Diagnosis and management of patients with pheochromocytoma/paraganglioma: Consensus of experts of the Russian Medical Society for Arterial Hypertension and the Multidisciplinary Group for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumors

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

α-АБ – α-адреноблокаторы

β-АБ – β-адреноблокаторы

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

КТ – компьютерная томография

МН – метанефрин

МРТ – магнитно-резонансная томография

МЭН – множественная эндокринная неоплазия

НМН – норметанефрин

НЭО – нейроэндокринная опухоль

ПГ – параганглиома

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

ССО – сердечно-сосудистые осложнения

ФХЦ – феохромоцитома

ХТ – химиотерапия

HU – единицы Хаунсфилда

Введение

Феохромоцитома (ФХЦ) и параганглиома (ПГ) являются редкими нейроэндокринными опухолями (НЭО), запоздалая диагностика и отсроченное лечение которых сопряжены с высоким риском смертности. В настоящее время известно, что данные опухоли являются потенциально злокачественными и обладают метастатическим потенциалом. В отличие от других НЭО и хорошо изученных видов метастатических онкологических заболеваний, ФХЦ/ПГ за счет избыточной продукции и секреции катехоламинов могут приводить к сердечно-сосудистым осложнениям (ССО) и летальным исходам [1].

Ранее ФХЦ/ПГ называли «опухолью 10%», так как считалось, что практически все особенные характеристики опухоли – такие как злокачественность, двустороннее поражение надпочечников, вненадпочечниковая локализация, ассоциация с синдромом множественных эндокринных неоплазий (МЭН) – встречаются примерно в 10% случаев. Однако по мере накопления данных не только терминология, но и частота определенных характеристик опухоли пересмотрены [2]. ФХЦ составляют 80–85% случаев и развиваются из хромаффинной ткани мозгового вещества надпочечников. ПГ возникают из вненадпочечниковых параганглиев и составляют примерно 15–20% случаев. Вненадпочечниковые ПГ делятся на две группы: первые возникают из парасимпатических параганглиев основания черепа, шеи и переднего средостения вдоль блуждающего нерва, вторые – из симпатических паравертебральных ганглиев грудной клетки, брюшной полости и малого таза [3]. ФХЦ/ПГ могут быть спорадическими случаями или обнаруживаться в рамках наследственных синдромов.

Распространенность ФХЦ/ПГ составляет менее 0,05% в общей популяции. Ежегодная заболеваемость ФХЦ/ПГ – около 2–8 случаев на 1 млн населения в год [4, 5]. В немногочисленных эпидемиологических исследованиях показано, что диагноз ФХЦ/ПГ пропускается в течение жизни у ряда пациентов [6]. Кроме того, около 25% всех больных с ФХЦ/ПГ ни разу не проходили скрининг по поводу данного заболевания [7]. Зачастую имеет место задержка в постановке диагноза, которая в среднем составляет 3 года [8].

Среди пациентов с инциденталомой надпочечника около 7% – пациенты с ФХЦ [9]. С другой стороны, среди пациентов с ФХЦ почти 2/3 опухолей изначально обнаружены как инциденталомы [10]. За последние десятилетия отмечено возрастание уровня заболеваемости ФХЦ/ПГ, что связывают с увеличением доли диагностированных инциденталом [10]. Учитывая высокий риск развития ССО и выраженный метастатический потенциал ФХЦ/ПГ, диагностика и лечение данных заболеваний должны быть своевременными с применением мультидисциплинарного подхода.

Определения

В настоящее время в большинстве имеющихся консенсусных документов и клинических рекомендаций предлагаются следующие определения данных опухолей [9, 11]:

ФХЦ – редкая НЭО мозгового слоя надпочечников, состоящая из хромаффинных клеток, секретирующая катехоламины: адреналин, норадреналин, дофамин.

ПГ – опухоль, состоящая из вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев грудной клетки, брюшной полости и малого таза. ПГ также могут развиваться в парасимпатических ганглиях шеи и основания черепа, в большинстве случаев они не продуцируют катехоламины.

Согласно классификации эндокринных и нейроэндокринных опухолей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованной в 2017 г., а в последующем – в 2022 г., ткань мозгового слоя надпочечников также относится к видоизмененным симпатическим параганглиям, что позволяет классифицировать ФХЦ как симпатическую ПГ надпочечниковой локализации. Таким образом, термин ПГ предлагается использовать для всех опухолей хромаффинной ткани, подразделяя их на надпочечниковые, симпатические абдоминальные, симпатические головы и шеи, парасимпатические. Термин ФХЦ также сохранен в классификации ВОЗ. Согласно современной концепции ФХЦ/ПГ не классифицируются как доброкачественные и злокачественные, поскольку все обладают метастатическим потенциалом и могут метастазировать через много лет после успешного удаления первичной опухоли, даже если при последующем послеоперационном обследовании не обнаружено остаточной или рецидивирующей опухоли. Кроме того, термин «злокачественный» заменен на «метастатический» [2]. Первоочередными местами метастазирования являются кости и/или лимфатические узлы. Метастазы в нехромаффинной ткани выявляют в 15–25% случаев в момент первичной диагностики ФХЦ/ПГ [12].

