Possibilities of post-processing of multislice computed tomography results in non-invasive diagnosis of pancreatic fibrosis

Full Text

Список сокращений

БФ – бесконтрастная фаза

ВФ – венозная фаза

ДИ – доверительный интервал

ед. Х – единицы Хаунсфилда

КК – коэффициент соотношения контрастирования

КП – контрастный препарат

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

НКВФ – нормализованный коэффициент контрастирования в венозную фазу

НКПФ – нормализованный коэффициент контрастирования в панкреатическую фазу

ПЖ – поджелудочная железа

ПФ – панкреатическая фаза

РПЖ – рак поджелудочной железы

СД – сахарный диабет

ХП – хронический панкреатит

ЭУС – эндоскопическое ультразвуковое сканирование

Rho – коэффициент корреляции Спирмена

Введение

Хронический панкреатит (ХП) согласно современному механистическому определению, предложенному группой международных панкреатологических сообществ, представляет собой патологический фиброзно-воспалительный синдром поджелудочной железы (ПЖ) у лиц с генетическими, экологическими и/или другими факторами риска, у которых развиваются стойкие патологические реакции на повреждение паренхимы или стресс. Общие признаки установленного и прогрессирующего ХП включают атрофию ПЖ, фиброз, болевой синдром, деформацию протоков и стриктуры, кальцификацию, экзокринную дисфункцию ПЖ, эндокринную дисфункцию ПЖ и дисплазию [1]. Как видно из этого определения, одним из ключевых аспектов развития ХП является фиброз ПЖ.

Фиброз, прогрессирующий при ХП, существенно нарушает функционирование ПЖ и приводит к деформации протоков, кальцификации и гипотрофии, следовательно, к внешней и внутренней секреторной недостаточности ПЖ и тяжелой хронической боли [2, 3].

У больных с длительным течением ХП в 30% наблюдается развитие сахарного диабета (СД), а у пациентов с более чем 25-летним анамнезом ХП СД развивается в 83% наблюдений [4]. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ развивается у 30–90% больных ХП, что приводит к нарушению нутритивного статуса, гиповитаминозам, остеопорозу и другим тяжелым осложнениям вплоть до кахексии, а также оказывает существенное негативное влияние на качество и продолжительность жизни таких пациентов [5].

Диагностика ХП на поздних его стадиях, как правило, не вызывает особых затруднений. Наряду с клинической картиной хронической боли, нарушением пищеварения и СД выявляются характерные структурные признаки фиброза, деформации протоков, кальцификации и/или атрофии ПЖ. При этом для ранней диагностики и эффективного лечения ХП является одним из самых сложных заболеваний [6].

Изначально основное внимание уделялось прогрессирующему ХП с грубыми морфологическими признаками [7].

Во избежание осложнений на поздних стадиях и для улучшения клинических результатов диагностика и лечение необходимы на ранней стадии, прежде чем ХП станет установленным и необратимым [8]. В связи с этим наряду с поздним ХП, отличающимся тяжелым прогрессирующим течением, в последние годы выделяют «ранний ХП». Выделение данной формы как начальной стадии развития ХП обеспечивает возможность раннего и эффективного лечения. При этом определение «ранний» характеризует выраженность заболевания, а не его продолжительность [6, 9, 10]. Исходя из современных представлений о течении раннего ХП, данную форму отличает потенциальная обратимость патологических изменений ПЖ [11].

Согласно международному консенсусу по диагностике и лечению раннего ХП, это заболевание может диагностироваться на основе сочетания факторов высокого риска развития ХП, низкого риска развития других заболеваний с признаками, схожими с ХП, соответствующего клинического контекста и результатов лабораторной диагностики [6, 8]. При этом отмечен ряд проблем в выявлении раннего ХП. В первую очередь это касается методологии, которая не может основываться на прямой визуализации морфологических проявлений ХП методами лучевой диагностики, как при позднем ХП. Это связано с тем, что данные лучевых методов не коррелируют с выраженностью болевого синдрома и активностью заболевания, а исключительно морфологическая диагностика невыполнима ввиду высокого риска потенциальных осложнений [6, 8, 12, 13].

