Cytomegalovirus infection in gastroenterology

Full Text

Список сокращений

БК – болезнь Крона

ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

ГИ – гистологическое исследование

ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИГХИ – иммуногистохимическое исследование

КП – клиническое проявление

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СО – слизистая оболочка

СТ – стероидная терапия

ТК – толстая кишка

ЦМВ – цитомегаловирус

ЦМВБ – цитомегаловирусная болезнь

ЦМВ-гастрит – цитомегаловирусный гастрит

ЦМВ-гепатит – цитомегаловирусный гепатит

ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция

ЦМВ-колит – цитомегаловирусный колит

ЦМВ-эзофагит – цитомегаловирусный эзофагит

ЦМВ-энтерит – цитомегаловирусный энтерит

ЦП – цирроз печени

ЭК – эпителиальные клетки

ЯК – язвенный колит

ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) – Европейская организация по борьбе с болезнью Крона и колитом

Ig – иммуноглобулин

Этиология, патогенез, эпидемиология заболевания

Актуальной проблемой современного здравоохранения является распространенность оппортунистических инфекций среди населения. Особое внимание среди них уделяется цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ).

Европейским регионарным бюро Всемирной организации здравоохранения ЦМВИ отнесена к числу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии [1].

Заболевание впервые описал в 1881 г. немецкий патологоанатом H. Ribbert, который впервые обнаружил цитомегалические клетки и связал их появление с компенсаторной гипертрофией почек при врожденном сифилисе, а в последующем назвал их клетками, похожими на простейших. Термин «цитомегалия» предложен в 1921 г. E. Goodpasture и F. Talbot. В 1926 г. R. Cole и A. Kuttner обосновали вирусную природу цитомегалии. В 1956 г. M. Smith и W. Rowe выделили цитомегаловирус (ЦМВ) на чувствительных клеточных культурах. Вне организма ЦМВ человека развивается в культурах человеческих фибробластов [2].

В изучении ЦМВИ значительная роль принадлежит таким известным и ведущим отечественным ученым, как В.М. Жданов, В.И. Гаврилов, С.А. Демидова и др.

По состоянию на июль 2019 г. согласно данным Международного комитета по таксономии вирусов отряд Herpesvirales состоит из 3 семейств: Alloherpesviridae, Herpesviridae, Malacoherpesviridae. Семейство Herpesviridae включает 3 подсемейства: Alphaherpesvirinae, Betaherpes- virinae, Gamma-herpesvirinаe, а также 13 родов и 80 видов. ЦМВ представляет собой род вирусов из подсемейства Betaherpesvirinae семейства Herpesviridae. «Семьи» прошли долгий эволюционный процесс, поскольку считается, что их общий предок появился еще до дивергенции позвоночных животных от беспозвоночных около 900 млн лет назад. Длительная коэволюция объясняет высокую адаптивность ЦМВ к иммунному ответу хозяина [3–6].

Особенностями ЦМВ являются крупный геном, содержащий ДНК, возможность репликации без повреждения клетки, малая цитопатогенность в культуре ткани, медленная репликация, сравнительно низкая вирулентность, существенное подавление клеточного иммунитета. Вирионы имеют диаметр около 200 нм и представляют собой двухтяжевые молекулы ДНК, заключенные в нуклеокапсид, окруженный тегументом, покрытым липопротеидной оболочкой [7–9].

При постнатальной ЦМВИ входными воротами для возбудителя служат слизистые оболочки (СО) ротоглотки, дыхательной системы, пищеварительного и генитального трактов. После преодоления вирусом входных ворот и его локального размножения наступает кратковременная виремия, а моноциты и лимфоциты переносят вирус к различным органам [10].

При острой ЦМВИ вирус поражает преимущественно эпителиальные клетки (ЭК) легких, печени, кишечника, почек, мочевого пузыря, молочных и слюнных желез, генитального тракта. Поражение ЭК облегчает вирусную трансмиссию подлежащим тканям и инфицирование фибробластов. ЦМВ может инфицировать нервные клетки, клетки гладкой мускулатуры, клетки стромы костного мозга [11].