Клиническая картина

Клинические симптомы заболевания определяются эффектами секретируемых гормонов и биологически активных веществ и отличаются большим разнообразием проявлений [3, 9, 11]. В большинстве случаев симптомы имеют пароксизмальный характер. Пациенты чаще всего предъявляют жалобы на сердцебиение, беспокойство, потливость, головные боли, усталость, боли в животе, запоры, боли в груди, головокружение, покраснение лица, тошноту, нервозность, раздражительность, зрительные нарушения. Частота пароксизмов может варьироваться от одного раза в месяцы до нескольких раз в день, продолжительность их колеблется от нескольких секунд до нескольких часов. Со временем пароксизмы возникают чаще и становятся более серьезными по мере роста опухоли.

Клиническая картина заболевания во многом зависит от биохимического фенотипа опухоли, который коррелирует с секрецией определенных катехоламинов. Большинство клинических проявлений считаются неспецифическими и могут маскировать другие заболевания, однако детальная оценка симптомов может способствовать ранней диагностике и своевременному лечению.

Многие симптомы и признаки, ранее считавшиеся характерными для данного заболевания, оказались весьма неспецифичными. Триада симптомов: головная боль, тахикардия, потливость, – которая долгое время считалась классическим проявлением ФХЦ/ПГ, в настоящее время рассматривается как дополнительный признак. В ряде работ показано, что данная триада симптомов встречается лишь у 25% пациентов с ФХЦ/ПГ, в то же время – примерно в 11% случаев у лиц без данного заболевания [13, 14]. С другой стороны, по данным метаанализа, отдельно головная боль, тахикардия и потливость возникали у 60, 59 и 52% пациентов соответственно, в то время как другие симптомы и проявления встречались реже [15].

Необходимо выделить ряд симптомов и клинических проявлений, которые легли в основу показаний для скрининга данного заболевания. Один из симптомов, который чаще встречается у пациентов с ФХЦ/ПГ, – это тошнота [13]. Показано, что тошнота и рвота, возникающие в основном после физической нагрузки и обычно у молодых людей, характерны для пациентов с ФХЦ/ПГ [16]. Наличие сахарного диабета (СД) и предиабета у пациентов младше 50 лет без ожирения и избыточной массы тела должно рассматриваться как возможный клинический признак наличия ФХЦ/ПГ [17]. Кроме того, недавние исследования показали, что у пациентов с ФХЦ/ПГ индекс массы тела (ИМТ) достоверно ниже, чем у пациентов без данного заболевания [18].

Наиболее частым клиническим проявлением ФХЦ/ПГ является артериальная гипертония (АГ), которая выявляется в 90–95% случаев и в значительной мере определяет характер течения заболевания. Однако АГ сама по себе считается неспецифическим признаком этих опухолей. Распространенность ФХЦ/ПГ среди всех форм АГ составляет 0,2–0,6% [9, 11]. В 13–27% случаев при ФХЦ/ПГ выявляется нормальный уровень артериального давления (АД) [19].

Выделяют два основных варианта клинического течения АГ при ФХЦ/ПГ: кризовое (пароксизмальное) течение и постоянная (стабильная, персистирующая) АГ без гипертонических кризов. Клинический фенотип АГ в большей степени зависит от биохимического фенотипа опухоли и характеризуется преобладанием продукции норадреналина, адреналина или дофамина, выраженности их секреции и морфологическими особенностями опухоли.

Постоянная (стабильная) АГ ассоциирована с ФХЦ/ПГ, секретирующими преимущественно норадреналин. Эти опухоли имеют преимущественно вненадпочечниковую (часто – абдоминальную) локализацию, относятся к псевдогипоксическому кластеру 1 и обладают самым высоким метастатическим потенциалом. Показано, что пациенты с опухолями, которые преимущественно секретируют норадреналин, имели более высокие уровни среднесуточного, дневного и ночного АД по сравнению с пациентами с опухолями, секретирующими только адреналин, что может свидетельствовать о непрерывном типе секреции катехоламинов [20]. Основным механизмом стабильного повышения АД при ФХЦ/ПГ является накопление избыточного норадреналина в окончаниях аксонов симпатических ганглиев, который впоследствии при активации симпатической нервной системы высвобождается, вызывая стойкую вазоконстрикцию и стабильное повышение АД [21]. Такой тип секреции катехоламинов также ассоциирован и с развитием парадоксальной гипотонии, которая преимущественно встречается у пациентов с ФХЦ/ПГ и постоянной АГ; намного реже это состояние бывает при пароксизмальном течении АГ или у пациентов с нормальным уровнем АД [20]. Постуральная гипотония в сочетании с постуральной тахикардией может вызывать головокружение, учащенное сердцебиение и обмороки при переходе пациента из горизонтального положения в вертикальное [22]. Вероятно, это обусловлено снижением объема циркулирующей крови, вызванным хронической вазоконстрикцией, и снижением симпатического рефлекса вследствие избытка норадреналина [22]. АГ при ФХЦ/ПГ может приобретать неконтролируемое, резистентное к проводимой антигипертензивной терапии течение [23].

Кризовое течение АГ ассоциировано с наличием опухолей, которые секретируют преимущественно адреналин – изолированно или в сочетании с норадреналином. Такой характер АГ и такой тип секреции наиболее характерны для опухолей надпочечниковой локализации. Вероятно, это отражает происхождение опухолей мозгового слоя надпочечников из полностью дифференцированных хромаффинных клеток. Эти опухоли относятся к киназно-сигнальному кластеру 2 и обладают невысоким метастатическим потенциалом.