Таким образом, фиброз ПЖ так или иначе играет значительную роль в прогрессировании ХП, в том числе раннего, в связи с чем существенное значение имеет своевременная неинвазивная диагностика фиброзных изменений в ПЖ [6, 8, 13]. Достаточно продуктивным является использование методов лучевой диагностики, в частности магнитно-резонансной томографии (МРТ) [14]. Так, для количественной оценки тяжести фиброза ПЖ применяются диффузионно-взвешенная визуализация, магнитно-резонансная эластография и Т1-картирование паренхимы ПЖ. Комбинация Т1- и Т2-взвешенных изображений, а также картирования по измеряемому коэффициенту диффузии повысили диагностическую эффективность распознавания раннего ХП по сравнению с магнитно-резонансной холангиопанкреатикографией [15]. Несмотря на инвазивность, определенное значение в диагностике фиброза ПЖ и раннего ХП имеет эндоскопическое ультразвуковое сканирование (ЭУС), при котором описан ряд признаков, в частности гиперэхогенные участки без дорсальной тени и деформация структуры железы, частично отражающие морфологические изменения и заложенные в основы диагностических критериев раннего ХП, предложенных Японским панкреатологическим обществом [16–18]. Широкому применению мультимодальной МРТ и эндоскопического ультразвукового исследования для диагностики фиброза ПЖ и ХП препятствует относительно высокая стоимость, меньшая доступность и в случае эндоскопического ультразвукового исследования – инвазивность.

Наиболее распространенным и в то же время эффективным методом диагностики заболеваний ПЖ является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). Чувствительность КТ для распознавания ХП составляет 75% (95% доверительный интервал – ДИ 66–83), специфичность – 91% (95% ДИ 81–96). Кроме того, КТ обладает широкими возможностями для диагностики ново- образований ПЖ и заболеваний других органов брюшной полости, а также может использоваться для наблюдения за развитием ХП и его осложнений [19, 20]. Однако отсутствие достоверных визуально определяемых признаков фиброза ограничивает применение КТ, особенно для выявления раннего ХП [21, 22]. Для устранения данной проблемы предложены способы постобработки результатов КТ, которые разрабатывались в первую очередь c целью прогнозирования развития панкреатической фистулы в раннем послеоперационном периоде. Рядом авторов обнаружена связь между характером накопления контрастного препарата (КП) ПЖ и риском развития панкреатической фистулы, причем в основе проведенных исследований лежит именно математическая обработка результатов денситометрического анализа результатов КТ с внутривенным контрастированием [22–25].

Таким образом, в настоящее время остро стоит проблема неинвазивной, доступной и морфологически обос- нованной диагностики фиброза ПЖ, которая в итоге приведет к улучшению качества своевременного распознавания и лечения раннего ХП. В связи с этим нами поставлена цель – оценить возможности постобработки результатов МСКТ в неинвазивной диагностике фиброза ПЖ.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели проведено наблюдательное одноцентровое проспективное исследование в высокопотоковом медицинском центре третьего уровня оказания медицинской помощи – ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». Протокол исследования зарегистрирован на ресурсе ClinicalTrials.gov NCT05775107 от 07.03.2023. В исследование включены 165 пациентов в возрасте 57,91±13,5 года, в том числе 69 (41,8%) мужчин и 96 (58,2%) женщин. Они были обследованы с апреля 2022 по февраль 2024 г. и подверглись хирургическому лечению рака ПЖ (РПЖ) или ХП. К критериям включения относились возраст пациентов 18–99 лет, запланированное хирургическое лечение в виде резекционного вмешательства на ПЖ, а также согласие пациента на участие в исследовании. В исследование не включались пациенты с нерезектабельными опухолями ПЖ, а также те, кто не мог подписать информированное добровольное согласие на момент включения в исследование. Критерием исключения стала невозможность получения клинических, лабораторных инструментальных данных и морфологического исследования материала. Наряду со стандартным предоперационным обследованием за 3 дня до операции всем пациентам проводили МСКТ с внутривенным контрастированием. Окончательный диагноз устанавливали по данным патоморфологического исследования удаленного препарата. Результаты МСКТ с внутривенным контрастированием и патоморфологического исследования фиксировались в электронной базе данных для последующего анализа.

Проведение МСКТ. Все исследования МСКТ с внутривенным контрастированием проводились на аппарате Aquilion CXL 128 (Toshiba, Tokyo, Japan) с толщиной среза 1 мм и шагом реконструкции 0,5 мм. Такой подход к получению изображений позволил получить изотропную реконструкцию, подходящую для дальнейшего сопоставления с результатами патоморфологического исследования. Применяли неионные рентгеноконтрастные препараты (КП) с содержанием йода 350 мг/мл. КП вводился со скоростью 3,5 мл/с в объеме до 100 мл в зависимости от массы тела пациента из расчета 1 мл/кг. Использовался стандартный мультифазный протокол МСКТ, включающий бесконтрастную фазу (БФ), раннюю артериальную – 15–20 с от начала введения КП, позднюю артериальную или пан- креатическую фазу (ПФ) – 35–40 с от начала введения КП, венозную фазу (ВФ) – 60–80 с от начала введения КП и отсроченную – 5–7 мин от начала введения КП.

