий Уилкоксона. Все анализы были двусторонними, а порог статистической значимости установлен на уровне p<0,05.

Результаты

При анализе факторов риска тромбозов и кровотечений, включая предшествующие заболевания и прием препаратов, влияющих на свертываемость крови, обнаружено, что 87 (11,1%) пациентов на момент госпитализации страдали пароксизмальной или постоянной фибрилляцией предсердий, у 35 (4,5%) в анамнезе были тромбозы и тромбоэмболии, у 3 (0,5%) – искусственные клапаны сердца. На момент включения в исследование 105 (13,4%) пациентов постоянно принимали различные антикоагулянты, а 237 (30,4%) – антиагрегантные препараты. Следует отметить, что 168 из этих 237 пациентов не имели медицинских показаний для приема антитромбоцитарных лекарственных препаратов. Подробная информация о сопутствующих заболеваниях и терапии, повышающих риск тромбозов и/или кровотечений, приведена в табл. 2.

 

Таблица 2. Сопутствующие заболевания и терапия, повышающие риск тромбоза и/или кровотечения, абс. (%)

Table 2. Concomitant diseases and therapy that increase the risk of thrombosis and/or bleeding

Заболевание и терапия	Значение
Фибрилляция предсердий в анамнезе	87 (11,1)
Тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе	35 (4,5)
Наличие искусственного клапана сердца	3 (0,5)
Постоянно принимали АСК на момент включения в исследование	223 (28,5)
Без показаний	165 (21,1)
Постоянно принимали клопидогрел на момент включения в исследование	15 (1,9)
Без показаний	3 (0,4)
Постоянно принимали антикоагулянты на момент включения в исследование	105 (13,4)
Прямые пероральные антикоагулянты	98 (12,5)
Варфарин	7 (0,9)

 

В периоперационном периоде 769 (98,3%) пациентов в качестве антитромботической профилактики получали монотерапию Фраксипарином, а 13 (1,7%) человек в связи с выполненным ранее чрескожным коронарным вмешательством или высоким кардиологическим риском получали Фраксипарин в комбинации с антиагрегантом (рис. 1).

 

Рис. 1. Периоперационная профилактика тромбозов в исследуемой популяции.

Fig. 1. Perioperative thrombosis prevention in the study population.

 

После операции пациентам даны подробные разъяснения о соблюдении режима реабилитации и приеме соответствующих препаратов. Кроме того, каждому пациенту наряду с выписным эпикризом на руки выдавали подробные инструкции относительно медикаментозной терапии и выполнения реабилитационных физических упражнений. С целью профилактики тромботических осложнений всем пациентам, ранее не принимавшим антикоагулянты, назначали прием антикоагулянтного препарата в профилактической дозе в течение 1 мес после эндопротезирования. Пациенты, исходно получавшие антикоагулянты по другим показаниям, продолжали прием ранее назначенного им препарата после достижения адекватного гемостаза в послеоперационном периоде.

Для пациентов, принимавших до операции антитромбоцитарные средства, вопрос о продолжении или временной отмене этих препаратов в период назначения антикоагулянта решали индивидуально на основании исходного наличия показаний к антиагрегантной терапии, величины сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE, риска кровотечений и сопутствующих состояний. Всем пациентам, которые исходно принимали антиагрегант без каких-либо показаний, даны рекомендации прекратить прием данного препарата.

Через 1 мес после операции удалось связаться со всеми пациентами. Популяция для оценки безопасности и эффективности в этот момент времени соответствовала исходной популяции. В течение 1 мес после операции 31 (4,0%) пациент не принимал какие-либо антикоагулянты, несмотря на назначения, 20 (2,6%) человек принимали ацетилсалициловую кислоту (АСК) вместо назначенных врачом антикоагулянтов. Остальные пациенты четко придерживались назначенной схемы антитромботической терапии и получали следующие прямые пероральные антикоагулянты: 190 (23,3%) человек – дабигатран, 542 (69,3%) – ривароксабан, 50 (6,4%) – апиксабан либо варфарин в соответствии с назначениями, из них 73 (9,3%) одновременно получали антиагреганты. Семь (0,9%) пациентов по ошибке одновременно принимали 3 антикоагулянта (рис. 2).

 

Рис. 2. Антикоагулянтная профилактика в течение 1 мес после операции.

Fig. 2. Anticoagulant prophylaxis during 1 month after surgery.