Кризовое течение АГ выявляется у 40–50% пациентов с ФХЦ/ПГ и характеризуется наличием гипертонических кризов, которые могут возникать как на фоне нормального АД, так и уже имеющейся АГ. У пациентов с пароксизмальной АГ наблюдается резкое повышение как систолического, так и диастолического АД во время криза. Гипертонический криз при ФХЦ/ПГ характеризуется очень быстрым и прогрессирующим увеличением уровня АД, которое может достигать 250–300/130–150 мм рт. ст. При этом его продолжительность, как правило, не превышает 30–60 мин и АД нормализуется в течение короткого промежутка времени самостоятельно. Кратковременность и самокупируемость являются характерными особенностями гипертонического криза при ФХЦ/ПГ. Клинические симптомы во время криза выражены и разнообразны, включают в себя приступы головной боли (в 80%), часто пульсирующего характера и нередко сопровождающиеся тошнотой и рвотой; чрезмерную потливость (в 57%); бледность кожных покровов, реже – их гиперемию; чувство неконтролируемого страха, тревоги; ощущение выраженного сердцебиения (в 64%), при этом тахикардия может отсутствовать. Нередко могут возникать нарушения ритма сердца, расстройства зрения и слуха, повышение температуры тела, боли в груди или животе, парестезии, судороги, учащенное мочеиспускание. Все эти проявления могут сочетаться в различных комбинациях. У большинства пациентов при гипертоническом кризе наблюдаются изменения в показателях крови и мочи, такие как гипергликемия, лейкоцитоз, эозинофилия, глюкозурия [11].

Кризовое повышение АД при ФХЦ/ПГ может быть спровоцировано такими факторами, как пальпация области локализации опухоли, физическая нагрузка, психическое перенапряжение, натуживание. Определенные продукты и напитки с высокой концентрацией тирамина (сыры, пиво, вина), некоторые лекарственные препараты (гистамин, фенотиазин, трициклические антидепрессанты), диагностические процедуры (ангиография, интубация трахеи), экстракция зуба, оперативные вмешательства и травмы также могут вызвать развитие криза [9, 24]. Однако в целом возникновение большинства кризов непредсказуемо и их частота может варьировать от нескольких раз в день до одного раза в несколько месяцев.

Чередование эпизодов резкого повышения АД и гипотонии при ФХЦ/ПГ является проявлением синдрома «неуправляемой гемодинамики», которое трудно поддается медикаментозной коррекции и может привести к прогрессирующей гипотонии и ургентному состоянию [25].

Клиническая картина ФХЦ/ПГ часто имитирует другие заболевания, в том числе сердечно-сосудистые. Более чем в 1/3 случаев регистрируют различные ССО: желудочковые нарушения ритма сердца, некоронарогенную ишемию миокарда, различные кардиомиопатии (дилатационная, кардиомиопатия такоцубо), острую сердечную недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, отек легких [1, 10]. ССО в рамках ФХЦ/ПГ связаны либо с длительно текущей неконтролируемой АГ у пациентов с недиагностированной опухолью, либо с пароксизмами гиперсекреции катехоламинов. Тяжелые ССО при ФХЦ/ПГ ассоциированы с гипертоническими кризами [1].

Кардиомиопатии, индуцированные ФХЦ/ПГ, встречаются до 11% случаев и чаще всего связаны с надпочечниковой опухолью (90%) и реже – с ПГ вненадпочечниковой локализации (10%) [26]. Кардиомиопатии, связанные с ФХЦ/ПГ, могут быть острыми или хроническими, имея различные патофизиологические механизмы развития. Острый катехоламинергический стресс, воздействуя на β-адренорецепторы кардиомиоцитов, приводит к оглушению миокарда левого желудочка и незначительному апоптозу клеток при гистологическом исследовании. При хронической кардиомиопатии длительное воздействие катехоламинов приводит к выраженному фиброзу, воспалению и некрозу миокарда, что в конечном итоге вызывает дилатационную кардиомиопатию со сниженной фракцией выброса [26]. В редких случаях при наличии длительной неконтролируемой АГ может развиться гипертрофия миокарда с признаками кардиомиопатии.

Одним из вариантов развития острой кардиомиопатии является кардиомиопатия такоцубо – острое неишемическое обратимое поражение миокарда. Зарегистрированная распространенность ФХЦ/ПГ значительно выше у пациентов с синдромом такоцубо (7,5%) по сравнению с общей популяцией всех пациентов с АГ (0,2–0,6%). В международном экспертном консенсусном документе по синдрому такоцубо ФХЦ/ПГ впервые включена в число вторичных причин данного синдрома, и скрининг на наличие ФХЦ/ПГ следует рассматривать у всех пациентов с синдромом такоцубо [27].

ФХЦ/ПГ может являться частью наследственных синдромов, которые имеют ряд характерных клинических проявлений и могут способствовать своевременной диагностике заболевания. К наиболее распространенным синдромам, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, относят (табл. 1): нейрофиброматоз 1-го типа, синдромы МЭН типов 2А и 2Б, болезнь фон Гиппеля–Линдау, триаду Карни и синдром Карни–Стратакиса [28]. В последние годы описано сочетание аденомы гипофиза, первичного гиперпаратиреоза и ФХЦ, что выделяют в синдром МЭН типа 4 [29]. Для синдромов МЭН типично наличие ФХЦ, вненадпочечниковые ПГ встречаются редко, до 1% случаев [19].