Вирус персистирует и размножается в эндотелиоцитах. Инфицированные эндотелиальные клетки крупных сосудов являются резервуарами ЦМВ и вносят свой вклад в виремию, передавая вирус циркулирующим моноцитам. Вирусная инфекция в микрососудах приводит к разрушению зараженных эндотелиальных клеток, их слущиванию, образованию микротромбов. ЦМВИ в микрососудах вызывает постепенное продуктивное поражение всех слоев сосудистой стенки, приводящее к склеротическим изменениям, стенозу и облитерации сосудов. Тромботические осложнения в основном представлены тромбоэмболией легочной артерии, тромбозом глубоких вен нижних конечностей, тромбозом мезентериальных сосудов [12].

ЦМВ индуцирует хроническую латентную инфекцию. Резервуаром вирусных частиц служат моноциты, лимфоциты, эндотелиальные клетки и ЭК [13].

При иммунологических нарушениях могут происходить возобновление репликации вируса, виремия, диссеминация возбудителя, развиваться клинически выраженные заболевания. Активность вирусной репликации, риск манифестации ЦМВИ, тяжесть ее течения во многом определяет глубина иммуносупрессии, прежде всего уровень снижения количества CD4-лимфоцитов в крови [13].

На раннем этапе жизни ЦМВИ может влиять на состав бактериального кишечного микробиома и его связь с развивающейся иммунной системой [14].

Пациенты с дисфункциональным адаптивным иммунным ответом подвергаются более высокому риску развития тяжелой ЦМВИ с поражением различных органов. ЦМВИ может иметь различные клинические проявления: от лихорадки, сиалоаденита, мононуклеозоподобного синдрома, поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) до развития генерализованных форм с последовательным вовлечением в процесс всех органов и систем [2, 15].

В настоящее время в клинической практике используется понятие «цитомегаловирусная болезнь» (ЦМВБ), под которым подразумевается ЦМВИ, протекающая с поражением органов-мишеней, имеющая молекулярно-генетическое, культуральное, гистологическое и иммуногистохимическое подтверждение поражения ЦМВ определенного органа. ЦМВБ является ведущей причиной высокой заболеваемости и смертности у пациентов с синдромом приобретенного иммунного дефицита. Даже в эпоху антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированные пациенты остаются в группе риска развития ЦМВБ. У многих больных, начавших антиретровирусную терапию, дисрегуляция иммунитета приводит к развитию синдрома восстановления иммунитета, отличительным признаком которого является парадоксальное ухудшение на фоне уже ранее диагностированного инфекционного заболевания или развитие новой инфекционной патологии вскоре после начала терапии [16–21].

Актуальной проблемой остается изучение влияния ЦМВИ на пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов. Частота развития ЦМВИ у ЦМВ-серонегативных больных, получивших трансплантат от серопозитивного донора (R-/D+), может достигать 78–88% [22, 23].

ЦМВИ может встречаться у больных с общим вариабельным иммунодефицитом, характеризующимся низким уровнем антител, особенно типов иммуноглобулинов (Ig)G, M и A [24].

Факторами риска развития внутриутробной ЦМВИ являются предшествующие аборты, выкидыши, мертворождения, ранние детские смерти, юный возраст матери, наличие хронической патологии, осложненное течение настоящей беременности. Факторами риска ЦМВИ на первом году жизни у здоровых детей могут быть грудное вскармливание и этническая принадлежность родителей [14].

Факторами риска развития ЦМВИ у взрослых являются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), стероидная терапия (СТ), химиотерапия, ВИЧ-инфекция, использование искусственной вентиляции легких, длительное пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии, трансплантация солидных органов, аллогенных гемопоэтических стволовых клеток [25–27].

По данным J. Ko и соавт. (2014 г.), независимыми факторами риска развития ЦМВИ у онкологических больных являются мужской пол, низкий индекс массы тела, лимфопения, онкогематологические заболевания, СТ, гемотрансфузия [28].

Источником инфекции является только инфицированный человек. Вирус может находиться в слюне, молоке, моче, испражнениях, семенной жидкости, секрете шейки матки. Инфекция передается воздушно-капельным, контактным, половым путем. Перинатальная передача ЦМВ происходит трансплацентарно или постнатально. Возможна также передача инфекции при трансплантации органов и при переливании крови инфицированного донора. Инкубационный период длится в среднем 30–40 дней. Врожденная ЦМВИ диагностируется при наличии клинико-лабораторной картины до 21-го дня жизни [29–31].

У инфицированных ЦМВ женщин вирус выделяется с грудным молоком и обнаруживается методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в сыворотке грудного молока в 70% случаев. Вероятность постнатального инфицирования новорожденного при грудном вскармливании составляет 39–59% и возрастает при вирусной нагрузке более 7×10³ копий/мл. После инфицирования через молоко дети выделяют вирус через 3 нед – 3 мес [32].

В настоящее время в мире отмечается рост заболеваемости ЦМВИ, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с истинным ростом заболевания. Распространенность ЦМВИ во всем мире составляет 20–95% и зависит от возраста, социально-экономического статуса личности и региона проживания, значительно увеличивается с возрастом и существенно выше в странах третьего мира. Первичное инфицирование чаще происходит в детстве, поэтому большинство взрослого населения имеет специфические антитела IgG к ЦМВ. Будучи инфицированным, человек остается вирусоносителем в течение всей жизни, соответственно, чаще всего заболевание проявляется как латентное персистирование вируса [33]. Интересно, что в Сингапуре, который считается высокоразвитой страной, распространенность ЦМВИ у людей старше 65 лет составляет 95% [34], во Франции – 40%, в США – 42–95%. Среди серопозитивных лиц чаще всего встречаются женщины, пожилые люди, неиспаноязычные чернокожие, американцы мексиканского происхождения. Распространению инфекции способствуют неудовлетворительные условия проживания: скученность, отсутствие социально-бытовых удобств, нехватка средств гигиены, санитарии и т.д. [35, 36]. Доля серопозитивных лиц в Российской Федерации составляет 77–90%, при этом региональные различия существенны [37].

Чем выше уровень экономического благосостояния населения, тем выше средний возраст инфицирования ЦМВ и тем меньше доля инфицированных женщин детородного возраста. Так, в Центральной и Южной Америке, Индии инфицированы более 90% женщин репродуктивного возраста [32]. Среди беременных специфические антитела к ЦМВ определяются от 40% в развитых и до 100% в развивающихся странах. Активная инфекция у беременной женщины представляет опасность для плода, т.к. риск при первичном инфицировании составляет 50%, а при реактивации – 5%. Частота внутриутробной передачи ЦМВ находится в пределах 0,2–2,2%, в среднем составляя 1% в популяции [1, 7].

Клинические аспекты

ЦМВИ, сопровождающаяся поражением ЖКТ, является одной из основных причин заболеваемости и смертности у пациентов с ослабленным иммунитетом за счет реактивации латентного вируса или первичной инфекции.

Первичная ЦМВИ часто протекает бессимптомно или субклинически. При наличии симптомов у взрослых ее часто описывают как самоограничивающийся мононуклеозоподобный синдром, который характеризуется лихорадкой, сыпью и лейкоцитозом с менее выраженной шейной лимфаденопатией, чем у детей, и вызывается вирусом Эпштейна–Барр [38].

По данным исследования, проведенного M. Caplan и соавт. (2021 г.), отмечается высокая (68%) доля заболеваний ЖКТ, вызванных ЦМВ [18].

При ЦМВИ поражение верхних и нижних отделов ЖКТ наблюдается не только у иммунокомпрометированных, но и у иммунокомпетентных пациентов [39].

Из верхних отделов ЖКТ в воспалительный процесс вовлекаются среднегрудной, нижнегрудной сегменты пищевода (88%) и антральный отдел желудка (84%) [40, 41].

Клиническая картина цитомегаловирусного эзофагита (ЦМВ-эзофагита) и цитомегаловирусного гастрита (ЦМВ-гастрита) весьма разнообразна, вариабельна и зависит от локализации и тяжести поражения. По данным H. Wang и соавт. (2016 г.), одинофагия, дисфагия (44%) и боль в надчревной области (31%) являлись наиболее частыми симптомами у больных с ЦМВ-эзофагитом [41], в то время как согласно другим данным [42] боль в надчревной области отмечалась в 39% случаев, желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) – в 20%, тошнота и рвота – в 13%. Бессимптомное течение заболевания наблюдалось в 7% случаев. У больных с ЦМВ-эзофагитом острая почечная недостаточность и госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии являются предикторами внутрибольничной смертности [43].