Постобработка результатов МСКТ. Все исследования и их постобработка проанализированы специалистом-рентгенологом с опытом работы 14 лет с помощью лицензионного программного обеспечения RadiAnt DICOM-viewer (версия 2023.1). Фиксировались значения рентгеновской плотности по общепринятой шкале в единицах Хаунсфилда (ед. Х) в участках ткани ПЖ, которые планировалось удалить в ходе хирургической операции, что в каждом случае согласовывалось с оперирующим хирургом. В качестве постобработки измерялись нормализованные коэффициенты контрастирования ткани ПЖ в ПФ (НКПФ) и ВФ (НКВФ) по методике, предложенной R. Torphy и соавт. [26] для оценки плотностных характеристик опухолевой ткани, а также коэффициент соотношения контрастирования (КК) по методике Y. Hashimoto и соавт., использованной авторами для прогнозирования формирования панкреатической фистулы в раннем послеоперационном периоде у пациентов, перенесших панкреатодуоденальные резекции [23]. Формулы для расчета указанных показателей приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Формулы расчета показателей коэффициентов контрастирования Table 1. Formulas for calculating the contrast enhancement coefficients
Показатель	Формула расчета
НКПФ	(Плотность в ПФ - Плотность в БФ)/(Плотность крови в аорте в ПФ - Плотность крови в аорте в БФ)
НКВФ	(Плотность в ВФ - Плотность в БФ)/(Плотность крови в аорте в ВФ - Плотность крови в аорте в БФ)
КК	(Плотность в ВФ - Плотность в БФ)/(Плотность в ПФ - Плотность в БФ)

 

Значения рентгеновской плотности измеряли в участке ткани ПЖ площадью 0,2–0,8 см² в области, подлежащей удалению в ходе операции. В случае новообразований при измерении отступали на расстояние 20 мм от края ново- образования для исключения из измерения зоны потенциальной десмопластической реакции (рис. 1). У пациентов с ХП измерения проводились в участке тканей, которые планировалось удалить в ходе резекционно-дренирующей операции (рис. 2). При этом участок для измерения выбирали таким образом, чтобы в него не входили кровеносные сосуды, патологические включения и образования, панкреатический проток и его боковые ветви, а также кальцинаты. В измеренных по данным МСКТ участках при патоморфологическом исследовании оценивали степень фиброза ПЖ.

 

Рис. 1. Пример измерения рентгеновской плотности ткани ПЖ рядом с новообразованием. МСКТ в ПФ: а – томограмма в аксиальной плоскости; b – увеличенный фрагмент томограммы. Белой стрелкой показано новообразование ПЖ, красной линией – граница новообразования, красным кругом – зона измерения.

Fig. 1. An example of measuring the X-ray density of the pancreatic tissue near a neoplasm. MSCT in the pancreatic phase (PP): a – axial plane; b – zoomed fragment of the tomogram. The white arrow shows the pancreatic neoplasm, the red line shows the boundary of the neoplasm, and the red circle indicates the measurement zone.

 

Рис. 2. Пример измерения рентгеновской плотности ткани ПЖ у пациента с ХП. МСКТ в ПФ: а – томограмма в аксиальной плоскости; b – увеличенный фрагмент томограммы. Красной линией показана планируемая граница резекции, красным кругом – зона измерения.

Fig. 2. An example of measuring the X-ray density of the pancreatic tissue in a patient with chronic pancreatitis (CP). MSCT in the PP: a – axial plane; b – zoomed fragment of the tomogram. The red line shows the planned margin of resection, and the red circle indicates the measurement zone.

 

Патоморфологическое исследование удаленных препаратов проводилось двумя опытными врачами-патологоанатомами с помощью световой микроскопии микропрепаратов, окрашенных стандартной гистологической методикой гематоксилином и эозином. Оценка фиброза ПЖ проводилась в интактных тканях ПЖ, не включающих новообразование или десмопластическую реакцию (рис. 3).

 

Рис. 3. Пример получения образца тканей из удаленного препарата с новообразованием ПЖ (а) и при резекционно-дренирующей операции по поводу ХП (b). Черной стрелкой и оранжевым контуром показаны изучаемые участки тканей.

Fig. 3. An example of obtaining a tissue sample from an excised specimen with a pancreatic neoplasm (a) and during drainage surgery for CP (b). The black arrow and orange line show the areas of tissue being examined.

 

Образец тканей обрабатывали на автоматическом гистологическом процессоре Leica ASP6025S и микротоме Leica RM 2125 RTS (Leica Biosystems, Wetzlar, Germany) с последующей окраской гематоксилином и эозином (Mayer’s hematoxylin and eosin staining). Для морфометрии и микрофотографии микропрепаратов использовали световой микроскоп Olympus BX51 (Olympus, Beijing, China).