 

В течение первого месяца после операции зарегистрировано 9 (1,2%) случаев тромбозов глубоких вен голени. При расспросе обнаружено, что 5 из 9 пациентов не принимали какие-либо антикоагулянты, еще 4 участника не соблюдали режим реабилитации. У 5 (0,6%) пациентов зарегистрированы носовые кровотечения (3 в группе дабигатрана и 2 в группе ривароксабана), у 4 (0,5%) – геморроидальные кровотечения (2 в группе дабигатрана и 2 в группе ривароксабана), у 2 (0,2%) – гематомы в области операции, причем оба больных до операции получали варфарин (рис. 3). Все случаи тромбозов и кровотечений были легкой степени тяжести и разрешились самостоятельно. Одна пациентка сообщила о появлении болей в животе на фоне приема дабигатрана, которые прошли после прекращения приема препарата и повторно возникли при попытке возобновления терапии. Данное НЯ описано в инструкции к этому препарату. Статистически значимых различий в частоте НЯ между различными схемами антикоагулянтной терапии не обнаружено, как и не зарегистрировано увеличения частоты кровотечений при приеме антикоагулянтов вместе с антиагрегантами. Не обнаружено статистически значимой зависимости частоты тромбозов и кровотечений в зависимости от вида проведенной операции (ТЭКС или ТЭТС). Все случаи кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимавших один антикоагулянт.

 

Рис. 3. Частота тромбозов и кровотечений в течение 1 мес после операции.

Fig. 3. Incidence of thrombosis and bleeding within 1 month after surgery.

 

После 1 мес последующего наблюдения 10 (1,3%) пациентов выбыли из исследования по собственному желанию или были потеряны для наблюдения. Соответственно, в популяцию для оценки безопасности и эффективности включены 772 участника. Однако при телефонном контакте в 3 мес не зарегистрировано дополнительных случаев кровотечений или тромбозов, в том числе у пациентов, постоянно получающих антикоагулянтную терапию в связи с другими показаниями.

Обсуждение

Основная задача периоперационной антитромботической терапии при ТЭКС и ТЭТС – соблюдение баланса между риском тромбоэмболических осложнений и риском массивного кровотечения. В предоперационном периоде антитромботическая терапия в первую очередь направлена на предотвращение артериальных тромбоэмболий, тогда как в послеоперационном периоде главной проблемой становятся ВТЭ, к которым относятся тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Независимые факторы риска ВТЭ после ТЭКС и ТЭТС включают состояния, сопровождающиеся гиперкоагуляцией, инсульт в анамнезе, сепсис и ожирение [3, 4]. При использовании современных антитромботических препаратов частота симптоматической ВТЭ после ТЭТС и ТЭКС составляет 0,53 и 1,09% соответственно [4, 6].

В нашем исследовании частота тромботических осложнений соответствовала опубликованным данным. Обращает на себя внимание, что у пациентов, соблюдавших схему приема антикоагулянтов и режим реабилитации, не зарегистрировано ни одного случая тромбоза. Все тромботические события отмечены у пациентов, которые либо не принимали антикоагулянты, либо не выполняли рекомендации в отношении послеоперационной реабилитации (не использовали средства для эластической компрессии поверхностных вен, не выполняли предписанные упражнения/имели сниженную двигательную активность), что является важным фактором риска тромбозов [4]. Кроме того, включенная в исследование популяция пациентов характеризовалась пожилым возрастом, избыточной массой тела и выраженной коморбидностью, что независимо повышает риск развития периоперационных осложнений [7–9]. Соответственно, учитывая то, что перед выпиской пациентам даны подробные письменные инструкции, проведена беседа с разъяснением необходимости соблюдения рекомендаций, на первый план выходит проблема повышения комплаентности больных, возможно, с помощью раннего проактивного наблюдения. Кроме того, как и в более ранних наблюдениях [10], значительное число пациентов принимали антиагреганты без назначения врачом, что продолжает оставаться важной проблемой клинической практики и также требует улучшения информированности пациентов и врачей для предотвращения развития осложнений приема данного класса препаратов.

По данным литературы, частота массивных кровотечений после ТЭ крупных суставов составляет 1,7–18% в зависимости от определения кровотечения [1]. В нашем исследовании массивных кровотечений не зарегистрировано. Все эпизоды были легкими и соответствуют частоте НЯ, указанной в инструкциях к антикоагулянтным препаратам.

Особую актуальность проблема кровотечений приобретает у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым требуется постоянная антитромбоцитарная терапия. В современных рекомендациях по периоперационной профилактике тромбоэмболий при эндопротезировании КС или ТС считается допустимым назначение АСК после первоначальной профилактики с помощью низкомолекулярных гепаринов, однако такая тактика возможна только у пациентов с сопутствующим невысоким риском тромбозов, что неприменимо к когорте пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [11]. Кроме того, в недавно опубликованном крупном исследовании среди пациентов с остеоартритом, которым выполняли ТЭКС или ТЭТС, терапия АСК приводила к статистически значимому повышению частоты клинически выраженных ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в течение 90 дней после операции по сравнению с эноксапарином [12].

Пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском необходим прием антиагрегантных препаратов для предотвращения артериальных тромбозов, но одновременный прием у них антиагрегантного препарата и антикоагулянта будет приводить к значительному повышению риска кровотечений в течение периода двойной терапии, в связи с чем вопрос выбора оптимальной схемы периоперационной антитромботической терапии остается в значительной степени неизученным и обычно решается индивидуально в рамках междисциплинарного обсуждения между оперирующими хирургами, анестезиологами и терапевтами/кардиологами [4, 11].

