Efficacy and safety of levilimab in the treatment of patients with rheumatoid arthritis

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. Evaluation in real clinical practice of the effectiveness and safety of levilimab therapy in patients with highly and moderately active rheumatoid arthritis (RA).

Materials and methods. A prospective observational study (6 months) involving 35 patients with RA (29 women and 6 men, mean age 53.17±13.2 years) who were treated at the Ochapovsky Regional Clinic Hospital of Krasnodar Region. All patients included in the study were prescribed the drug levilimab (Ilsira).

Results. After 1 month of observation, there was a decrease in the clinical and laboratory activity of the process in the form of a decrease in the number of painful joints – 17.0 (14.0; 20.0) vs 8.0 (6.0; 10.0); p=0.000001, number of swollen joints – 3.0 (2.0; 4.0) vs 0.0 (0.0; 0.0); p=0.000002, reduction in pain intensity according to visual analog scale – 60.0 (60.0; 70.0) mm vs 30.0 (20.0; 40.0) mm (p=0.000001). Also, by the end of the first month of therapy, there was a decrease in clinical activity indices DAS28-ESR by 43%, SDAI by 60%, CDAI by 55%. Positive dynamics of laboratory parameters were noted – a decrease in erythrocyte sedimentation rate by 76%, a decrease in C-reactive protein level by 98%. By the 6th month of therapy, a decrease in RF by 36% and ACCP by 11% was recorded, but the dynamics of these indicators did not reach statistical significance. By the end of 4 weeks of treatment, 24 (68.6%) patients showed an increase in the level of total blood cholesterol – 5.1 (3.91; 6.0) mmol/L vs 6.1 (4.99; 7.07) mmol/L (p=0.000006), while 11 (45.8%) patients from this group had initially elevated cholesterol levels (6.4±0.6 mmol/L). In 5 (14.3%) patients, an increase in alanine aminotransferase (ALT) was recorded in the 4th week – 17.0 (11.0; 25.0) U/L vs 32.0 (22.0; 43.0) U/L (p=0.000062) and aspartate aminotransferase (AST) – 19.0 (14.0; 24.0) U/L vs 25.0 (18.0; 36.0) U/L (p=0.000171), in 1 (2.85%) of the patient, an increase in ALT and AST above normal was noted (ALT 144 U/L, AST 52 U/L), which required discontinuation of levilimab. In 2 (5.7%) patients, by the end of the 4th week a decrease in the absolute number of neutrophils was registered – 3.2 (2.6; 4.0)×10E9/L vs 2.3 (2.0; 2.5)×10E9/L (p=0.002), which did not require discontinuation of treatment, since the number of cells remained more than 1×10E9/L. During treatment with levilimab 162 mg subcutaneously once a week, the proportion of patients taking prednisolone decreased from 46% at the start of therapy to 11% at the end of 6 months of therapy.

Conclusion. Levilimab is a highly effective drug for the treatment of patients with highly and moderately active RA and has a favorable tolerability and safety profile.

Full Text

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП – базисный противовоспалительный препарат

ВАШ – Визуальная аналоговая шкала

ИЛ-6 – интерлейкин-6

ИЛ6Р – моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6

НЯ – нежелательное явление

ОСЗП – оценка состояния здоровья пациентом

ОХС – общий холестерин

РА – ревматоидный артрит

РФ – ревматоидный фактор

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

ЧБС – число болезненных суставов

ЧПС – число припухших суставов

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – это иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, проявляющееся прогрессирующим деструктивным процессом в суставах, а также широким спектром системных проявлений. РА является одним из наиболее часто встречающихся и тяжелых ревматических аутоиммунных заболеваний, приводящих к инвалидизации пациентов, что требует своевременного эффективного лечения [1, 2].

Важнейшую роль в развитии локальных и системных проявлений РА играет интерлейкин-6 (ИЛ-6). Под его действием происходят синовиальное воспаление, костная деструкция, стимуляция синтеза белков острой фазы воспаления, В-клеточных аутоантител, а также развитие системных проявлений РА [3, 4]. ИЛ-6 взаимодействует со специфическими рецепторами на мембранах различных клеток, а также с циркулирующими растворимыми рецепторами, в результате чего за счет активации сигнальных систем возникает каскад воспалительных реакций [5].

Левилимаб – российский оригинальный препарат, входящий в группу моноклональных антител к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ6Р), зарегистрированный для лечения РА умеренной и высокой степени активности у взрослых и патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [6, 7]. Механизм действия левилимаба основан на угнетении запуска провоспалительного каскада, подавлении активации антигенпрезентирующих клеток, моноцитов и макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, фибробластов, а также ингибировании синтеза других провоспалительных цитокинов, что реализуется благодаря связыванию левилимаба как с мембранными, так и с растворимыми рецепторами ИЛ-6*.

В многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях II фазы AURORA и III фазы SOLAR оценены эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом у пациентов с активным РА. Доказано, что терапия левилимабом в дозе 162 мг превосходит по эффективности плацебо при назначении в режиме 1 раз в неделю, а также 1 раз в 2 недели. По данным II фазы исследования AURORA ответ ACR20 на 12-й неделе был достигнут у 77,1 и 57,1% пациентов при режиме дозирования левилимаба 162 мг 1 раз в неделю и 162 мг 1 раз в 2 недели соответственно, что превышало данный показатель в группе плацебо (17,1%) [8]. По результатам исследования III фазы SOLAR, показатель превосходства эффективности левилимаба над плацебо составил 30,1% для показателя ответа ACR20 на 12-й неделе [9].

Цель исследования – оценить в реальной клинической практике эффективность и безопасность терапии левилимабом у пациентов с РА высокой и умеренной степени активности.

Материалы и методы

В исследование включены 35 пациентов, в том числе 6 мужчин и 29 женщин (средний возраст 53,17±13,2 года) с достоверно установленным диагнозом РА согласно критериям Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ревматологических ассоциаций (American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology – ACR/EULAR) 2010 г. [10] (табл. 1). На момент начала терапии 16 пациентов имели II рентгенологическую стадию РА, 12 пациентов – III рентгенологическую стадию, 6 пациентов – IV рентгенологическую стадию и 1 пациент – I рентгенологическую стадию. Степень функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата соответствовала II (n=29) и III (n=6) функциональным классам. Большинство пациентов имели коморбидную патологию, преимущественно сердечно-сосудистые заболевания и ожирение (рис. 1).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с РА, Ме (25-й; 75-й перцентили)

Table 1. Clinical presentation of patients with rheumatoid arthritis (RA), Me (25th; 75th percentiles)

Признак

Значение

Стаж болезни, годы

11,0 (5,0; 17,0)

DAS 28-CОЭ

6,0 (5,6; 6,6)

CDAI

34,0 (30,0; 42,0)

SDAI

37,7 (30,9; 43,6)

СОЭ, мм/ч

30,0 (17,0; 45,0)

СРБ, мг/л

8,5 (1,9; 24,6)

РФ, МЕд/мл

87,3 (29,9; 222,5)

АЦЦП, Ед/мл

75,2 (44,6; 175,84)

Предшествующая терапия (дозы на момент начала терапии), мг

Метотрексат

15,0 (15,0; 25,0)

Лефлуномид

20,0 (20,0; 20,0)

Сульфасалазин

2,0 (2,0; 2,0)

Преднизолон

10,0 (5,0; 10,0)

 

Рис. 1. Распространенность сопутствующих заболеваний у пациентов с РА, %

Примечание. АГ – артериальная гипертензия, СД – сахарный диабет, ИБС – ишемическая болезнь сердца, БА – бронхиальная астма, ХБП – хроническая болезнь почек.

Fig. 1. Prevalence of comorbidities in patients with RA, % of patients

 

Всем пациентам проводилась терапия левилимабом в разовой дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю на фоне базисной терапии метотрексатом (n=22), лефлуномидом (n=8), сульфасалазином (n=3), 2 пациента не принимали базисные противовоспалительные препараты (БПВП) ввиду их плохой переносимости; 16 (46%) пациентов на момент начала терапии левилимабом принимали преднизолон в среднесуточной дозе 10,0 (5,0;10,0) мг.