Степень фиброза оценивали по шкале Kloppel и Maillet, впервые предложенной для оценки состояния тканей ПЖ у пациентов с ХП с исследовательскими целями и рекомендованной для научных исследований консенсусом Международной ассоциации панкреатологов, Американской панкреатологической ассоциации, Японским панкреатологическим обществом и Европейским пан- креатологическим клубом [27, 28]. Согласно данной шкале различают фокальный и диффузный фиброз, а также пери- и интралобулярную его формы (табл. 2), на основании чего оценивают интегративную степень фиброза по группам – слабую, умеренную и выраженную [18]. При патоморфологическом анализе микропрепаратов также отмечали наличие ранних признаков воспаления, метаплазию протокового эпителия протоков ПЖ и заполнение протоков белковыми пробками.

 

Таблица 2. Система оценки фиброза ПЖ по G. Kloppel, B. Maillet Table 2. The system for assessing pancreatic fibrosis by G. Kloppel, B. Maillet
Варианты фиброза	Степени фиброза
	слабая	умеренная	выраженная
Перилобулярный фиброз
Фокальный	1	2	3
Диффузный	4	5	6
Интралобулярный фиброз
Фокальный	1	2	3
Диффузный	4	5	6

 

Статистическую обработку проводили при помощи Microsoft Office Excel 2013 и IBM SPSS Statistics 23.0. Для анализа распределения значений использовали тест Колмогорова–Смирнова. С целью определения достоверности и оценки значимости межгрупповых различий между значениями результатов постобработки данных МСКТ, разделенных согласно результатам патоморфологической оценки степени фиброза ПЖ, применяли непараметрические тесты для независимых выборок Манна–Уитни (при попарном анализе групп) и Краскела–Уоллиса (при сравнении значений более чем в двух группах). Парный корреляционный анализ проводили с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (rho). ДИ составил 95%, различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

По результатам патоморфологического исследования удаленных препаратов РПЖ диагностирован у 114 (69,1%) пациентов, тяжелый ХП – у 7 (4,2%), нейроэндокринные опухоли и кистозные образования – у 13 (7,9%) и 27 (16,4%) пациентов соответственно. Злокачественные новообразования внепеченочных желчных протоков, не сопровождающиеся дилатацией главного панкреатического протока, но потребовавшие резекции участка ПЖ, диагностированы у 4 (2,4%) пациентов. Распределение пациентов по локализации новообразования и степени фиброза представлено в табл. 3, 4. Патоморфологические признаки воспалительных изменений в ткани ПЖ и метаплазии протоков зафиксированы у 95 (57,6%) и 71 (43%) пациентов соответственно. Размеры нервных стволиков в септах ПЖ увеличены у 72 (43,6%) пациентов.

 

Таблица 3. Распределение пациентов по локализации новообразования Table 3. Distribution of patients by neoplasm location
Локализация	Число пациентов
	абс.	%
Крючковидный отросток ПЖ	15	9,1
Головка ПЖ	81	49,1
Перешеек ПЖ	4	2,4
Тело ПЖ	19	11,5
Хвост ПЖ	28	17
Тотальное поражение ПЖ	11	6,7
Образование вне железы	7	4,2
Всего	165	100

 

Таблица 4. Распределение пациентов по степени фиброза ПЖ Table 4. Distribution of patients by fibrosis grade
Степень фиброза ПЖ	Абс.	%
Выраженность перилобулярного фиброза
0	5	3
1	33	20
2	19	11,5
3	5	3
4	37	22,4
5	39	23,6
6	27	16,4
Всего	165	100
Выраженность интралобулярного фиброза
0	8	4,8
1	47	28,5
2	25	15,2
3	8	4,8
4	38	23
5	22	13,3
6	17	10,3
Всего	165	100
Интегративная степень фиброза
Слабая	49	29,7
Умеренная	61	37
Выраженная	55	33
Всего	165	100

 