В настоящее время в клинической практике распространена стратегия временной отмены АСК на период периоперационной антикоагулянтной профилактики продолжительностью около 1 мес. Такая тактика сопровождается низкой частотой ВТЭ, однако влияние такой схемы на риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов из данной когорты высокого риска не изучено.

В ретроспективных исследованиях не выявлено различий в уровне гемоглобина, частоте повторных госпитализаций, сердечно-сосудистых событий или смертности между группами пациентов, получавших и не получавших АСК в течение периоперационного периода. Сделаны выводы о том, что риски периоперационной терапии АСК низкие. Примечательно, что в группе, продолжавшей прием АСК, наблюдали более высокий уровень послеоперационного отека КС (81,3% в сравнении с 35,1%) [13, 14]. В нашем исследовании 73 (9,3%) пациента одновременно с антикоагулянтом продолжали принимать ранее назначенные им антиагреганты (АСК или клопидогрел). Важно отметить, что в данной субпопуляции не зарегистрировано ни одного случая кровотечения. Однако данная выборка является небольшой, и экстраполировать эти результаты на общую популяцию следует с осторожностью и после проведения более крупных исследований. Учитывая данные литературы, мы также проанализировали частоту отека КС: данное событие отмечено у 23 (2,9%) пациентов без какой-либо корреляции со схемой антитромботической терапии.

Соответственно, у некоторых пациентов может быть целесообразно продолжение терапии антиагрегантными препаратами в периоперационном периоде и в течение 1 мес после эндопротезирования сустава. Однако необходимы дальнейшие исследования, которые бы показали, что польза от продолжения применения антиагрегантов в периоперационном периоде перевешивает риски.

К ограничениям данного исследования следует отнести средний размер выборки, одноцентровый характер, а также дистанционный тип визитов и самостоятельное сообщение пациентами о соблюдении назначенных рекомендаций. Сильные стороны включают неотобранную популяцию пациентов, которым выполняется ТЭКС или ТЭТС, из различных регионов РФ, выбор университетской клиники, где ежегодно проводится около 1 тыс. таких операций в качестве исследовательского центра, а также проспективный дизайн исследования.

Заключение

В когорте пациентов, которым выполняется плановое ТЭКС или ТЭТС в реальной клинической практике, разница между эффективностью и безопасностью различных схем антикоагулянтной профилактики не достигала статистической значимости. Частота тромбозов была небольшой, и в основном эти осложнения регистрировали при отсутствии рекомендованной антикоагулянтной терапии или несоблюдении режима реабилитации. Не обнаружено увеличения частоты кровотечений при приеме антикоагулянтов вместе с антиагрегантами, однако размер данной субпопуляции пациентов небольшой и не позволяет статистически значимо оценить безопасность данной схемы терапии. На основании полученных результатов представляется целесообразным разработать дополнительные методы улучшения комплаентности пациентов для снижения частоты ошибок при приеме препаратов и уменьшения частоты возможных осложнений.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.А. Окишева – написание – первоначальный вариант, исследование, курация данных, методология, визуализация; О.Ю. Трушина – концептуализация, курация данных, методология, надзор, написание – рецензирование и редактирование; М.Д. Мадоян – курация данных, формальный анализ; С.Е. Фиданян – курация данных; А.Д. Солонина – курация данных, формальный анализ; А.В. Жидиляев – курация данных; А.В. Лычагин – концептуализация, методология, надзор; В.В. Фомин – концептуализация.

Authors' contributions. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.A. Okisheva – writing – original version, investigation, data curation, methodology, visualization; O.Iu. Trushina – conceptualization, data curation, methodology, supervision, writing – review and editing; M.D. Madoyan – data curation, formal analysis; S.E. Fidanyan – data curation; A.D. Solonina – data curation, formal analysis; A.V. Zhidilyaev – data curation; A.V. Lychagin – conceptualization, methodology, supervision; V.V. Fomin – conceptualization.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол №11-23 от 15.06.2023. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), protocol №11-23 dated 15.06.2023. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Елена Андреевна Окишева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: e.okisheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2977-7203

доц. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Ольга Юрьевна Трушина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: e.okisheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Мария Давидовна Мадоян

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: e.okisheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0167-5785

студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Светлана Егиевна Фиданян

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: e.okisheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9592-3542

студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Алёна Дмитриевна Солонина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: e.okisheva@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-3017-8327

студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Алексей Валерьевич Жидиляев

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: e.okisheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9420-3367

врач – травматолог-ортопед Клиники травматологии, ортопедии и патологии суставов

Россия, Москва

Алексей Владимирович Лычагин

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: e.okisheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2202-8149

д-р мед. наук, проф., зав. каф. травматологии, ортопедии и хирургии катастроф Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Виктор Викторович Фомин

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: e.okisheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., проректор по инновационной и клинической деятельности, зав. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы