Rebamipide: thirty years of experience. A review

Full Text

Список сокращений

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДИ – доверительный интервал

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИЛ – интерлейкин

ИПП – ингибиторы протонной помпы

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

СРК – синдром раздраженной кишки

ФД – функциональная диспепсия

ЭПД – эндоскопическая подслизистая диссекция

ITT – intention-to-treat

PP – per protocol

Введение

Ребамипид является одним из широко используемых препаратов для лечения гастроэнтерологической патологии в медицинской практике Южной Кореи. В 2021 г. в мире продано 3 811 972 675 упаковок ребамипида на сумму 283 017 418 евро. Лидеры продаж – Япония, где потребление на 1 тыс. человек с поправкой на численность населения (DDD/Pax) 6,3735, и Корея – DDD/Pax 5,4194. Для сравнения в Российской Федерации DDD/Pax существенно ниже и составляет 0,1475 (данные предоставлены IQVIA). Обращает на себя внимание то, что в 2020 г. в Корее ребамипид включен в Клинические рекомендации по функциональной диспепсии как препарат, который снижает проявления этого синдрома, улучшая состояние слизистой оболочки желудка и течение хронического гастрита [1]. В России ребамипид входит в Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению гастрита, в том числе ассоциированного с Helicobacter pylori [2, 3].

В обновленных клинических рекомендациях 2024 г. «Гастрит и дуоденит» Российской гастроэнтерологической ассоциации ребамипид рекомендован к применению:

• в качестве меры повышения эффективности эрадикационной терапии H. pylori и лучшей ее переносимости (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств – 1);
• пациентам с эрозивным гастритом и дуоденитом, в том числе на фоне приема нестероидных противовоспалительных (НПВП) и противоревматических препаратов (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств – 2);
• с целью потенцирования защитных свойств слизистой оболочки пациентам с хроническим гастритом, в том числе атрофическим (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств – 2);
• для купирования симптомов диспепсии как в монотерапии, так и в составе комплексного лечения (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств – 1) [4].

При поиске с использованием ключевых слов «ребамипид», «Корея» в текстовых библиографических базах данных PubMed/MEDLINE отмечается положительная тенденция в опубликовании научно-исследовательских работ. Так, в Южной Корее с 1995 по 2009 г. суммарно опубликовано 38 научных трудов, а с 2010 г. по настоящее время – 84, что актуализирует освещение данной темы.

В настоящее время ребамипид рассматривается как гастро- и энтеропротектор. В медицинской практике Южной Кореи его используют при лекарственно-индуцированных поражениях пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), в том числе при пищеводе Барретта, первичной (функциональной – ФД) и вторичной (органической) диспепсии, хронических гастритах (в том числе атрофических и постэрадикационных), язвенной болезни желудка, для повышения эффективности эрадикационной терапии H. pylori, при синдроме раздраженной кишки (СРК), воспалительных заболеваниях кишечника, а также в качестве канцеропревентивного препарата.

В Корее ребамипид чаще других лекарственных препаратов назначался при хроническом гастрите, язве желудка, фиброзе, в том числе циррозе, печени. Он был лидирующей после прокинетика мозаприда молекулой при ГЭРБ, эзофагите, хроническом холецистите, ФД, симптомах тошноты, рвоты, изжоги. Отмечалась высокая частота применения ребамипида при СРК и болях в животе (данные предоставлены IQVIA); рис. 1.

 

Рис. 1. Варианты применения лекарственного препарата ребамипид, описанные в клинических исследованиях в Южной Корее.

Fig. 1. Rebamipide use cases described in clinical studies in South Korea.