D. Murakami и соавт. (2021 г.) зарегистрирован первый случай ЦМВ-эзофагита, возникшего при поверхностном умеренно дифференцированном плоскоклеточном раке пищевода у иммунокомпетентного пациента [44].

Эндоскопическая картина поражения верхних отделов ЖКТ может быть неспецифичной: от незначительно воспаленной СО до эрозий и язв. Язвы могут быть одиночными или множественными, поверхностными или глубокими. При ЦМВ-эзофагите чаще всего встречаются язвы (88%), тогда как ЦМВ-гастрите изъязвления встречаются только в 18% случаев [40, 42]. Несмотря на локализацию в ЖКТ, эрозии и язвы являются, как правило, множественными. Обширные и глубокие изъязвления могут привести к таким серьезным осложнениям, как перфорация и массивное ЖКК [15, 26, 45, 46].

Язвы желудка при ЦМВИ могут быть ошибочно приняты за злокачественное новообразование. По данным компьютерной томографии может быть утолщение стенки желудка и увеличение забрюшинных лимфатических узлов. Иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) биоптатов язвы с использованием моноклональных антител к ЦМВ повышает чувствительность гистологического исследования (ГИ) для проведения дифференциальной диагностики ЦМВ-гастрита с лимфомой и раком желудка. Ранняя диагностика позволяет избежать ненужного хирургического лечения и химиолучевой терапии [47].

Цитомегаловирусный энтерит (ЦМВ-энтерит) – редкое заболевание с высоким уровнем смертности, которое встречается не только у лиц с иммуносупрессией, но и у иммунокомпетентных пациентов. Несмотря на развитие эндоскопической службы, возможности капсульной эндоскопии, одно- и двухбалонной энтероскопии, диагностика ЦМВ-энтерита затруднена из-за общего тяжелого состояния больных, различных клинических проявлений (КП) заболевания, высокой стоимости эндоскопических исследований [48, 49].

Пациенты с ЦМФ-энтеритом часто страдают от диареи и генерализованных болей [48, 50, 51].

P. Yeh и соавт. за 2000–2021 гг. проведено ретроспективное когортное исследование с целью определения факторов риска развития ЦМВ-энтерита, его КП, прогностических факторов внутрибольничной смертности. По результатам исследования к факторам риска развития ЦМВ-энтерита отнесены лучевая терапия, наличие сопутствующих заболеваний (пневмонии, хронических заболеваний почек), цитомегаловирусного колита (ЦМВ-колита), СТ, иммунодефицита, хронической почечной недостаточности. Основными КП ЦМВ-энтерита были ЖКК (72,2%), боли в животе (55,6%) и лихорадка (33,3%). По результатам эндоскопических исследований язвы выявлены в 72,2% случаев. Высокие уровни С-реактивного белка и лучевая терапия являлись независимыми прогностическими факторами внутрибольничной смертности. У пациентов с ЦМВ-энтеритом показатель летальности был высоким (23,3%). Время с момента госпитализации пациента до постановки диагноза составило 3 нед [52, 53].

ЦМВ-колит часто наблюдается у пациентов с иммунодефицитными состояниями. Факторами риска развития ЦМВ-колита являются ВИЧ-инфекция, трансплантация солидных органов, лимфопения, СТ, гемотрансфузия. Клинические симптомы ЦМВ-колита не специфичны. Наиболее часто встречаются гематохезия, диарея, боль в животе, лихорадка, снижение массы тела [50].

Впервые развитие ЦМВИ на фоне ВЗК описали Powell и соавт. (1961 г.) [Цит. по: 54]. Среди пациентов с ВЗК ЦМВИ чаще встречается при язвенном колите (ЯК), чем при болезни Крона (БК) [55]. По некоторым данным, доля серопозитивных лиц с БК достигает 70%, однако ЦМВБ редко встречается при БК [56].

