Efficacy of combination chondroitin sulfate plus glucosamine hydrochloride in osteoarthritis: A systematic review

Full Text

Список сокращений

ВАШ – Визуальная аналоговая шкала боли

ГГ – глюкозамина гидрохлорид

КП – комбинированный препарат

КС – коленный сустав

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

ОА – остеоартрит

ТБС – тазобедренный сустав

Ткомб – комбинированная терапия

ХП – хондропротектор

ХС – хондроитина сульфат

ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) – Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и заболеваний опорно-двигательного аппарата

SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis) – симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартрита

WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index) – Индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и Макмастера

Введение

В настоящее время в мире сохраняется тенденция к росту распространенности скелетно-мышечной патологии, к которой также относится остеоартрит (ОА), что отражается в виде увеличения числа нетрудоспособного населения и ведет к повышению уровня финансовых затрат [1, 2]. Факторы риска развития ОА являются как наследственными, так и модифицируемыми, как, например, избыточный вес и долгосрочные повторяющиеся нагрузки на суставы [3]. Традиционно ОА рассматривался как невоспалительное заболевание по своей природе [4]. Однако на данный момент известно о значительном вкладе в патогенез ОА воспалительного компонента, а также инфильтрации воспалительными клетками синовиальной мембраны суставов [5, 6]. В связи с эпидемией ожирения, а также неуклонным процессом старения населения планеты ожидается дальнейшее увеличение распространенности ОА [7]. ОА – один из наиболее распространенных типов артрита, он характеризуется деструкцией хрящевой ткани и воспалением компонентов сустава, что приводит к болям и ограниченной подвижности суставов [8, 9]. Сегодня миллионы людей во всем мире страдают от ОА. В России распространенность ОА среди населения старше 18 лет составляет приблизительно 13% [10]. С возрастом риск развития ОА увеличивается, в связи с чем растет и частота встречаемости заболевания среди пожилых людей: в возрастной группе 65–74 лет она составляет 49%, в группе 75–84 лет – 61,1%, в группе старше 85 лет – 64,4% [11].

Хроническая боль, являющаяся одним из основных симптомов ОА, значительно ухудшает качество жизни человека, приводя к снижению мобильности, ухудшению когнитивного и эмоционального статусов, развитию депрессии, что в итоге приводит к развитию старческой астении и прогрессированию «хрупкости» пациента [12, 13]. В свою очередь, ограничение подвижности в пораженном суставе вносит значительный вклад в процент инвалидизации пациентов, страдающих от ОА [14, 15].

Известно, что лечение ОА должно быть не только направлено на симптоматику заболевания, но и обладать структурно-модифицирующим эффектом. Предпочтительный подход к лечению ОА коленного сустава (КС) на I этапе, рекомендованный рабочей группой Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и заболеваний опорно-двигательного аппарата (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases – ESCEO), заключается в начале базовой терапии симптоматическими препаратами медленного действия для лечения ОА (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis – SYSADOA) с добавлением парацетамола в качестве кратковременной спасительной анальгезии при необходимости. Среди SYSADOA наиболее убедительны доказательства эффективности хондроитина сульфата (ХС) и глюкозамина гидрохлорида (ГГ) [16, 17]. ХС принадлежит группе пероральных SYSADOA, он способен замедлять прогрессирование ОА, что продемонстрировано в различных исследованиях [18, 19]. ГГ, являющийся основным компонентом мукополисахаридов и гликозаминогликанов, также относится к данной группе препаратов и рекомендован для лечения ОА, в частности тазобедренного сустава (ТБС) и суставов кисти [20–22].

На данный момент существует не так много публикаций, посвященных исследованию эффективности комбинированной терапии (Ткомб) ХС и ГГ у пациентов с ОА. В современных исследованиях, посвященных этому вопросу, имеются данные о том, что после длительного лечения ХС и ГГ наблюдается уменьшение болевых ощущений и значительное улучшение функционального состояния и качества жизни пациентов, что соотносится с данными более давних публикаций [23, 24]. В результате метаанализа, посвященного оценке эффективности и безопасности комбинации ГГ и ХС при ОА КС, подтверждено, что комбинация ГГ и ХС эффективна и в определенной степени превосходит другие методы лечения ОА КС. В данный метаанализ вошло 8 рандомизированных контролируемых исследований, а общее число пациентов составило 3793 человека, при этом 1067 пациентов получали комбинацию ХС и ГГ [25].

Эффективность таких препаратов, как ХС и ГГ в качестве монотерапии, дала предпосылки к созданию комбинированного препарата (КП) АРТРА®, содержащего ХС 500 мг и ГГ 500 мг в виде таблетки для перорального приема. Однако, несмотря на наличие исследований, посвященных оценке эффективности применения препарата АРТРА®, нами не обнаружено систематических обзоров или метаанализов, посвященных данной фиксированной комбинации. В связи с этим нами поставлена цель и выполнен систематический обзор исследований эффективности клинического применения КП ХС и ГГ (АРТРА®).

Материалы и методы

Публикации: изданные полнотекстовые статьи, посвященные исследованию эффективности применения Ткомб ХС и ГГ у пациентов с ОА крупных суставов. Публикации, рассматривающие применение данной терапии у пациентов с неспецифической цервикалгией, хронической болью в спине и тому подобные, в данный систематический обзор не включены.

Участники: пациенты обоих полов старше 18 лет с установленным диагнозом ОА ТБС или КС I–III степени тяжести.

Исследуемое вмешательство: курсовая терапия пероральным КП, содержащим ХС 500 мг и ГГ 500 мг (препарат АРТРА® – 1000 мг в 1 таблетке), по 2000 мг/сут в течение от 3 нед до 1 мес лечения, затем по 1000 мг/сут в течение 3–6 мес в комбинации с терапией нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Оценка эффективности: оценку эффективности терапии проводили с помощью Визуальной аналоговой шкалы интенсивности боли (ВАШ, максимальный балл оценивается в 10 мм), Индекса остеоартрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index – WOMAC – содержит 3 подраздела: «боль», «скованность», «функция», которые оцениваются с помощью 24 вопросов, направленных на оценку болей, ригидности суставов, выявление нарушения физической и функциональной активности пациента. Максимальный балл оценивается в 960 мм).

Поиск публикаций: проводили в базе данных eLibrary (более 38 млн научных публикаций и патентов, в том числе электронные версии более 5600 российских научно-технических журналов), а также среди цитированных публикаций в исследованиях, посвященных терапии хондропротекторами (ХП) у пациентов с ОА. Нами отбирались исследования, опубликованные в период с 2004 по 2024 г.

Сбор данных и их дальнейший анализ: в процессе сбора информации и ее дальнейшей систематизации из публикаций извлекались следующие данные:

1) установленный диагноз ОА ТБС и/или КС;

2) наличие группы вмешательства в виде применения Ткомб ХП;

3) курсовая терапия КП АРТРА® (ХС 500 мг + ГГ 500 мг);

4) оценка эффективности терапии с помощью методов ВАШ и WOMAC.

Критерии включения данных найденных исследований:

1) пациенты с установленным диагнозом ОА (кокс- и/или гонартроз);

2) применение препарата АРТРА® перорально;

3) дозировка препарата 1000 мг;

4) курс лечения: 2000 мг/сут в течение от 3 нед до 1 мес, 1000 мг/сут в течение оставшегося периода терапии;

5) длительность терапии до 6 мес;

6) оценка эффективности проводимой терапии с помощью инструментов ВАШ, WOMAC;

7) исследование динамики болевых ощущений, скованности в пораженном суставе, функциональных нарушений.

В ходе поиска на российском интернет-ресурсе eLibrary по запросу «АРТРА®» найдено 20 статей, посвященных исследованию эффективности препарата в составе комплексной терапии следующих заболеваний: ОА (кокс- и/или гонартроз), неспецифической цервикалгии, хронической боли в спине. Из отобранных нами публикаций критериям включения соответствовало 6 статей [26–31].

Обзорные статьи, посвященные анализу эффективности терапии ХП, в данное исследование включены не были. Мы также исключали исследования, которые не рассматривали клиническую эффективность применения препарата (например, исследовавшие уровни цитокинов на фоне применения препарата). Анализ отобранных статей показал, что для оценки эффективности применения терапии ХС и ГГ у пациентов с ОА целесообразно использовать инструменты ВАШ и WOMAС, отражающие интенсивность боли, скованность в суставе, а также степень нарушения физической и функциональной активности в пораженном суставе. Помимо данных шкал, в единичных исследованиях для оценки эффективности терапии использовались данные магнитно-резонансной томографии сустава для оценки динамики состояния суставной щели, что не могло использоваться нами в данном систематическом обзоре как критерий эффективности, вследствие чего данные публикации были исключены.

Обзор проводили в соответствии с рекомендациями «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [32].

Результаты и обсуждение

Для данного систематического обзора нами отобрано 6 исследований, посвященных КП АРТРА® (ХС+ГГ). В процессе анализа доступных публикаций определено, что для анализа клинической эффективности применения препарата целесообразно использование результатов оценки по ВАШ и WOMAC: уровня болевых ощущений, скованности в пораженном суставе, а также степени функциональных нарушений, вызванных ОА.

Исходно в отобранных публикациях мы извлекали информацию об общем числе пациентов, среднем возрасте исследуемой популяции, распределении пациентов по полу, количестве больных, получающих препарат АРТРА® в дополнение к стандартной терапии НПВП. Общее число пациентов составило 3683 человека, из них: в группе вмешательства (КП АРТРА®, содержащий ХС 500 мг + ГГ 500 мг, в виде таблетки для перорального приема в дополнение к стандартной терапии НПВП) – 3382 человека, в группе контроля (стандартная терапия НПВП) – 301 человек. Средний возраст составил 57,53 года (табл. 1). Во всех исследованиях схема применения препарата осуществлялась согласно инструкции: по 2000 мг/сут длительностью от 3 нед до 1 мес, затем по 1000 мг/сут, продолжительность курса составляла от 3 до 6 мес с последующей оценкой боли по ВАШ, боли, скованности и функциональных дефицитов согласно WOMAC в сравнении с исходными данными, полученными у пациентов до начала приема ХП.

 

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в систематический обзор

Table 1. Summary characteristics of patients included in the systematic review

Исследование	Всего пациентов	Возраст (средний)	Мужчины, абс. (%)	Женщины, абс. (%)	Получали ХП
С.С. Родионова и соавт. (2016 г.) [26]	3045	54,9	852 (28%)	2193 (72%)	3045
А.Б. Шалтабаева и соавт. (2017 г.) [27]	51	51,5	4 (8%)	47 (92%)	28
Л.В. Меньшикова и соавт. (2005 г.) [28]	62	58,93	0	62 (100%)	31
Л.И. Алексеева и соавт. (2004 г.) [29]	90	59,35	0	190 (100%)	45
Л.И. Алексеева и соавт. (2005 г.) [30]	375	57,63	–	–	203
А.В. Наумов и соавт. (2007 г.) [31]	60	62,85	35 (58%)	25 (42%)	30

 

Оценка по методу ВАШ

ВАШ является простым механизмом, позволяющим в динамике оценивать эффективность проводимой терапии. Результаты контроля степени болевых ощущений на фоне исследуемого вмешательства представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Оценка болевых ощущений по ВАШ на фоне применяемой Ткомб

Table 2. Assessment of pain according to VAS during the Tcomb

Исследование	Всего пациентов	Получали ХП	ВАШ, мм
			до начала терапии	через 3 мес	через 6 мес
С.С. Родионова и соавт. (2016 г.) [26]	3045	3045	60,9	22,6	–
А.Б. Шалтабаева и соавт. (2017 г.) [27]	51	28	41,73	23,31	15,67
Л.В. Меньшикова и соавт. (2005 г.) [28]	62	31	61,74	–	30,69

 

Согласно исследованию С.С. Родионовой и соавт. [26], субъективная оценка уровня болевых ощущений спустя 3 мес на фоне приема препарата АРТРА® уменьшилась с 60,9 до 22,6 мм (на 63%). В исследовании А.Б. Шалтабаевой и соавт. [27] также удалось достичь значимого снижения баллов по ВАШ: болевые ощущения уменьшились на 44 и 62% через 3 и 6 мес соответственно. Л.В. Меньшикова и соавт. [28] показали снижение по методу ВАШ до 50,3% через 6 мес терапии (табл. 3, рис. 1).

 

Рис. 1. Снижение интенсивности болевых ощущений (%) по ВАШ в течение 6 мес от начала терапии.

Fig. 1. Pain reduction (%) according to VAS within 6 months from the start of therapy.

 

Таблица 3. Снижение интенсивности болевых ощущений по ВАШ в течение 6 мес от начала терапии

Table 3. Pain reduction according to VAS within 6 months from the start of therapy

Исследование	Группа, абс.		Снижение боли по ВАШ, %
	вмешательства	контроля	вмешательство	контроль
А.Б. Шалтабаева и соавт. (2017 г.) [27]	28	23	62,0	49,6
Л.В. Меньшикова и соавт. (2005 г.) [28]	31	31	50,3	43,0

 

Оценка боли по WOMAC

В соответствии с методом ВАШ анализ регресса болевых ощущений по WOMAC также показал значимые улучшения в самочувствии пациентов: показатель интенсивности болевых ощущений, согласно исследованию Л.В. Меньшиковой и соавт. [28], снизился на 46,0% спустя 6 мес терапии; на 53,0 и 63,0% через 4 и 6 мес соответственно – согласно публикации Л.И. Алексеевой и соавт. (2004 г.) [29]; на 42,5 и 57,0% через 3 и 6 мес – по данным Л.И. Алексеевой и соавт. (2005 г.) [30]. В исследовании А.В. Наумова и соавт. (2007 г.) [31] интенсивность боли уменьшилась на 54% (табл. 4, 5, рис. 2).

 

Рис. 2. Снижение интенсивности болевых ощущений (%) по WOMAC в течение 6 мес от начала терапии.

Fig. 2. Pain reduction (%) according to WOMAC within 6 months from the start of therapy.

 

Таблица 4. Оценка болевых ощущений по WOMAC на фоне применяемой Ткомб

Table 4. Assessment of pain according to WOMAC during the Tcomb

Исследование	Всего пациентов	Получали ХП	Боль по WOMAC, балл	Боль по WOMAC, балл
				через 3 мес	через 4 мес	через 6 мес
Л.В. Меньшикова и соавт. (2005 г.) [28]	62	31	282,89	–	–	153,15
Л.И. Алексеева и соавт. (2004 г.) [29]	90	45	223,0	–	105	82,0
Л.И. Алексеева и соавт. (2005 г.) [30]	375	203	219,68	126,25	–	94,8
А.В. Наумов и соавт. (2007 г.) [31]	60	30	386,3	–	–	178,3

 

Таблица 5. Снижение интенсивности болевых ощущений по WOMAC в течение 6 мес от начала терапии

Table 5. Pain reduction according to WOMAC within 6 months from the start of therapy

Исследование	Группа, абс.		Снижение боли по WOMAC, %
	вмешательство	контроль	вмешательство	контроль
Л.В. Меньшикова и соавт. (2005 г.) [28]	31	31	46,0	36,0
Л.И. Алексеева и соавт. (2004 г.) [29]	45	45	63,0	46,0
Л.И. Алексеева и соавт. (2005 г.) [30]	203	172	57,0	29,7
А.В. Наумов и соавт. (2007 г.) [31]	30	30	54,0	11,7

 

В табл. 6 представлены данные о динамике показателя скованности, а в табл. 7 – показатели функциональной способности пациентов по WOMAC. Данные извлекали из 5 исследований, контролирующих показатель скованности и функциональной способности у пациентов с ОА на фоне терапии препаратом АРТРА® и стандартной терапии НПВП через 3, 4 и 6 мес. Через 3 мес скованность уменьшилась на 40,0 и 39,0%, а функциональная способность – на 41,4 и 17,7% в исследованиях С.С. Родионовой [26] и Л.И. Алексеевой (2005 г.) [30] соответственно. Через 4 мес уменьшение скованности составило 47,0%, а функциональной способности – 43,0% в исследовании Л.И. Алексеевой и соавт. (2005 г.). Спустя 6 мес пациенты отмечали уменьшение скованности соответственно на 46,0, 53,0 и 47,6%, а улучшение функциональной способности – на 41,0, 54,0 и 50,0% в исследованиях Л.В. Меньшиковой и соавт. [28], Л.И. Алексеевой и соавт. (2004 и 2005 г.) [29, 30]. В исследовании А.В. Наумова и соавт. (2007 г.) [31] также отмечалось достоверное снижение функциональной недостаточности через 6 мес с момента начала Ткомб ХП – снижение показателя составило 55%.