Значения показателей постобработки результатов МСКТ сравнивались в группах с разными значениями степеней пери- и интралобулярного фиброза. Также наличие межгрупповых различий значений показателей постобработки результатов МСКТ оценивалось между группами пациентов, разделенных по интегративной степени фиброза ПЖ. Средние значения плотности ткани ПЖ в БФ и ПФ статистически значимо отличались при различных степенях перилобулярного фиброза (p=0,024 и 0,023 соответственно). Обнаружены статистически значимые отличия значений КК (p=0,007). Значения плотности ткани ПЖ в ПФ и КК статистически значимо отличались у пациентов с разной степенью интралобулярного фиброза (p=0,021 и 0,018 соответственно). Между группами пациентов, сформированными по интегративной степени фиброза ПЖ, зафиксированы статистически значимые отличия между средними значениями плотности ткани ПЖ в БФ и ПФ (p=0,004 и 0,012), а также КК (p=0,001). Статистически значимых отличий значений НКПФ и НКВФ при различной степени пери- и интралобулярного фиброза, а также интегративных степенях выраженности фиброза не зафиксировано (p>0,05). Средние значения показателей постобработки результатов КТ представлены в табл. 5. Соотношение средних значений статистически значимых показателей представлено в виде диаграмм размаха (рис. 4). Из таблицы и диаграмм размаха видно, что представленные способы постобработки результатов КТ наиболее эффективны для дифференциации слабой и выраженной степени фиброза ПЖ, в то время как различия с умеренной степенью выраженности фиброза ПЖ проявляются не так явно.

 

Рис. 4. Диаграммы размаха, отражающие распределение средних значений показателей постобработки результатов КТ, статистически значимо отличающихся между группами пациентов с разной интегративной степенью выраженности фиброза ПЖ.

Fig. 4. Box plots reflecting the distribution of mean CT post-processing values, statistically significantly different between groups of patients with different integrative severity of pancreatic fibrosis.

 

Таблица 5. Средние значения показателей постобработки результатов КТ в группах пациентов, разделенных по интегративной степени фиброза ПЖ Table 5. Average values of post-treatment CT results in groups of patients divided according to the integrative degree of pancreatic fibrosis
Интегративная степень фиброза	Плотность тканей ПЖ в БФ, ед. Х	Плотность тканей ПЖ в ПФ, ед. Х	НКПФ, ед. Х	НКВФ, ед. Х	КК, ед. Х
Слабая	39,2±8,9	94,9±19,4	0,34±0,18	0,49±0,15	0,78±0,31
Умеренная	36,3±10,8	93,6±24,9	0,34±21	0,55±0,15	1,03±0,65
Выраженная	32,24±11,8	81,52±25,6	0,32±0,22	0,55±0,2	1,16±0,65
р	0,004	0,012	0,64	0,1	0,001

 

Средние значения КК оказались статистически значимо (p=0,032) выше у пациентов с признаками метаплазии эпителия протоков ПЖ (1,1±0,7 ед. Х), чем у пациентов без этого признака (0,9±0,4 ед. Х). Также обнаружены статистически значимо более высокие значения КК в группах пациентов с признаками воспалительных изменений (1,14±0,6 ед. Х), чем у пациентов без указанных признаков (0,81±0,3 ед. Х), р-уровень значимости составил 0,0001. Средние значения плотности ткани ПЖ в БФ оказались статистически значимо выше у пациентов с признаками воспалительных изменений (33,9±11,5 ед. Х), чем у пациентов без указанных признаков (38,3±9,7 ед. Х), р-уровень значимости составил 0,004.

Корреляционный анализ

Значения плотности тканей ПЖ в БФ и ПФ, а также КК статистически значимо отрицательно слабо коррелируют со степенью перилобулярного и интралобулярного фиброза ПЖ, а также с интегральной степенью фиброза ПЖ (p<0,05). КК статистически значимо слабо положительно коррелирует со степенью перилобулярного и интралобулярного фиброза ПЖ (p<0,05). Признаков статистически значимых корреляционных связей между уровнями НКПФ и НКВФ и степенью панкреатического фиброза не получено (p>0,05). Обнаружены слабые статистически значимые корреляционные связи между значениями плотности ткани ПЖ в БФ и ПФ, а также с уровнями НКВФ и КК и наличием в исследованных участках тканей ПЖ признаков воспалительных изменений и метаплазии эпителия протоков ПЖ (p<0,05). Результаты анализа корреляционных зависимостей представлены в табл. 6. Наиболее сильные и статистически значимые корреляционные зависимости с интегративной степенью фиброза из них отражены в диаграмме рассеяния (рис. 5).

 

Таблица 6. Результаты корреляционного анализа между значениями показателей постобработки данных КТ и патоморфологического исследования [жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляционные связи (p<0,05)] Table 6. The results of the correlation analysis between the CT post-processing values and morphological findings [statistically significant correlations are highlighted in bold (p<0.05)]
Результаты патоморфологического исследования	Плотность тканей ПЖ в БФ, rho; p	Плотность тканей ПЖ в ПФ, rho; p	НКПФ, rho; p	НКВФ, rho; p	КК, rho; p
Степень перилобулярного фиброза	-0,26; 0,001	-0,23; 0,004	-0,068; 0,001	0,15; 0,05	0,3; 0,0001
Степень интралобулярного фиброза	-0,21; 0,006	-0,19; 0,013	-0,059; 0,38	0,11; 0,15	0,23; 0,003
Интегративная степень фиброза	-0,26; 0,001	-0,21; 0,006	-0,59; 0,45	0,13; 0,1	0,28; 0,0001
Воспалительные изменения в тканях ПЖ	-0,22; 0,004	-0,14; 0,08	-0,11; 0,16	0,2; 0,008	0,29; 0,0001
Метаплазия эпителия протоков ПЖ	-0,098; 0,2	-0,14; 0,07	0,04; 0,62	0,09; 0,28	0,294; 0,032
Белковые пробки в протоках ПЖ	-0,07; 0,37	-0,02; 0,83	0,08; 0,3	0,11; 0,16	0,05; 0,54

 

Рис. 5. Диаграмма рассеяния, отражающая распределение значений постобработки результатов КТ у пациентов с разной интегративной степенью фиброза ПЖ: статистически значимые для КК и статистически не значимые для НКПФ. Обозначения степеней фиброза представлены на диаграмме.

Fig. 5. Scatterplot showing the distribution of CT post-processing values in patients with different integrative grades of pancreatic fibrosis: statistically significant for CR and statistically not significant for CRPP. The designations of the fibrosis grades are presented in the plot.

 

Обсуждение

Основной особенностью проведенного нами исследования явилось сопоставление результатов КТ с патоморфологической оценкой степени фиброза ПЖ. Обнаружена статистически значимая зависимость между выраженной интегративной степенью фиброза ПЖ и более высокими значениями показателя постобработки результатов КТ – КК, а также более низкими значениями плотности тканей ПЖ в БФ и ПФ. Для слабой степени фиброза ПЖ характерны более низкие значения показателя КК и более высокие значения плотности тканей ПЖ в БФ и ПФ. Это позволит использовать данные показатели для неинвазивной диагностики фиброза ПЖ.

Использование методов лучевой диагностики для оценки панкреатического фиброза является перспективным подходом. При этом могут применяться различные методики визуализации, в том числе КТ с проведением измерения плотности тканей ПЖ, различные подходы к пост- обработке ее результатов, что показано в ряде работ, в том числе опубликованных нами ранее [22–24, 29, 30]. К другим способам постобработки результатов КТ для оценки степени фиброза ПЖ относятся измерения денситометрических показателей в тканях ПЖ и других органах, чаще всего в селезенке, результаты которых, однако, противоречивы [31–34]. В последнее время все чаще в постобработке результатов КТ для оценки степени фиброза ПЖ находят место методики, основывающиеся на технологиях машинной обработки данных, преимущественно с использованием текстурного анализа данных и радиомики, тем не менее внимание авторов обращено преимущественно на уточняющую дифференциальную диагностику опухолей ПЖ [35–38].

Кроме того, для неинвазивной оценки фиброза ПЖ используются другие методы лучевой диагностики – МРТ и ЭУС. В исследовании MINIMAP с помощью комплексного анализа МРТ проанализированы паренхиматозные и протоковые признаки фиброза ПЖ. В результате выделено три количественных параметра – время продольной релаксации, объем внеклеточной фракции и сигнал от жировой фракции, позволяющие повысить эффективность магнитно-резонансной диагностики фиброза ПЖ [39]. В работе Е. Bieliuniene и соавт. панкреатический фиброз оценивали по продольному времени релаксации и картам измеряемого коэффициента диффузии в сочетании с коэффициентом интенсивности T1-взвешенного сигнала при бесконтрастной МРТ [40]. Сочетание ЭУС с эластографией сдвиговой волны обладает наиболее высокой чувствительностью для диагностики фиброза ПЖ [17, 41], но имеет ограничения ввиду инвазивности и невысокой распространенности.