Исследование, проведенное S. Hendler и соавт. (2020 г.), показало, что распространенность ЦМВИ среди больных с ЯК в 1998–2014 гг. выросла с 1,4 до 6,3 на 1000 госпитализаций по поводу ЯК [57].

При ВЗК клинические симптомы ЦМФ-колита могут имитировать обострение ВЗК (боль в животе, анорексия, недомогание, тошнота, рвота, диарея, кровотечение) и потенциально (около 1% случаев) вызвать перфорацию толстой кишки (ТК) [58].

ЦМВИ увеличивает риск госпитализации пациентов в 8,2 раза в связи с обострением ЯК [59, 60].

Использование иммунодепрессантов в лечении ЯК увеличивает риск развития не только ЦМВИ, но и других оппортунистических инфекций, в частности пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii [61].

Снижение уровня Ig (G, M, A) тесно связано с рефрактерной ЦМВИ. Риск заражения ЦМВИ у пациентов с ЯК снижается на 80,8% при каждом повышении уровня эозинофилов в периферической крови на 0,1×10⁹/л. Коррекция эозинопении и гипоиммуноглобулинемии может предотвратить развитие ЦМВИ у пациентов с ЯК [62].

У ЦМВИ отсутствуют патогномоничные эндоскопичес- кие симптомы. Эндоскопическая картина при ЦМВ-колите не специфична. Распространенность изъязвлений СО высокая – 70–80% [63, 64]. Эндоскопическая картина при ЦМВ-колите может напоминать изменения при псевдомембранозном колите, ЯК и БК. Иногда ЦМВ-колит ошибочно принимают за злокачественное новообразование прямой кишки или ТК [65, 66].

По данным C. Zhang и соавт. (2016 г.), риск внутрибольничной смертности при ВЗК в сочетании с ЦМВБ был в 7 раз выше по сравнению с пациентами с ВЗК без ЦМВБ. Данная ассоциация если и существует, то не предполагает причинно-следственной связи, т.е. ЦМВБ может быть маркером только тяжелой формы заболевания или рефрактерного ЯК, а не его триггером [67].

Цитомегаловирусный гепатит (ЦМВ-гепатит) может встречаться не только у иммунокомпрометированных лиц, но и у иммунокомпетентных больных. В зависимости от времени инфицирования ЦМВ выделяют врожденный и приобретенный гепатит [68]. Поражение печени – характерный признак врожденной ЦМВИ, что встречается у 40–63,3% больных [69].

Врожденный ЦМВ-гепатит всегда развивается как первично-хронический процесс. В этиологической структуре неонатальных гепатитов цитомегаловирусная этиология составляет до 40% [70].

Приобретенный ЦМВ-гепатит может протекать в форме острой инфекции в рамках мононуклеозоподобного синдрома, а также как самостоятельное заболевание, заканчиваясь выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени или первично-хроническим процессом [70].

Изменения со стороны печени, характерные для ЦМВИ, включают холангит, гепатит, внутридольковый холестаз, цирроз печени (ЦП). На первом месте среди всех ЦП инфекционной природы у детей старше 1 мес жизни находятся ЦП, связанные с ЦМВИ [69, 71].

Патогенез ЦМВ-гепатита до настоящего времени не до конца ясен. Считается, что ЦМВ поражает желчные протоки с развитием холестатического гепатита. Однако обнаружено, что вирус оказывает и прямое цитопатическое действие непосредственно на паренхиму печени. В патогенезе изолированного ЦМВ-гепатита нельзя исключить и роль различных генотипов ЦМВ, а также полиморфизма генов-кандидатов главного комплекса гистосовместимости (HLA-системы) на хромосоме 6 восприимчивого индивидуума [72, 73].

Диагностика

Учитывая невысокую специфичность клинической картины заболевания, решающая роль в выявлении ЦМВ принадлежит лабораторной диагностике, основанной на различных методах обнаружения возбудителя (табл. 1). В диагностике важно не просто выявить наличие вируса в организме пациента, но и уточнить его этиологическую роль в развитии заболевания. Материалом для исследования могут быть смыв из носоглоки, слюна, моча, спинномозговая жидкость, кровь, биопсийный материал.