 

В России ребамипид доступен под торговым наименованием Ребагит® и применяется по 1 таблетке 3 раза в сутки. Фундаментальные исследования ребамипида в отечественной литературе не описаны. Большинство опубликованных работ носят обзорный характер [5–10] и датированы после 2015 г., что во многом объясняет низкую частоту потребления ребамипида в сравнении со странами Азии. Немногочисленные клинические исследования посвящены использованию ребамипида у пациентов в составе комплексной терапии эрозивно-язвенных, в том числе при хеликобактерной инфекции [11, 12], и НПВП-индуцированных поражений гастродуоденальной зоны [13]. Интерес представляет опыт применения ребамипида в лечении постлучевого колита [14].

Несмотря на 10-летний опыт применения ребамипида в России, частота назначения препарата недостаточна. Так, в исследовании Л.В. Тарасовой и соавт. опрошено 100 врачей амбулаторного звена и 100 пациентов с ревматическими заболеваниями, которые были направлены терапевтами / врачами общей практики на консультацию к ревматологу. После анализа медицинской документации пациентов выявили, что в 95% случаев врачи назначали гастропротекцию ингибиторами протонной помпы (ИПП). Ребамипид не назначен ни в одном случае, несмотря на то, что 4% опрошенных упомянули о его использовании в анкетах [15].

Профилактика лекарственно-индуцированных повреждений ЖКТ

Ребамипид часто применяется для профилактики повреждений слизистой оболочки желудка и кишечника, которые могут возникнуть при длительном приеме НПВП [16].

В связи с растущим в последнее время беспокойством по поводу безопасности ИПП терапия ребамипидом может стать альтернативным вариантом лечения пациентов [17]. Это особенно важно для пациентов, страдающих от боли в суставах или ревматических заболеваний.

Антитромботические средства, такие как ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, варфарин и пероральные антикоагулянты прямого действия, могут вызывать или проявлять повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что говорит о возможностях использования ребамипида у кардиологических пациентов [18–21].

В Медицинском центре Самсунг с 2002 по 2019 г. проводили ретроспективное когортное исследование с участием 195 817 пациентов, которым назначали средства, повреждающие слизистую оболочку ЖКТ. Доказано, что ребамипид, как и ИПП, оказался высокоэффективным в предотвращении снижения уровня гемоглобина в крови (>2 г/дл) [22].

Аналогичные данные получены в исследовании 9133 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, которые принимали НПВП в течение ≥1 мес [23].

Известно, что риск аспирационной пневмонии увеличивается у маломобильных пациентов на фоне приема ИПП и антагонистов H₂-рецепторов за счет ослабления бактерицидного действия соляной кислоты в желудке [24, 25]. Так, например, в научных работах корейских ученых описаны случаи аспирационной пневмонии у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения, принимавших ИПП и антагонисты H₂-рецепторов. При лечении иными гастропротективными средствами, в частности ребамипидом, данная корреляция не прослеживалась, что диктует возможное его использование в группах тяжелых пациентов [26].

Для оценки эффективности ребамипида по сравнению с мизопростолом для профилактики НПВП-гастропатии проведено исследование среди 479 пациентов, нуждающихся в непрерывном лечении НПВП. Участников случайным образом распределили по группам, где они получали 100 мг ребамипида 3 раза в день или 200 мкг мизопростола 3 раза в день в течение 12 нед. Первичной конечной точкой анализа стала частота возникновения язв желудка при проведении видеоэзофагогастродуоденоскопии через 12 нед лечения. Согласно результатам исследования ребамипид может предотвратить язву желудка при использовании с НПВП и уменьшить желудочно-кишечные симптомы, связанные с приемом НПВП: частота возникновения язв желудка была одинаковой в группах ребамипида и мизопростола (20,3% против 21,9%; p=0,6497). Общий балл тяжести желудочно-кишечных симптомов был значительно ниже в группе ребамипида, чем в группе мизопростола (р=0,0002). Количество использованного антацида было значительно ниже в группе ребамипида, чем в группе мизопростола (p=0,0258). Если принять во внимание возможность несоблюдения режима лечения и потенциальные побочные эффекты мизопростола, ребамипид оказывается клинически эффективной и безопасной альтернативой [27].

Улучшение симптомов диспепсии и энтеропатии с нарушением мембранного пищеварения

Симптомы диспепсии, такие как вздутие, тошнота, отрыжка и дискомфорт в животе, могут значительно ухудшать качество жизни. Ребамипид помогает снизить интенсивность этих симптомов и улучшить общее самочувствие пациентов.

Аддитивный эффект ребамипида описан в сочетании с ИПП для модификации белков плотных соединений слизистой оболочки пищевода на крысиной модели ГЭРБ. Экспрессия клаудина-3 и 4 значительно выше в группе ИПП и ребамипида, чем в контрольной группе (ИПП). Это лечение может быть связано с облегчением симптомов ГЭРБ [28].

В России проведено исследование, где изучалось влияние ребамипида на активность дисахаридаз у 13 пациентов с энтеропатией и нарушением мембранного пищеварения. Пациентам в течение 12–24 нед ежедневно назначали ребамипид в дозе 300 мг. Улучшение переносимости пищевых продуктов наблюдалось у 9 пациентов, метеоризм купирован у 3 пациентов и стал менее выражен у 7. Боли и дискомфорт в животе регрессировали у 3 пациентов и уменьшились у 8. Ускорение кишечного транзита отмечено у 4 пациентов. Активность мальтазы выросла на 64%, глюкоамилазы – на 82%, сахаразы – на 97%. Достоверность этих изменений оценивалась с помощью Т-критерия Вилкоксона. Таким образом, при длительном применении ребамипид способен увеличить активность дисахаридаз в слизистой оболочке тонкой кишки, что приводит к устранению метеоризма, болей в животе и нарушений стула, связанных с непереносимостью углеводов [29–31].

В другом отечественном исследовании проводили оценку эффективности и безопасности применения ребамипида в ходе 8-недельной терапии у пациентов с ФД и/или СРК. В результате исследования доказано, что применение данного препарата в составе базовой терапии приводит к статистически значимому улучшению клинического состояния пациентов и достоверному снижению уровня зонулина в сыворотке крови [32].

Лечение рефлюкс-эзофагита

Риск эзофагита связан с наличием хиатальной грыжи, повышенным индексом массы тела и дуоденогастральным рефлюксом. Изменение образа жизни и использование лекарственных препаратов для контроля рН желудка являются основой для лечения. Однако некоторые исследования демонстрируют влияние окислительного стресса при рефлюксных заболеваниях пищевода [33], в связи с чем применение препаратов, блокирующих активные формы кислорода, находят возможным применять при комбинированном лечении.

Так, 4-недельный курс комбинированной терапии эзомепразолом и ребамипидом более эффективен для лечения рефлюкс-эзофагита, чем монотерапия эзомепразолом [34].

In vitro изучено влияние ребамипида на CagA-индуцированную способность раковых стволовых клеток к самообновлению (CagA – цитотоксин-ассоциированный белок гена cagA H. pylori. – Прим. автора). У пациентов с хеликобактерной инфекцией реализуется канцеропротективное действие путем супрессии β-катенина через микроРНК-320a и микроРНК-4496 [35].

В другом исследовании изучено CagA-индуцированное воздействие на эпителиальные клетки желудка, включая морфологические изменения, продукцию интерлейкина (ИЛ)-8 и активность сигнального пути нуклеарного фактора каппа-би. Результаты позволили предположить потенциальную защитную роль ребамипида посредством нормализации zonula occludens, снижения ИЛ-8, ингибирования нуклеарного фактора каппа-би [36].

Повышение эффективности эрадикационной терапии H. pylori

Для повышения эффективности и безопасности лечения инфекции H. pylori необходимо искать способы оптимизации стандартных схем эрадикационной терапии.

Д.Н. Андреев и соавт. систематизировали данные о доступных методах оптимизации эрадикационной терапии, таких как добавление висмута (увеличение эффективности на 10–20%), применение ребамипида (11,9%), использование пробиотиков в качестве адъювантной терапии (8,1–13%) или увеличение доз ИПП (8%).

В ходе проспективного рандомизированного исследования показано, что ребамипид в составе тройной схемы эрадикационной терапии H. pylori увеличивает эффективность лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Эрадикационная терапия 1-й линии была назначена 94 пациентам на 10 дней. Группы пациентов отличались тем, что 1-я получала только тройную схему, 2-я – тройную схему с добавлением ребамипида, а 3-я – тройную схему с ребамипидом и пролонгацией его приема до 20 дней. Эффективность эрадикации H. pylori составила 77,7% (intention-to-treat – ITT) и 82,3% (per protocol – PP) в 1-й группе, 81,8% (ITT) и 84,4% (PP) во 2-й, 84% (ITT) и 87,5% (PP) в 3-й. Применение ребамипида улучшало эффективность эрадикации как во время одновременного применения (отношение шансов 1,16, 95% доверительный интервал – ДИ 0,32–4,24), так и при последующем продолжении лечения (отношение шансов 1,5, 95% ДИ 0,34–6,7). Отмечалась более значимая эндоскопическая динамика заживления эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к 21 и 28-м суткам в 3-й группе пациентов [37–39].

Добавление ребамипида к двухкомпонентной схеме эрадикации H. pylori также имело количественные и качественные преимущества, такие как увеличение скорости эрадикации, снижение окислительного стресса и уровней цитокинов, вызываемых инфекцией H. pylori. В корейском исследовании 57 пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки лечили либо лансопразолом 30 мг и амоксициллином 1500 мг (группа ЛА; 21 пациент), либо лансопразолом 30 мг + амоксициллин 1500 мг + ребамипид 300 мг (группа ЛАМ; 36 пациентов) в течение 2 нед. Показатели эрадикации между этими группами статистически значимо различались (р<0,05) и составили по схеме ЛА – 57,4%, по схеме ЛАМ – 75,0%. Уровни малонового диальдегида и активность миелопероксидазы были значительно ниже в группе ЛAM, чем в группе ЛA. Уровни цитокинов ИЛ-1, 6, 8, фактора некроза опухоли α, индекс апоптоза и индуцируемая NO-синтаза значительно снизились после лечения H. pylori, особенно в группе ЛАМ [40].

Помимо этого, в исследовании J. Kim и соавт. впервые показано, что ребамипид оказывает двойное действие на секрецию простагландина Е2 слизистой оболочки желудка. С одной стороны, он усиливает секрецию простагландина Е2 в эпителиальных клетках желудка, что способствует цитопротекции, а с другой – дозозависимо подавляет ее в нейтрофилах слизистой оболочки желудка, ответственных за сохранение воспаления при инфицировании H. pylori, не оказывая при этом влияния на апоптоз нейтрофилов, что требует проведения дальнейших исследований для выяснения механизмов поддержания продолжительности жизни нейтрофилов ребамипидом [41]. В дополнение к этому в исследовании B. Han и соавт. продемонстрирована способность ребамипида инактивировать свободные радикалы, уменьшая тем самым ассоциированное с H. pylori повреждение клеток слизистой оболочки желудка и оказывая влияние на ульцерогенез [42].

Лечение ребамипидом после эрадикации приводит к значительному снижению продукции хемокинов наряду с иммуноэкспрессией нитротирозина при H. pylori-ассоциированных язвах двенадцатиперстной кишки, тем самым оказывая регенеративное действие на слизистую оболочку желудка [43].

Снижение риска рака желудка

Заболеваемость раком желудка в Корее является одной из самых высоких в мире. Данные GLOBOCAN 2022 демонстрируют, что стандартизированный по возрасту уровень заболеваемости раком желудка на 100 тыс. человек в Корее составил 2,2 в возрасте 15–39 лет и увеличился до 59,6 в возрасте 45–59 лет [44].

Для оценки влияния ребамипида на профилактику рака желудка провели когортное исследование, в которое включали пациентов, перенесших эндоскопическую подслизистую диссекцию (ЭПД) по поводу ранних новообразований желудка в период с 2011 по 2014 г. В течение 73 416 человеко-лет наблюдения у 711 пациентов диагностирован рак желудка, в том числе у 377 – на фоне терапии ребамипидом в низких дозах и 334 – в высоких дозах (37 157,4 и 36 258,3 на 100 тыс. человеко-лет соответственно; p=0,052). С поправкой на возраст, пол и первоначальный диагноз применение высоких доз было связано со снижением риска рака желудка в популяциях высокого риска, которые проходят эндоскопическую резекцию для ранних новообразований желудка (отношение рисков 0,858, 95% ДИ 0,739–0,995; p=0,043) [45].

В другом исследовании, проведенном параллельно в пяти больницах в Корее, приняли участие 290 пациентов, перенесших ЭПД при аденоме желудка или раннем раке желудка. Пациентам назначали или комбинированную терапию ИПП и ребамипидом, или только ИПП. Оценивали скорость заживления язвы через 4 нед после ЭПД. Комбинированная терапия ИПП и ребамипидом имела более значимую 4-недельную скорость и качество заживления язвы, вызванную ЭПД, по сравнению с монотерапией ИПП, как в полном анализе (94,9% против 89,9%; р<0,0001), так и в анализе по протоколу (94,5% против 91,2%; р=0,020) [46].

Аналогично M. Takayama и соавт. описали 90 пациентов с ранним раком желудка, перенесших ЭПД, которым в течение 2 дней внутривенно вводили ИПП 20 мг лансопразола с последующим пероральным приемом 30 мг лансопразола в течение 5 дней, после чего пациентов случайным образом разделили на 2 группы, где они получали либо лансопразол (30 мг/сут перорально, n=45, группа ИПП), либо ребамипид (300 мг перорально 3 раза в день, n=45, группа ребамипида). При сравнении исходов язвы через 4 и 8 нед монотерапия ребамипидом была столь же эффективна, как и монотерапия ИПП. Кроме того, лечение ребамипидом экономически более эффективно, а также предотвращает образование грануляций [47].

Заключение

Благодаря своей безопасности и эффективности ребамипид набирает популярность среди врачей и пациентов. В настоящее время его применяют в составе комплексного лечения при множестве как функциональных, так и органических нозологий. Среди них особое место занимают различные варианты гастрита, в том числе атрофический, постэрадикационный. Ввиду роста антибиотикорезистентности важное значение имеет использование ребамипида в качестве лекарственного препарата, повышающего эффективность и безопасность эрадикации H. pylori. Ранее препаратом выбора в качестве гастропротекции при использовании НПВП для лечения болевого синдрома и антитромботических средств при сердечно-сосудистой патологии были ИПП. Однако в настоящее время отмечается новый тренд – применение ребамипида. В ряде клинических ситуаций данная альтернатива позволяет достичь хороших результатов лечения, улучшить качество жизни пациентов, снизить риск нежелательных явлений и осложнений. Особое значение имеет использование ребамипида в рамках канцеропревенции, однако требуется большее количество исследований для поиска новых точек приложения.

Раскрытие интересов. В подготовке материала принимала участие компания «Про.Мед.Прага». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Disclosure of conflict of interest. PRO.MED.CS Praha a.s. supported the preparation of the paper. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Про.Мед.Прага».

Funding source. The paper was prepared with the financial support of PRO.MED.CS Praha a.s.

About the authors

Natalia V. Bakulina

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: ponomarenkotori@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096

д-р мед. наук, доц.

Russian Federation, Saint Petersburg

Viktoriia A. Ponomarenko

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: ponomarenkotori@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0377-6635

аспирант каф.

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor G. Bakulin

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: ponomarenkotori@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021

д-р мед. наук, декан лечебного фак-та, зав. каф.

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files