Плотность тканей ПЖ, измеряемая путем денситометрического анализа результатов КТ, зависит от состава измеряемого участка тканей и состояния микроциркуляторного русла в нем [42]. Оценка рентгенологической плотности ткани ПЖ успешно применялась в работе К. Ohgi и соавт., S. Sano и соавт. для прогнозирования формирования панкреатической фистулы во время послеоперационного периода после резекции ПЖ [22, 24]. В этих работах описана корреляционная зависимость между снижением показателя рентгенологической плотности тканей ПЖ и выраженностью фиброза, что напрямую влияет на вероятность формирования панкреатической фистулы после резекции ПЖ. Так, в работе K. Ohgi и соавт. значение плотности ПЖ≥30 ед. Х является независимым фактором риска формирования панкреатической фистулы и показателем меньшей выраженности фиброза ПЖ [22]. Полученные нами результаты сопоставимы с данными, приведенными в работе S. Sano и соавт., которые показали, что для рентгенологически более плотной ткани ПЖ характерны более высокая степень фиброза, определенная патоморфологически, и меньший риск развития панкреатической фистулы [24]. Однако авторами получена более сильная отрицательная корреляционная связь между значением рентгенологической плотности тканей ПЖ по данным КТ и степенью фиброза (rho=-0,609; p<0,001), чем в нашем исследовании (rho=-0,26; p=0,001). В представленном нами исследовании также оценивались значения рентгенологической плотности в различных фазах контрастирования, что отличает его от приведенных работ К. Ohgi и соавт., S. Sano и соавт. При этом статистически значимые отличия при разных степенях фиброза ПЖ получены только для значений рентгенологической плотности тканей ПЖ (p=0,012). Отсутствие связей между значениями рентгенологической плотности тканей ПЖ в другие контрастные фазы может быть связано с неодинаковыми объемом и скоростью введения КП, а также особенностями гемодинамики у разных пациентов, как это отмечено в работе К. Ohgi и соавт. [22].

Помимо измерения рентгенологической плотности используются методики постобработки результатов КТ, которые позволяют избежать искажений, сопровождающих прямой денситометрический анализ данных КТ, и улучшить качество диагностики фиброза ПЖ [43]. Y. Hashimoto и соавт. применяли отношение плотности тканей ПЖ в позднюю и раннюю контрастные фазы, принципиально схожее с использованным нами КК в качестве предсказательного фактора выраженности панкреатического фиброза для прогнозирования панкреатической фистулы [23]. В нашем исследовании значения КК оказались статистически значимо (p=0,001) выше у пациентов в группе с выраженной степенью фиброза ПЖ (КК 1,16±0,65 ед. Х), чем в группе со слабой степенью пан- креатического фиброза (КК 0,78±0,31 ед. Х). Более того, нами обнаружены статистически значимые положительные корреляционные связи между значением КК и степенью пери- и интралобулярного фиброза (rho=0,3; p=0,0001 и rho=0,23; p=0,003 соответственно). Таким образом, полученные нами результаты оказались созвучны данным, представленным Y. Hashimoto и соавт. [23]. Схожий с использованным нами подход применен в работе S. Gnanasekaran и соавт., однако вместо значений плотности тканей ПЖ в ПФ и ВФ в приведенной выше формуле вычисления КК использовали значения плотности тканей ПЖ в раннюю отсроченную фазу и артериальную фазу. Значение полученного показателя охарактеризовано авторами как эффективный прогностический признак развития панкреатической фистулы [31].

Применяя методику рентгеновской оценки плотности тканей, предложенную в работе R. Torphy и соавт., мы не получили статистически значимых различий между группами пациентов с различными степенями фиброза ПЖ и значениями НКПФ и НКВФ (p>0,05). Это может быть связано с тем, что в работе R. Torphy и соавт. оценивалась плотность не самой панкреатической ткани, а опухоли ПЖ [26]. В опубликованных нами ранее промежуточных результатах исследования обнаружены статистически значимые отличия между значениями НКВФ и интегративной степенью фиброза ПЖ [29]. Это расхождение обусловлено уточнением полученных данных на более крупной когорте обследованных пациентов (165 пациентов) по сравнению с промежуточными результатами, полученными на 74 пациентах.

Обращают на себя внимание результаты, полученные при сравнении различий значений показателей постобработки результатов КТ в группах пациентов, разделенных по наличию признаков ранних воспалительных изменений в тканях ПЖ, что расценивается в рамках проявлений раннего ХП. Значения КК оказались статистически значимо (p=0,0001) выше у пациентов с признаками ранних воспалительных изменений в тканях ПЖ (КК 1,14±0,6 ед. Х), чем в группе пациентов без этих признаков (КК 0,81±0,3 ед. Х). Нами не найдено публикаций, касающихся сопоставления результатов постобработки данных КТ с ранними воспалительными изменениями в ткани ПЖ, поскольку они посвящены диагностике острого панкреатита. Тем не менее обнаруженная связь результатов постобработки данных КТ и ранних признаков воспаления подтверждает возможность применения методики в диагностике раннего ХП.