С помощью гистологических и иммуногистохимических методов могут быть выявлены антигены ЦМВ, а также цитопатические изменения в образцах тканей, характерные для ЦМВИ. ЦМВИ может быть диагностирована при ГИ биоптата язвы или нескольких биоптатов СО. Обнаружение в биопсийном материале специфических цитомегалических клеток на фоне лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы позволяет установить диагноз ЦМВИ без применения других методов диагностики. Микроскопически такие клетки увеличены, округлены и характеризуются наличием базофильных внутриядерных и/или эозинофильных цитоплазматических телец, образуя так называемый совиный глаз. Характерные морфологические изменения позволяют применять ГИ в диагностике ЦМВБ. Однако ГИ с окраской гематоксилином и эозином имеет более низкую чувствительность по сравнению с ИГХИ и ПЦР (qPCR) в реальном времени [76].

Иммуногистохимическое исследование проводят в основном на образцах тканей и (или) биологических жидкостей, используя, как правило, замороженные срезы образцов биопсийной ткани и (или) центрифугирование клеток на предметном стекле, затем наносят моно- или поликлональные антитела против антигенов ЦМВ и далее визуализируют с помощью стандартных методик (иммуноферментной, иммунофлуоресцентной) [77].

Вирусологический метод остается «золотым стандартом» в диагностике ЦМВИ и основан на выращивании вирусов – возбудителей – в культурах клеток. В настоящее время приведенный метод считается высокоспецифичным и достоверным, однако он оказался малоприемлемым в практической деятельности вследствие его высокой стоимости, большой трудоемкости и длительности исследования. Так, вследствие медленного цитопатического действия возбудителя для получения окончательных результатов требуется 2–4 нед. Кроме того, он не дает возможность дифференцировать первичное инфицирование от повторного.

В качестве ускоренных методов диагностики используют методы обнаружения антигенов ЦМВ, иммуноферментный анализ, метод иммунной флюоресценции и ПЦР.

Методы обнаружения антигенов ЦМВ позволяют выявить вирусные белки непосредственно в лейкоцитах периферической крови. Для их обнаружения используют моноклональные антитела, меченные флюорохромом. Традиционно определяют белок рр65 (UL83). Достоинствами метода являются его высокая чувствительность, специфичность и скорость получения результата, а также возможность использования при отсутствии специализированной лаборатории [78]. По данным L. Kredel и соавт. (2019 г.), метод определения ранних белков репликации ЦМВ (рр65) может давать высокий уровень ложноотрицательных результатов [79].

Иммуноферментный анализ используется для определения антител к ЦМВ классов IgM и G с оценкой уровня их авидности. Авидность является косвенным признаком функциональной активности антител. В острый период развития инфекции на 5–7-е сутки сначала образуются специфические IgM, а чуть позже, через 10–14 дней, – специфические низкоавидные IgG. Показатель индекса авидности IgG анти-ЦМВ, превышающий 50–60%, свидетельствует о наличии в сыворотке высокоавидных антител – маркеров перенесенной в прошлом инфекции или персистирующей инфекции, что позволяет исключить первичное инфицирование ЦМВ в течение последних 3–4 мес. Высокоавидные антитела класса IgG сохраняются пожизненно. О реактивации ЦМВ судят по появлению IgM анти-ЦМВ. Согласно рекомендациям Европейской организации по борьбе с БК и колитом (European Crohn’s and Colitis Organization – ECCO) по профилактике, диагностике и лечению инфекций при ВЗК необходимо определять титр специфических антител класса IgG до начала или во время лечения иммунодепрессантами, чтобы выявить пациентов, находящихся в группе риска развития первичной ЦМВИ или реактивации ЦМВИ [80].

В последнее время лидирующее место в диагностике ЦМВИ принадлежит методу ПЦР, который используют для выявления и определения количества ДНК ЦМВ в разных биологических жидкостях и тканях пациента [81].

Обнаружение ДНК ЦМВ в ткани ТК методом ПЦР у больных с ЯК демонстрирует высокую чувствительность (92–96,7%) и специфичность (93–98,7%). Данный метод может быть полезным для диагностики ЦМВИ при подозрении на нее при отрицательных результатах ИГХИ [82].