 

Таблица 1. Клинические характеристики наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ

Table 1. Clinical characteristics of hereditary syndromes associated with phaeochromocytoma/paraganglioma (PCC/PG)

Синдром	Клинические характеристики
Нейрофиброматоз 1-го типа	ФХЦ/ПГ, кожный нейрофиброматоз, гиперпигментация подмышечной и/или паховой области, пигментные пятна цвета «кофе с молоком», гамартомы радужной оболочки глаза (узелки Лиша), костные аномалии, глиомы ЦНС
МЭН 2А	ФХЦ, медуллярный рак ЩЖ, первичный гиперпаратиреоз, кожные амилоидные лихенификации
МЭН 2Б	ФХЦ, медуллярный рак ЩЖ, деформации скелета, ганглионейроматоз
Болезнь фон Гиппеля–Линдау (VHL-синдром)	ФХЦ, гемангиобластомы ЦНС и сетчатки, карцинома почки, кисты и НЭО ПЖ, опухоль эндолимфатического мешочка среднего уха, папиллярная цистаденома придатка яичка и широкой связки матки
Триада Карни	ПГ, эпителиоидная лейомиосаркома желудка, хондромы легких
Синдром Карни–Стратакиса	ПГ, стромальная карцинома желудка

Примечание. ЩЖ – щитовидная железа, ПЖ – поджелудочная железа, ЦНС – центральная нервная система.

 

Показания для обследования при подозрении на ФХЦ/ПГ

Ранняя диагностика ФХЦ/ПГ имеет важное значение для начала адекватного лечения и предотвращения развития жизнеугрожающих ССО. В настоящее время ФХЦ/ПГ диагностируются не только при обследовании по поводу АГ, но и после выявления инциденталомы надпочечника, а также при проведении скрининга ФХЦ/ПГ у пациентов с верифицированными наследственными синдромами [30, 31]. На I этапе диагностики ФХЦ/ПГ основной задачей является определение вероятности наличия данного заболевания.

В настоящее время предложены показания для проведения лабораторного обследования у пациентов с вероятным наличием ФХЦ/ПГ (табл. 2) [9, 11].

 

Таблица 2. Показания к диагностике ФХЦ/ПГ

Table 2. Indications for the diagnostic work-up for PCC/PG

• Пациенты молодого возраста (<40 лет) с АГ 2-й степени или с развитием АГ любой степени в детском возрасте

• Кризовое течение АГ, особенно с характерными для ФХЦ/ПГ пароксизмальными клиническими проявлениями

• Сочетание эпизодических головных болей, пароксизмальной тахикардии, избыточного потоотделения – независимо от наличия АГ

• Больные тяжелой стойкой АГ, рефрактерной к проводимой медикаментозной терапии

• Наличие наследственных синдромов, с которыми может сочетаться ФХЦ/ПГ (вне зависимости от наличия АГ)

• Родственники пациентов с ФХЦ/ПГ, у которых выявлены ассоциированные мутации (вне зависимости от наличия АГ)

• Наличие ФХЦ/ПГ в анамнезе у пациента (если он не находится под наблюдением)

• Анамнестические сведения о сердечно-сосудистых пароксизмах во время физических и эмоциональных нагрузок, общей анестезии, экстракции зуба и применения других инструментальных исследований или при ситуациях, приводящих к повышению давления в брюшной полости (пальпация, мочеиспускание, дефекация)

• Возможная причинно-следственная связь манифестации заболевания с конкретной медикаментозной терапией: повышение АД после назначения β-АБ, блокаторов дофаминовых D2-рецепторов, ингибиторов обратного захвата норадреналина и серотонина, опиоидных анальгетиков, симпатомиметиков, глюкокортикоидов и некоторых других препаратов

• Объемное образование надпочечника, случайно выявленное при проведении КТ или МРТ (инциденталома), особенно если:

- нативная плотность образования по данным КТ≥10 HU (независимо от наличия АГ)

- нативная плотность образования по данным КТ<10 HU и наличие АГ

- по данным визуализации есть любые характеристики злокачественного характера опухоли (независимо от наличия АГ)

• Наличие у пациентов характерных для ФХЦ/ПГ проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, включая кардиомиопатию такоцубо

• Сниженный ИМТ (<25 кг/м2) у пациентов с СД 2-го типа (вне зависимости от симптомов избытка катехоламинов)

 

У пациентов с наследственной предрасположенностью ранняя диагностика ФХЦ/ПГ может предварять формирование развернутой клинической картины заболевания [32], поэтому биохимическое тестирование в таких случаях проводится вне зависимости от клинических проявлений.

Лабораторная диагностика

Согласно Российским клиническим рекомендациям по ФХЦ/ПГ в качестве метода первичной диагностики рекомендовано определение свободных метанефринов (МН) плазмы или фракционированных МН суточной мочи [28].

Забор крови для определения уровня свободных МН рекомендовано проводить в положении лежа после 30-минутного пребывания в горизонтальном положении [28]. Сбор суточной мочи для определения фракционированных МН производится стандартно, добавления консервантов не требуется.

При лабораторной диагностике отдается предпочтение методу высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическими, флуорометрическими детекторами или тандемными масс-спектрометрами [28].

В российской клинической практике наибольшее распространение получило определение фракционированных МН в суточной моче. Под совокупным понятием МН подразумеваются метилированные производные адреналина (МН) и норадреналина (норметанефрин – НМН), фракционированные МН включают как свободные, так и конъюгированные метаболиты катехоламинов. Консенсус Рабочей группы по эндокринной гипертензии Европейского общества по гипертензии делает акцент на измерении свободных МН как в плазме крови, так и в суточной моче [9].

Свободные метаболиты катехоламинов в плазме и моче имеют почти максимальную отрицательную прогностическую ценность (>99%) при одинаковой специфичности (94%) [33, 34]. При определении фракционированных МН вероятность ложноположительных результатов несколько выше, чем при анализе свободных МН [33]. Тем не менее систематический обзор 23 статей, отобранных по «стандартам отчетности о диагностических исследованиях», показал, что чувствительность и специфичность определения свободных МН крови и фракционированных МН мочи сопоставима и составляет 94/93% для измерения свободных МН плазмы крови и 91/93% – для определения фракционированных МН в суточной моче [35].

Высокая точность определения МН свидетельствует о том, что уровни МН и НМН в пределах референсных значений исключают наличие ПГ. Исключение составляют опухоли небольших размеров вненадпочечниковой локализации, которые не синтезируют катехоламины; в большинстве таких случаев у пациентов нет характерных признаков и симптомов избытка катехоламинов. Часть ПГ характеризуется гиперпродукцией дофамина, продуктом распада которого является 3-метокситирамин. Это особенно характерно для ПГ с парасимпатической активностью и вненадпочечниковой локализацией [9].

Точность определения 3-метокситирамина в моче существенно уступает точности определения в крови, поэтому здесь пока нет альтернатив плазме крови [28]. К сожалению, этот метод недоступен в широкой российской клинической практике.

У пациентов с доказанной генетической предрасположенностью к развитию ПГ биохимическое тестирование проводится персонализированно в зависимости от вида генетической мутации: при мутациях генов псевдогипоксии, а также генов VHL и SDHx проводится скрининг уровней НМН, так как ПГ этого типа практически не производят избыток адреналина; при мутациях генов киназного сигнального пути проводится определение МН и НМН; при мутациях генов SDHx, а также в тех случаях, когда есть высокая вероятность метастатического заболевания, показан скрининг уровня 3-метокситирамина в плазме крови [36].

Критерием постановки диагноза ФХЦ/ПГ является значительное – 3-кратное для МН и/или 2-кратное для НМН – повышение уровня метаболитов катехоламинов [4, 28, 37].

Такие уровни МН редко встречаются у пациентов без ПГ и отмечаются у 80% пациентов с катехолсекретирующими опухолями. При такой степени повышения оправдано проведение дальнейших визуализирующих методик. При менее значимом повышении содержания метилированных производных катехоламинов («серая зона») при выборе тактики дальнейшего ведения пациента необходимо помнить, что ложнозавышенные результаты тестов могут возникнуть у пациентов с любым клиническим состоянием, связанным с хроническим повышением симпатической активности (например, с сердечной недостаточностью, синдромом обструктивного апноэ во сне или тревожными состояниями) [38].

Различные демографические и медикаментозные факторы могут повышать уровни МН в биологических жидкостях (табл. 3) [28, 39].

 

Таблица 3. Факторы, наличие которых может быть ассоциировано с умеренным повышением концентрации МН в отсутствие ФХЦ/ПГ

Table 3. Factors that may be associated with a moderate increase in methanephrine concentration in the absence of PCC/PG

Факторы	МН	НМН
Женский пол	+	+
Прием α1-АБ	+	+
Прием антипсихотиков	-	+
Прием антидепрессантов	-	+

 

Интерпретация результатов тестов у таких пациентов требует осторожности, поскольку может привести к неоправданному визуализационному поиску опухоли (рис. 1). Кроме того, при интерпретации результатов тестирования имеет смысл учитывать возможную вероятность наличия ПГ (например, среди пациентов с инциденталомой надпочечника частота встречаемости ФХЦ – 7%) [13].

 

Рис. 1. Алгоритм дальнейшего обследования в зависимости от результатов лабораторной диагностики

Fig. 1. The algorithm of further assessment depending on the results of laboratory tests

 

В последние годы появились исследования, которые пытаются оптимизировать обследование пациентов и предложить альтернативу суточному сбору мочи – предлагается исследовать уровни МН в утренней или разовой порции мочи [37, 40]. Возможно, в будущем эти методы войдут в клиническую практику, однако на настоящий момент они не валидизированы для широкого применения.

Как дополнительный способ диагностики можно использовать определение в крови уровня хромогранина А – универсального маркера НЭО, к которым относятся и ФХЦ/ПГ. Уровни хромогранина А не зависят от функционального состояния опухоли и коррелируют с опухолевой нагрузкой, имеют тенденцию быть самыми высокими при метастатическом раке. Неспецифическое повышение уровня хромогранина А может отмечаться при воспалительных состояниях, сердечно-сосудистых заболеваниях, почечной недостаточности, применении ингибиторов протонной помпы [41]. Чувствительность и специфичность определения хромогранина А в диагностике ФХЦ/ПГ несколько уступает определению МН плазмы крови радиоиммунным методом (90/92 и 97/99% соответственно), специфичность этих двух методов при мониторинге пациентов после операции сопоставима (99% для обоих методов) [42].

Методы топической диагностики ФХЦ/ПГ

После того как диагноз ПГ подтвержден клинически и биохимически, необходима визуализация опухоли. Топическая диагностика у пациентов с ФХЦ/ПГ может проводиться в двух направлениях:

1) обнаружение первичной катехолсекретирующей опухоли (или опухолей при множественном поражении) – уточнение ее размеров и локализации;

2) обнаружение/исключение метастазов.