Результаты проводимой терапии оценивались в динамике по данным клинических и лабораторных показателей через 1, 3 и 6 мес после начала терапии: число болезненных суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС), общая оценка состояния здоровья пациентом (ОСЗП), общая оценка состояния здоровья врачом, индексы DAS 28-СОЭ (Disease Activity Score 28 с определением скорости оседания эритроцитов), SDAI (Simplified Disease Activity Index), CDAI (Clinical Disease Activity Index), СОЭ (скорость оседания эритроцитов), СРБ (С-реактивный белок). С целью оценки возникновения и степени выраженности нежелательных явлений (НЯ) терапии левилимабом проводилось динамическое наблюдение за показателями общего анализа крови, биохимического анализа крови, в том числе общего холестерина (ОХС), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Определение достоверности изменений показателей в динамике проводилось с использованием критерия Вилкоксона. Результаты представлены в виде медианы (Ме) с межквартильным размахом (25; 75-й перцентили), среднего значения (m), стандартного отклонения (SD). Статистически значимыми считались различия при значении р<0,05.

Результаты

На фоне терапии левилимабом в сочетании с препаратами базисной противовоспалительной терапии удалось достичь статистически значимого снижения клинико-лабораторной активности РА.

Так, на момент начала терапии ЧБС составляло 17,0 (14,0; 20,0). Отмечено статистически значимое снижение ЧБС: через 1 мес – до 8,0 (6,0; 10,0); p=0,000001, через 3 мес – до 4,0 (1,0; 8,0), через 6 мес – до 2,0 (0,0; 6,0). ЧПС на момент инициации терапии составляло 3,0 (2,0; 4,0). Через 1 мес зарегистрировано статистически значимое снижение ЧПС – 0,0 (0,0; 0,0); р=0,000002, через 3 и 6 мес ЧПС составило также 0,0 (0,0; 0,0).

ОСЗП по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) при первом визите равнялась 60,0 (60,0; 70,0) мм. К концу 1-го месяца терапии отмечено статистически значимое изменение ОСЗП, сохраняющееся в течение всего периода наблюдения: снижение интенсивности болевого синдрома по ВАШ до 30,0 (20,0; 40,0) мм, через 3 мес данный показатель составил 20,0 (10,0; 30,0) мм, через 6 мес – 10,0 (0,0; 20,0) мм (р=0,000001). Также отмечалось статистически значимое снижение индексов клинической активности (DAS28-СОЭ, SDAI, CDAI), р=0,000001 (табл. 2), снижение показателей лабораторной активности к концу 1-го месяца терапии левилимабом (p=0,000001). Вместе с тем при сравнении лабораторных показателей в момент начала терапии и к 6-му месяцу от даты инициации терапии левилимабом статистически значимого снижения уровней как ревматоидного фактора (РФ) класса IgM – IgM РФ (р=0,456), так и антител к циклическому цитруллинсодержащему пептиду – АЦЦП (р=0,315) не выявлено (см. табл. 2).

На фоне терапии левилимабом у 25 (71,4%) пациентов отмечались НЯ, представленные отклонениями лабораторных показателей. К концу 4-й недели лечения у 24 (68,6%) пациентов отмечено повышение уровня ОХС [в начале терапии 5,1 (3,91; 6,0) ммоль/л, к концу 4-й недели – 6,1 (4,99; 7,07) ммоль/л; p=0,000006], при этом у 11 (45,8%) пациентов из данной группы отмечался исходно повышенный уровень холестерина (6,4±0,6 ммоль/л). У 5 (14,3%) пациентов на 4-й неделе зафиксировано повышение АЛТ [в начале терапии – 17,0 (11,0; 25,0) Ед/л, к концу 4-й недели – 32,0 (22,0; 43,0) Ед/л; p=0,000062] и АСТ (в начале терапии – 19,0 (14,0; 24,0) Ед/л, к концу 4-й недели терапии – 25,0 (18,0; 36,0) Ед/л; p=0,000171], у 1 (2,85%) пациента отмечено повышение АЛТ и АСТ выше нормы (АЛТ – 144 Ед/л, АСТ – 52 Ед/л), что потребовало отмены левилимаба. У 2 (5,7%) пациентов к концу 4-й недели зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов [в начале терапии – 3,2 (2,6; 4,0)×10Е9/л, к концу 4-й недели – 2,3 (2,0; 2,5)×10Е9/л; p=0,002], что не требовало отмены лечения, так как число клеток сохранялось более 1×10Е9/л. Частота выявления данных НЯ, зарегистрированных к концу 4-й недели терапии, не увеличивалась на фоне продолжения терапии левилимабом.

Важно отметить, что на фоне терапии левилимабом удалось снизить дозу перорально принимаемого преднизолона [в начале терапии – 10,0 (5,0; 10,0) мг, к концу 6-го месяца терапии – 0,0 (0,0; 1,25) мг]; доля пациентов, принимающих преднизолон, снизилась с 46% на момент начала терапии до 11% к концу 6-го месяца терапии.

Обсуждение

Полученные нами данные о положительном влиянии левилимаба на клинико-лабораторные показатели пациентов с РА сопоставимы с данными, полученными в исследовании А.И. Загребневой и соавт., показавших эффективность и безопасность левилимаба у пациентов, переключенных на него с других ингибиторов ИЛ6Р по немедицинским причинам, по результатам которого левилимаб продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с предшествующей терапией другими ингибиторами ИЛ6Р (тоцилизумаб, сарилумаб). Через 3 и 6 мес авторами также отмечено снижение ЧПС, ЧБС, ОСЗП по ВАШ, однако динамика показателей не достигала статистической значимости (р>0,2), отмечалось статистически значимое снижение уровня СРБ через 3 мес после начала терапии левилимабом (р=0,01) [11].

Результаты нашего исследования согласуются с ранее полученными данными о том, что на фоне терапии левилимабом 162 мг подкожно 1 раз в неделю происходит снижение клинико-лабораторной активности РА: отмечено снижение ЧБС, ЧПС, ВАШ, индексов активности DAS 28-СОЭ, SDAI, CDAI. По результатам лабораторных данных зафиксировано снижение уровня СРБ, что свидетельствует об ингибировании левилимабом ИЛ-6, снижение СОЭ. Как и в нашем исследовании, авторами не отмечено статистически значимого снижения уровня IgM РФ и АЦЦП [8, 9, 11].

Зарегистрированные в нашем исследовании НЯ на фоне терапии левилимабом (повышение уровня ОХС, активности трансаминаз печени, нейтропения) были аналогичны лабораторным отклонениям в ранее проведенных исследованиях [8, 9, 11]. В подавляющем большинстве случаев (97%) эти изменения не требовали отмены терапии, на фоне продолжения терапии частота их возникновения не увеличивалась.

В исследовании SOLAR левилимаб применялся на фоне приема метотрексата, а его эффективность в виде монотерапии не изучалась, в связи с чем в настоящий момент рекомендовано назначать левилимаб в комбинации с метотрексатом и другими БПВП [12]. Следуя данным рекомендациям, большинство наших пациентов получали левилимаб в сочетании с метотрексатом и другими БПВП. Как и в ранее проведенных исследованиях, нам удалось существенно снизить дозу или отменить прием глюкокортикостероидов, что особенно важно для пациентов с сопутствующей патологией [11].

Заключение

Таким образом, левилимаб является высокоэффективным препаратом для лечения пациентов с РА высокой и средней степени активности, имеет благоприятный профиль переносимости и безопасности.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.В. Болотова – концепция статьи, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи; Е.В. Яковлева – дизайн исследования, сбор материала, редактирование; Е.К. Ильиных – написание текста, сбор и обработка материала; Т.А. Рассовская – сбор материала.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.V. Bolotova – the concept of the article, editing, approval of the final version of the article; E.V. Yakovleva – study design, data collection, editing; E.K. Ilyinykh – text writing; data collection and processing; T.A. Rassovskaya – data collection.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

*Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата Илсира (МНН: левилимаб).

×

About the authors

Elena V. Bolotova

Kuban State Medical University

Author for correspondence.
Email: bolotowa_e@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6257-354X

д-р мед. наук, проф. каф. терапии №1 фак-та повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов

Russian Federation, Krasnodar

Evgeniya V. Yakovleva

Scientific Research Institute – Ochapovsky Regional Clinic Hospital

Email: bolotowa_e@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3428-6425

канд. мед. наук, врач-ревматолог высшей квалификационной категории консультативно-диагностической поликлиники; гл. внештат. специалист-ревматолог Минздрава Краснодарского края

Russian Federation, Krasnodar

Ekaterina K. Ilinykh

Scientific Research Institute – Ochapovsky Regional Clinic Hospital

Email: bolotowa_e@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-2283-0173