ECCO рекомендует диагностировать ЦМВ-колит у пациентов с ВЗК обнаружением ДНК ЦМВ в тканях методом ПЦР [83]. Несмотря на высокую чувствительность к ЦМВ, еще не определены ценность и клиническое значение данного метода. Один из источников разногласий связан с разницей между свежими тканями и фиксированными в формалине парафинизированными образцами при проведении ПЦР. Свежую ткань часто трудно получить в клинической практике. A. Mills и соавт. (2013 г.) показывают, что выделение ДНК ЦМВ из парафинизированных образцов методом ПЦР дополняет ИГХИ [84].

M. Suárez-Lledó и соавт. (2019 г.) [85] проводили исследование, целью которого стало сравнение количественной ПЦР и ИГХИ в диагностике ЦМВИ при поражении ЖКТ. Исследовано 186 эндоскопических биоптатов из разных отделов ЖКТ у 123 пациентов после аллогенной трансплантации стволовых клеток. На основании полученных результатов выработан следующий алгоритм ведения больных:

1) если вирусная нагрузка в тканях >10 тыс. копий/мг независимо от результата обнаружения ДНК ЦМВ в цельной крови методом ПЦР, данное состояние рассматривается как ЦМВБ;

2) если вирусная нагрузка в ткани <10 тыс. копий/мг и ДНК ЦМВ в цельной крови обнаружена, данное состояние рассматривается как ЦМВИ, соответственно, рекомендуется проводить превентивную терапию. Если через 7–10 дней после противовирусного лечения клинические симптомы со стороны ЖКТ сохраняются, рекомендовано повторное эндоскопическое исследование с биопсией;

3) если вирусная нагрузка в ткани <10 тыс. копий/мг и ДНК ЦМВ в цельной крови не обнаружена, рекомендована выжидательная тактика по принципу «поживем – увидим». Если в течение 7–10 дней сохраняются клинические симптомы со стороны ЖКТ, рекомендовано повторное эндоскопическое исследование с биопсией.

В диагностике ЦМВИ у пациентов с ВЗК высокую точность продемонстрировала ПЦР при исследовании кала на ДНК ЦМВ. Чувствительность, специфичность и точность выявления ДНК ЦМВ в стуле составили 67–83, 93–96 и 90% соответственно [86].

В последнее время для обнаружения ЦМВ в кале используют цифровую ПЦР (dPCR), представляющую собой биотехнологическое усовершенствование обычных методов ПЦР, которые могут быть использованы для прямого количественного определения и клональной амплификации цепей нуклеиновых кислот, включая ДНК, кДНК или РНК. По сравнению с количественной цифровая ПЦР обладает более высокой точностью и чувствительностью [87].

Лечение

На протяжении десятилетий основными лекарственными препаратами с прямым противовирусным действием для лечения ЦМВИ у пациентов с ослабленным иммунитетом являются ганцикловир (одобренный в 1988 г.) и валганцикловир (одобренный в 2001 г.). Противовирусный эффект ганцикловира связан с образованием ганцикловиртрифосфата и конкурентного игибирования ДНК-полимеразы, а также прямого встраивания в вирусную ДНК, что препятствует репликации вируса. Валганцикловир является пролекарством, которое под действием кишечных ферментов метаболизируется с образованием ганцикловира [88]. Пероральная биодоступность ганцикловира составляет 6–9%, поэтому его не рекомендуется принимать перорально. Пероральная биодоступность валганцикловира составляет 61% [2].

Согласно рекомендациям ECCO необходимо проводить лечение ганцикловиром с возможным переходом на валганцикловир в качестве терапии 1-й линии. Рекомендации предполагают, что через 3–5 дней внутривенного введения ганцикловира возможен переход на пероральный валганцикловир в течение оставшейся части 2–3-недельного курса [89].

Ганцикловир назначают пациентам с тяжелой формой ЦМВИ из расчета 5 мг/кг 2 раза в сутки. Валганцикловир, назначаемый в дозе 900 мг 2 раза в сутки, эффективен у пациентов с ЦМВИ легкой и средней степени тяжести [16].