Компьютерная томография (КТ) является наиболее распространенным методом первичной визуализации, поскольку он широко доступен, недорог и обеспечивает лучшее пространственное разрешение, чем магнитно-резонансная томография (МРТ). При КТ ФХЦ/ПГ обычно представляют собой гиперваскулярные образования с нативной плотностью >10 ед Хаунсфилда (HU), средние значения нативной плотности – 30–35 НU [3, 43].

Размеры образования могут варьировать от 1 до 15 см (средний диаметр – 4,5 см), примерно в 2/3 случаев опухоли представлены солидными образованиями, а в 1/3 случаев имеют смешанную структуру [44]. Опухоли меньшего размера обычно гомогенны, а опухоли большего размера могут иметь признаки центрального некроза, кальцификации, кровоизлияния в опухоль, кистозные изменения [45, 46]. Кистозный и некротический компоненты опухоли снижают рентгеноконтрастную нативную плотность, а кровоизлияния и кальцификация повышают ее [44]. При контрастировании такие опухоли из-за богатой капиллярной сети характеризуются быстрым накоплением контраста и замедленным вымыванием (<40%), хотя в 1/3 случаев верифицированных ФХЦ/ПГ отмечаются быстрые накопление и вымывание контрастного вещества, характерные для доброкачественных аденом надпочечника [3, 47].

МРТ не является методом выбора при визуализации ФХЦ/ПГ, но преимуществом этого метода является отсутствие ионизирующего излучения, что подходит для детей, беременных женщин и пациентов с побочными реакциями на йодсодержащее контрастное вещество. Кроме того, МРТ можно предпочесть у пациентов с подозрением на метастатическое поражение, у носителей наследственных мутаций, а также у пациентов с недавним радиационным облучением в анамнезе [48]. На МРТ для ФХЦ характерен высокоинтенсивный (яркий) сигнал на Т2-взвешенных изображениях, но он встречается только в 1/3 случаев [49].

Кистозные ФХЦ/ПГ с центральным некрозом характеризуются очагами яркого сигнала на Т2-взвешенных изображениях с низкой интенсивностью сигнала на Т1-взвешенных изображениях (картина «лампочки»). Интенсивность сигнала кровоизлияния преимущественно высока на Т1-взвешенных изображениях. Если ФХЦ/ПГ содержат жировые включения, они могут иметь низкую интенсивность сигнала на Т2-взвешенных МР-изображениях [47].

В целом для выявления ФХЦ/ПГ чувствительность КТ варьирует от 76 до 100%, специфичность метода – 50%; чувствительность МРТ составляет 91–100%, специфичность – от 50 до 97% [44].

Если при биохимическом исследовании уровень МН повышен, а при КТ/МРТ не визуализируются образования надпочечников, то можно рекомендовать КТ/МРТ брюшной полости (наиболее частая локализация вненадпочечниковых ПГ), малого таза, головы и шеи, грудной клетки, а при подозрении на метастазы – костей [44].

Диагностическая точность МРТ превосходит КТ при рецидивирующих, остаточных и метастатических опухолях, за исключением легких, тогда как чувствительность КТ-методики выше при первичных ПГ легких и метастазах в легкие. Для диагностики ПГ головы/шеи может быть оптимальным сочетание КТ височной кости, МРТ и магнитно-резонансной ангиографии для адекватной локализации [48].

Дополнительную диагностическую ценность в сложных случаях могут предоставить методы функциональной визуализации, наиболее предпочтительным из которых является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [50]. Клетки ФХЦ/ПГ экспрессируют многообразные рецепторы, поэтому применение различных радиофармацевтических препаратов способно предоставлять обширную и разнообразную функциональную информацию об опухолях. Выбор радионуклеотида индивидуален и зависит от биохимического и генетического профиля, местоположения и размера опухоли (табл. 4) [44, 50].

 

Таблица 4. Выбор метода функциональной визуализации в зависимости от особенностей ФХЦ/ПГ

Table 4. The choice of the functional imaging method depending on the characteristics of PCC/PG

Вид опухоли	1-я линия	2-я линия	3-я линия
Спорадические ФХЦ	[18F]-DOPA или [123I]MIBG	[68Ga]SSA	[18F]-FDG
Наследственные ФХЦ (кроме SDHx): NF1, RET, VHL, MAX	[18F]-DOPA	[123I]MIBG или [68Ga]SSA	[18F]-FDG
Спорадические ПГ (голова/шея)	[68Ga]SSA	[18F]-DOPA	[111In]SSA/[99mTc]SSA
Симпатические/мультифокальные/метастатические/SDHx мутации	[68Ga]SSA	[18F]-FDG или [18F]-DOPA	[18F]-FDG и [123I]MIBG или [18F]-FDG и [111In]SSA/[99mTc]SSA

 

Функциональная визуализация особенно рекомендована для исключения метастатического поражения, при размерах опухоли более 6 см, при выявленных генетических мутациях (особенно SDHB). Как правило, подобные исследования не показаны пациентам старше 40 лет без семейного анамнеза, при ФХЦ менее 3 см размером, секретирующих преимущественно МН, без верифицированной генетической предрасположенности [44].