Наше исследование имеет ряд ограничений. В исследование, проведенное в одном медицинском центре, включено большое число пациентов с РПЖ и другими опухолями ПЖ, что затрудняет масштабирование результатов на когорту пациентов с ранним ХП, однако изучение такой категории пациентов являлось единственной возможностью разработки патоморфологически обоснованной методики оценки фиброза ПЖ с помощью постобработки результатов КТ. Кроме того, сложность при денситометрическом анализе изображений представляла необходимость избежать включения в измеряемый участок зоны десмопластической реакции, что стало возможно только при сопоставлении КТ-изображений с результатами патоморфологического исследования. Для преодоления описанных ограничений планируется дальнейшее изучение возможностей неинвазивной диагностики панкреатического фиброза с помощью КТ на более крупной группе пациентов с включением новых лечебно-диагностических центров, а также использование дополнительных иммуногистохимических маркеров для анализа фиброза ПЖ. Несмотря на эти ограничения, в исследовании получены статистически значимые результаты, которые позволяют судить об эффективности применения использованных способов постобработки данных КТ для неинвазивной оценки степени фиброза ПЖ и возможности получения дополнительных критериев при диагностике раннего ХП.

Заключение

Постобработка результатов КТ с внутривенным контрастированием с расчетом показателя КК и измерением рентгенологической плотности ткани ПЖ в бесконтрастную и панкреатическую фазу позволяют дифференцировать тяжелую и легкую степени фиброза ПЖ, что подтверждается морфологическим анализом интегративной степени фиброза ПЖ. При тяжелой степени фиброза, подтвержденной данными морфологического исследования, значение КК повышается, а значения рентгенологической плотности ткани ПЖ в бесконтрастную и панкреатическую фазу снижаются по сравнению с легкой интегративной степенью фиброза ПЖ. Значения показателей постобработки, основанные на измерении нормализованных коэффициентов контрастирования (НКПФ и НКВФ), не позволяют дифференцировать степень фиброза ПЖ. Кроме того, зафиксирована связь между повышением значений КК и рентгенологической плотности ткани ПЖ в БФ с ранними признаками воспалительных изменений в ткани ПЖ и метаплазии эпителия ПЖ. Таким образом, обнаружена взаимосвязь между данными МСКТ и морфологическими признаками фиброза ПЖ, что может использоваться для неинвазивной диагностики фиброза ПЖ и выявления дополнительных признаков раннего ХП.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Источник финансирования. Статья подготовлена в рамках реализации научно-практического проекта в сфере медицины «Оценка степени фиброза поджелудочной железы как фактора прогноза течения ее патологии» (соглашение №2412-21/22 от 21.03.2022).

Funding source. The article was prepared within the Scientific and Practical Project in medicine "Assessment of the degree of pancreatic fibrosis as a factor in predicting the course of its pathology" (agreement No. 2412-21/22 dated 21.03.2022).

About the authors

Igor E. Khatkov

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Russian University of Medicine

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4088-8118

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., дир., зав. каф. факультетской хирургии №2

Russian Federation, Moscow; Moscow

Konstantin A. Lesko

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9814-0172

канд. мед. наук, врач-рентгенолог рентгеновского отд., науч. сотр. отд. лучевых методов диагностики и лечения

Russian Federation, Moscow

Elena A. Dubtsova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6556-7505

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отдела пищеварительного тракта

Russian Federation, Moscow

Sergey G. Khomeriki

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4308-8009

д-р мед. наук, проф., зав. лаб. инновационной патоморфологии

Russian Federation, Moscow

Nikolay S. Karnaukhov

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0889-2720

канд. мед. наук, врач-патологоанатом, зав. патологоанатомическим отд.

Russian Federation, Moscow

Ludmila V. Vinokurova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4556-4681

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта

Russian Federation, Moscow

Elena I. Shurygina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0571-2803

врач-патологоанатом патологоанатомического отд-ния

Russian Federation, Moscow

Nadezhda V. Makarenko

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7990-3170

врач-патологоанатом патологоанатомического отд-ния

Russian Federation, Moscow

Roman E. Izrailov

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7254-5411

д-р мед. наук, зав. отд. инновационной хирургии

Russian Federation, Moscow

Irina V. Savina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru

врач-гастроэнтеролог отд-ния патологии верхних отделов пищеварительного тракта

Russian Federation, Moscow

Diana A. Salimgereeva

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9742-3955

мл. науч. сотр. центра эндокринной и метаболической хирургии

Russian Federation, Moscow

Mariia A. Kiriukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6946-3826

мл. науч. сотр. отд. патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта

Russian Federation, Moscow

Dmitry S. Bordin

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Russian University of Medicine; Tver State Medical University

Author for correspondence.
Email: dbordin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2815-3992

д-р мед. наук, зав. отд. патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, проф. каф. общей врачебной практики и семейной медицины фак-та последипломного образования, секретарь Российского панкреатологического клуба

Russian Federation, Moscow; Moscow; Tver

References

Supplementary files