Оптимальная продолжительность лечения должна определяться еженедельным вирусологическим мониторингом и клиническим ответом. Минимальная продолжительность терапии составляет 2 нед.

Побочные действия ганцикловира, такие как нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек, могут осложнить лечение. В подобных ситуациях требуется мультидисциплинарный подход, подразумевающий в том числе взаимодействие с врачами-инфекционистами. В случаях непереносимости ганцикловира или при развитии у пациента к нему резистентности показано применение фоскарнета (одобренного в 1991 г.) и цидофовира (одобренного в 1993 г.). Фоскарнет вводят внутривенно из расчета 90 мг/кг 2 раза в сутки в течение 2–3 нед. Цидофовир назначают из расчета 5 мг/кг 1 раз в неделю в течении 2 нед. Фоскарнет и цидофовир не подходят для профилактики ЦМВИ из-за внутривенного введения и нефротоксичности [50].

Новым препаратом для лечения взрослых и детей с ЦМВИ является марибавир – безопасная альтернатива для лечения пациентов с ЦМВИ, рефрактерной к одной или нескольким предшествующим терапиям, включая лечение ганцикловиром, валганцикловиром, цидофовиром у взрослых, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток или пересадку солидных органов. Марибавир успешно применяют в качестве спасительной терапии у пациентов с рефрактерной (резистентной) ЦМВИ. В то же время широкое его использование приведет к увеличению штаммов ЦМВ, устойчивых к марибавиру, соответственно, данный препарат следует применять в разумных пределах [16].

В лечении ЦМВИ в комплексе с противовирусными препаратами применяют интерфероны Виферон (альфа 2b) и их индукторы (интерферон-α), иммуностимуляторы (меглюмина акридонацетат, тилорон, Анаферон детский), иммуноглобулин человека или антицитомегаловирусный, интерлейкин-2 [7].

В настоящее время новым, но достаточно эффективным и безопасным методом лечения ЦМВ-колита у пациентов с ЯК является трансплантация фекальной микробиоты [90, 91].

Таким образом, исследование данной актуальной проблемы и использование различных современных подходов, рекомендуемых ECCO, позволяют успешно проводить противовирусную терапию.

Профилактика

В настоящее время ЦМВИ является одной из важных проблем здравоохранения, что обусловлено многообразием клинических форм болезни с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем организма. Приведенное обстоятельство требует внедрения интегративной модели работы специалистов различного профиля, в которой особое внимание уделяется диспансеризации лиц, входящих в группы риска.

Для предотвращения ЦМВИ используют 2 основные стратегии: универсальную профилактику и превентивную терапию, обе из которых эффективны в профилактике данной инфекции [16].

Профилактика направлена на предотвращение внутриутробного инфицирования и включает обследование женщин, назначение иммунокорригирующей терапии до беременности. Пассивную иммунизацию осуществляют гипериммуноглобулином. Активную иммунизацию планируют с помощью вакцин, которые разработаны и проходят клинические исследования [7].

Заключение

Во многих странах мира ЦМВИ, несмотря на достигнутые успехи в лечении, представляет серьезную социальную проблему из-за высокой смертности, которая чаще всего встречается среди лиц с иммунодефицитными состояниями.

Своевременное выявление факторов риска развития ЦМВИ, внедрение инновационных методов и подходов в диагностике, использование эффективных методов лечения болезней органов пищеварения, ассоциированных с ЦМВИ, позволяют улучшить прогноз основного заболевания и снизить риск развития ургентных состояний в гастроэнтерологии.

В решении рассматриваемой проблемы необходима слаженная работа междисциплинарной команды специалистов, что позволяет активно внедрять пациент-ориентированные технологии, а также способствует повышению качества их взаимодействия в процессах диагностики и лечения больных с ЦМВИ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Igor V. Maev

Email: Vel_71@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного фак-та, проректор по учебной работе

Konstantin A. Velikolug

Author for correspondence.
Email: Vel_71@mail.ru

д-р мед. наук, врач-гастроэнтеролог, врач-эндоскопист высшей квалификационной категории

References

Supplementary files