Генетическое тестирование

ФХЦ/ПГ имеют самую высокую степень наследуемости среди неоплазий человека. У 40% пациентов с ПГ определяются герминальные мутации, в остальных 60% случаях выявляются спорадические мутации. В настоящее время описано 12 наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ. При этом показано, что фенотипические проявления заболевания коррелируют с генетическими отклонениями. Это позволило объединить клинико-биохимические варианты течения заболевания в 3 основных кластера в зависимости от типа повреждения внутиклеточных сигнальных путей, приводящих к формированию ПГ: псевдогипоксический кластер (который разделен на два подтипа – 1А и 1В), киназно-сигнальный кластер и Wnt-сигнальный кластер [51–54].

Кластер 1, или кластер псевдогипоксии, связан с патологической активацией факторов, обычно индуцируемых гипоксией (hypoxia inducible factors, HIFs). Группа этих генетических повреждений подразделяется на 2 подгруппы: 1А – это гены, ответственные за функционирование цикла Кребса (SDHx, FH, MDH2, IDH, GOT2, SLC25A11 и DLST), и 1В – гипоксические факторы за пределами митохондрий (PHD1/2, VHL, HIF2A/EPAS1, IRP1). ПГ, ассоциированные с этим кластером, – в подавляющем большинстве случаев вненадпочечниковой локализации и обладают самым высоким метастатическим потенциалом, особенно относящиеся к подтипу 1А. В основном отмечаются норадреналиновый и дофаминовый типы секреции.

Кластер 2, или киназно-сигнальный кластер, включает гены RET, NF1, HRAS, TMEM127, MAX, FGFR1, MERTK, BRAF и NGFR. В этом кластере встречаются в основном ПГ надпочечниковой локализации (ФХЦ), которые секретируют преимущественно адреналин или адреналин с норадреналином. Эти опухоли обладают наименьшим риском отдаленного метастазирования, что, вероятно, отражает происхождение опухолей из полностью дифференцированных хромаффинных клеток. Тем не менее эти опухоли могут иметь мультифокальный рост, поражать оба надпочечника и давать рецидивы.

Кластер 3, или Wnt-сигнальный кластер, является наименее изученным, связан с соматическими генами UBTF-MAML3 и мутациями CSDE1. ПГ из этого кластера, как и из кластера 1, обладают высоким метастатическим потенциалом, а также ассоциированы с выраженной гиперпродукцией хромогранина A. Так как описано всего несколько случаев с подобными генетическими повреждениями, выводы о точном биохимическом типе секреции пока сделать невозможно.

Признаками принадлежности к наследственным синдромам считаются: семейный анамнез заболевания, другие проявления наследственных синдромов, мультифокальный рост ФХЦ/ПГ, агрессивное течение заболевания [55]. При отсутствии этих признаков опухоль можно считать спорадической. Тем не менее примерно у 13% пациентов с ФХЦ/ПГ с предполагаемой спорадической опухолью выявлены наследственные мутации [55]. При этом пенетрантность наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ, в основном низкая [52].

Предположить принадлежность к определенному молекулярному кластеру возможно до генетического исследования на этапе диагностики по характеру клинических проявлений, типу артериальной гипертензии, локализации образования, а также биохимическому типу секреции катехоламинов (табл. 5).

 

Таблица 5. Фенотипические и генотипические корреляции у пациентов с ФХЦ/ПГ

Table 5. Phenotypic and genotypic correlations in patients with PCC/PG

Кластер Мутация гена (локус) Название синдрома	Предполагаемая частота ФХЦ/ПГ, %	Локализация			Риск метастазирования, %	Другие возможные клинические проявления синдрома
		ФХЦ	ПГ грудной клетки и брюшной полости	ПГ головы и шеи
1А SDHD (11q23) Семейные ПГ 1-го типа	5–10	+	++	++	15–30	ПКР, ГИСО
1А SDHAF2 (11q12.2) Семейные ПГ 2-го типа	<1	−	−	++	Низкий	Аденома гипофиза
1А SDHC (1q21) Семейные ПГ 3-го типа	1–2	+	+	++	Низкий
1А SDHB (1p36.13) Семейные ПГ 4-го типа	10–20	+	+++	+	30–75
1А SDHA (5p15.33) Семейные ПГ 5-го типа	<5	+	+	+	30–65
1А FH (1q42.1)	1	+	+	+	>50	ПКР, лейомиоматоз
1В VHL (3p25.5) Синдром фон Гиппеля–Линдау 1-го типа	10–25	+++	+	+/-	5–8	ПКР, гемангиобластома, НЭО ПЖ и других органов; серозная цистаденома ПЖ, кисты почек, печени, придатка яичка, опухоли эндолимфатического мешка
1В EPAS1 Синдром Пакака–Чжуана	Неизвестно	+/-	+	+/-	Неизвестно	Соматостатинома, полицитемия, фиброз диска зрительного нерва
2 RET (10q11.2) Синдромы множественных неоплазий 2-го типа (подтипа А и Б)	50	+++	+	+/-	<5	Медуллярная карцинома ЩЖ, первичный гиперпаратиреоз, кожный лихеноидный амилоидоз, марфаноидный фенотип, невриномы слизистой оболочки, ганглионевриномы ЖКТ
2 NF1 (17q11.2) Нейрофиброматоз 1-го типа	До 10	++	+	+/-	До 10	Нейрофибромы, «кофейные» пятна на коже, узелки Лиша, глиома зрительного нерва, НЭО двенадцатиперстной кишки (соматостатинома), ГИСО
2 TMEM127 (2q11.2)	1	++	+	+	Низкий	ПКР
2 MAX (14q23.3)	1	+	+	+	10	Не описаны

Примечание. +++ – преимущественно; ++ – часто; + – редко; +/- – очень редко; ПКР – почечно-клеточный рак, ГИСО – гастроинтестинальная стромальная опухоль, ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.