 

Таблица 6. Динамика показателя скованности в пораженном суставе по WOMAC на фоне применяемой Ткомб

Table 6. Change of stiffness in the affected joint according to WOMAC during the Tcomb

Исследование	Всего пациентов	Получали ХП	Скованность WOMAC, %	Скованность WOMAC, %
				через 3 мес	через 4 мес	через 6 мес
С.С. Родионова и соавт. (2016 г.) [26]	3045	3045	41,9	25,0	–	–
Л.В. Меньшикова и соавт. (2005 г.) [28]	62	31	124,22	–	–	67,0
Л.И. Алексеева и соавт. (2004 г.) [29]	90	45	86,3	–	45,8	40,5
Л.И. Алексеева и соавт. (2005 г.) [30]	375	203	90,91	55,42	–	47,65

 

Таблица 7. Динамика показателя функциональной недостаточности по индексу WOMAC на фоне применяемой Ткомб

Table 7. Change of dysfunction according to the WOMAC index during the Tcomb

Исследование	Всего пациентов	Получали ХП	Функция по WOMAC, балл
			старт	через 3 мес	через 4 мес	через 6 мес
С.С. Родионова и соавт. (2016 г.) [26]	3045	3045	395	231,3	–	–
Л.В. Меньшикова и соавт. (2005 г.) [28]	62	31	881,67	–	–	520,31
Л.И. Алексеева и соавт. (2004 г.) [29]	90	45	834,6	–	475,6	380,9
Л.И. Алексеева и соавт. (2005 г.) [30]	375	203	770,52	634,49	–	386,14
А.В. Наумов и соавт. (2007 г.) [31]	60	30	954,7	–	–	427,3

 

Известно, что препараты ХС и ГГ являются симптоматической терапией медленного действия [13]. Это позволяет пациентам, принимающим Ткомб ХП и НПВП, заметно снизить или полностью отказаться от приема обезболивающих препаратов, что и было продемонстрировано в следующих исследованиях (рис. 3):

1. В исследовании С.С. Родионовой и соавт. (2016 г.) [26] 81,1% пациентов прекратили прием НПВП на фоне терапии АРТРА® в течение 3 мес.
2. В исследовании Л.И. Алексеевой и соавт. (2004 г.) [29] 40,5% пациентов полностью отказались от приема НПВП в течение 6 мес Ткомб.
3. В исследовании Л.И. Алексеевой и соавт. (2005 г.) [30] 60,0% пациентов отказались от использования НПВП через 6 мес от начала терапии АРТРА®+НПВП.
4. В исследовании А.В. Наумова и соавт. (2007 г.) [31] 73% пациентов, принимающих комбинацию препаратов АРТРА®+НПВП, отказались от приема обезболивающего препарата в течение 6 мес.

 

Рис. 3. Число пациентов (%), отказавшихся от приема НПВП на фоне терапии препаратом АРТРА^®.

Fig. 3. The number of patients (%) who stopped NSAIDs during treatment with ARTRA^®.

 

Заключение

Таким образом, нами проанализированы 6 публикаций, соответствующих критериям включения:

1) пациенты с установленным диагнозом ОА (кокс- и/или гонартроз);

2) применение препарата АРТРА® перорально;

3) дозировка препарата 1000 мг;

4) курс лечения: 2000 мг/сут в течение от 3 нед до 1 мес, 1000 мг/сут в течение оставшегося периода терапии;

5) длительность терапии – до 6 мес.

Информация, представленная в исследованиях, была сгруппирована в виде таблиц, содержащих необходимые данные для количественной оценки динамики показателей по методам ВАШ и WOMAC. В качестве исследуемого вмешательства анализировали использование КП ХС и ГГ (АРТРА®), схема применения которого подразумевала прием 2000 мг/сут в течение от 3 нед до 1 мес с дальнейшим переходом на 1000 мг/мес на фоне применения стандартной терапии НПВП. Длительность лечения составляла от 3 до 6 мес. На всех этапах контроля (3, 4 и 6 мес) отмечено уменьшение выраженности болевых ощущений как по ВАШ, так и по WOMAC. Динамика уменьшения скованности по WOMAC была тем сильнее, чем длительнее проводился курс терапии КП АРТРА®. Функциональная способность пациентов также имела положительную динамику в группах вмешательства во всех представленных исследованиях.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании АО «Нижфарм». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by "Nizhpharm" JSC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

About the authors

Anton V. Naumov

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: nanton78@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6253-621X

д-р мед. наук, проф. каф.

Russian Federation, Moscow

Natalia O. Khovasova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: nanton78@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3066-4866

д-р мед. наук, проф. каф.

Russian Federation, Moscow

Aleksey V. Unkovskiy

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: nanton78@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-1831-0588

мл. науч. сотр. лаб. 

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files