врач-ревматолог ревматологического отд-ния

Russian Federation, Krasnodar

Тatiana A. Rassovskaya

Scientific Research Institute – Ochapovsky Regional Clinic Hospital

Email: bolotowa_e@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-6575-1274

зав. ревматологическим отд-нием

Russian Federation, Krasnodar

References

  1. Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации / Минздрав России. М. 2021 [Revmatoidnyi artrit. Klinicheskie rekomendatsii / Minzdrav Rossii. Moscow. 2021 (in Rusian)].
  2. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Erratum in: Lancet. 2016;388(10055):1984. PMID: 27156434.
  3. Favalli EG. Understanding the Role of Interleukin-6 (IL-6) in the Joint and Beyond: A Comprehensive Review of IL-6 Inhibition for the Management of Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther. 2020;7(3):473-516. doi: 10.1007/s40744-020-00219-2
  4. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, et al. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(6):335-45. doi: 10.1038/s41584-020-0419-z
  5. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-9 [Nasonov EL, Lila AM. Inhibition of interleukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: Achievements, prospects, and hopes. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(6):590-9 (in Russian)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599
  6. Новиков П.И., Щеголева Е.М., Моисеев С.В. Эффективность и безопасность левилимаба, блокирующего рецепторы интерлейкина-6, в лечении ревматоидного артрита. Клин фармакол тер. 2021;30(4):36-43 [Novikov P, Shchegoleva E, Moiseev S. Efficacy and safety of levilimab, a monoclonal antibody to interleukin-6 receptors, in patients with rheumatoid arthritis. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther. 2021;30(4):36-43 (in Russian)]. doi: 10.32756/0869-5490-2021-4-36-43
  7. Новиков П.И., Бровко М.Ю., Шоломова В.И., и др. Левилимаб в лечении COVID-19. Клин фармакол тер. 2021;30(3):67-75 [Novikov P, Brovko M, Sholomova V, et al. Levilimab, a monoclonal antibody to IL-6 receptors, in COVID-19. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther. 2021;30(3):67-75 (in Russian)]. doi: 10.32756/0869-5490-2021-3-67-75
  8. Мазуров В.И., Зоткин Е.Г., Гайдукова И.З., и др. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):141-51 [Mazurov VI, Zotkin EG, Gaydukova IZ, et al. Efficacy and safety of levilimab in combination with methotrexate in subjects with rheumatoid arthritis: Results of phase II AURORA study. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(2):141-51 (in Russian)]. doi: 10.47360/1995-4484-2021-141-151
  9. Мазуров В.И., Королев М.А., Пристром А.М., и др. Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR). Современная ревматология. 2021;15(4):13-23 [Mazurov VI, Korolev MA, Prystrom AM, et al. Effectiveness and safety of levilimab in combination with methotrexate in treatment of patients with active rheumatoid arthritis resistant to methotrexate monotherapy (double-blinded randomized placebo controlled phase III clinical study SOLAR). Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2021;15(4):13-23 (in Russian)]. doi: 10.14412/1996-7012-2021-4-13-23
  10. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-81. doi: 10.1002/art.27584
  11. Загребнева А.И., Симонова Е.Н., Мезенова Т.В., и др. Московский опыт применения ингибиторов рецептора интерлейкина 6 в терапии ревматоидного артрита в условиях пандемии COVID-19. Современная ревматология. 2022;16(6):73-9 [Zagrebneva AI, Simonova EN, Mezenova TV, et al. Interleukin 6 receptor inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis during the COVID-19 pandemic, Moscow experience. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2022;16(6):73-9 (in Russian)]. doi: 10.14412/1996-7012-2022-6-73-79
  12. Новиков П.И., Кузнецова Е.И., Носова Н.Р., и др. Практические аспекты применения левилимаба, нового ингибитора рецептора интерлейкина-6, при ревматоидном артрите. Клин фармакол тер. 2022;31(4):40-7 [Novikov P, Kuznetsova E, Nosova N, et al. Practical issues in the use of levilimab, a novel interleukin-6 receptor inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther. 2022;31(4):40-7 (in Russian)]. doi: 10.32756/0869-5490-2022-4-40-47

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Prevalence of comorbidities in patients with RA, % of patients

Download (53KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house