 

Для определения долгосрочного прогноза и интенсивности дальнейшего мониторинга в каждом случае гистологически верифицированной ФХЦ/ПГ показано рассмотрение вопроса о проведении генетического тестирования [9, 28, 56].

Учитывая высокую стоимость секвенирования ДНК в настоящее время, тотальный скрининг всех возможных мутаций в рутинной клинической практике не оправдан. Российская ассоциация эндокринологов предлагает четкий алгоритм выбора метода генетического тестирования пациентов с ФХЦ/ПГ [28].

Метастатические ФХЦ/ПГ

В соответствии с обновленными рекомендациями ВОЗ по опухолям надпочечников метастатическими ФХЦ/ПГ называют опухоли, которые имеют метастазы в нехромаффинной ткани, которые, как правило, обнаруживаются в лимфатических узлах, костях, легких или печени [57]. Метастазирование развивается у 10–20% пациентов с ФХЦ/ПГ [58]. Примерно 10% ФХЦ и 34% ПГ имеют метастазы в момент первичной диагностики [59–61]. Метастатические ФХЦ/ПГ примерно в равном соотношении наблюдаются как в рамках наследственных синдромов, так и при спорадических случаях [62, 63]. Более 90% из них секретируют катехоламины, при этом чаще всего имеет место норадренергический и/или дофаминергический фенотип [62, 64]. Предъявляемые жалобы и клинические симптомы схожи у пациентов с метастатическим поражением и без него, однако дополнительная секреция катехоламинов из метастатических фокусов может способствовать более тяжелому течению АГ, частым гипертоническим кризам и нестабильной гемодинамике с развитием катехоламин-индуцированной дисфункции других органов и систем в виде ишемии висцеральных органов, кишечной непроходимости, тахиаритмий и других тяжелых состояний [65]. Кроме того, могут появляться клинические признаки паранеопластического процесса.

Пятилетняя общая выживаемость пациентов с метастатическими ФХЦ/ПГ характеризуется высокой гетерогенностью и варьирует от 40 до 77% [63, 66]. По данным крупного метаанализа, общая смертность у пациентов с метастатическими ФХЦ/ПГ варьировала от 34 до 56% в зависимости от локализации первичного очага [67].

Терапия пациентов с метастатическими ФХЦ/ПГ должна быть направлена на замедление роста опухоли и на контроль продукции, секреции катехоламинов. Хирургическое лечение метастатических ФХЦ/ПГ обычно не рекомендуется [12]. Традиционным вариантом лечения пациентов с метастатическим ФХЦ/ПГ является цитотоксическая химиотерапия (ХТ) с использованием циклофосфамида/винкристина/дакарбазина (системная комбинированная ХТ, схема Авербуха) или темозоломида. ХТ может быть методом выбора при метастатических ФХЦ/ПГ с быстрым прогрессированием и высокой опухолевой нагрузкой [12, 52]. Самый крупный метаанализ эффектов системной комбинированной ХТ при ФХЦ/ПГ продемонстрировал уменьшение объема опухоли у 37% пациентов (4 исследования) и снижение гиперсекреции катехоламинов у 40% пациентов (2 исследования); однако полный ответ в отношении объема опухоли и избытка катехоламинов наблюдался только у 4 и 14% пациентов соответственно [68].

В последние годы предлагается молекулярно-таргетная терапия в лечении метастатических ФХЦ/ПГ [69]. В клинических исследованиях оценивается возможность использования других молекулярных таргетных методов лечения, таких как ингибиторы индуцируемого гипоксией фактора 2α, противоопухолевая вакцинация вместе с ингибиторами контрольных точек, антиангиогенная терапия, ингибиторы киназного сигнала [67].

Всем пациентам с метастатической ФХЦ/ПГ требуется пожизненное наблюдение, включающее проведение лабораторных и визуализирующих методов обследования не реже 1 раза в год. Индивидуальные интервалы обследования и наблюдения зависят от особенностей опухолевого процесса, прогрессирования заболевания и клинического состояния пациента.

Персонализированное ведение пациента с ФХЦ/ПГ

Пациентам с наследственной ФХЦ/ПГ необходим персонализированный подход к обследованию и лечению в соответствии с фенотип-генотипическими особенностями заболевания. Выбор тактики лечения пациентов с ФХЦ/ПГ должен определяться мультидисциплинарной группой специалистов с учетом клинического статуса пациента, особенностей течения заболевания, данных лабораторных, инструментальных и генетических методов исследования.

Пациенты с ФХЦ/ПГ должны проходить обследование и лечение в специализированных центрах экспертного уровня.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение при ФХЦ/ПГ является методом выбора и единственным методом радикального лечения данного заболевания [9, 11, 28]. Хирургическая тактика зависит от ряда факторов, включая особенности локализации опухоли и клинического статуса пациента. Операцией выбора при ФХЦ является адреналэктомия, которая выполняется лапароскопическим или внебрюшинным доступом. Выбор хирургического доступа, как правило, не зависит от размера опухоли, а определяется данными предоперационной КТ. Только в случаях инвазивного роста опухоли, что требует резекции рядом расположенных органов, операция выполняется из открытого доступа (лапаротомия, торако-лапаротомия). С целью предотвращения хронической надпочечниковой недостаточности при наследственной двусторонней ФХЦ/ПГ возможно проведение с одной из сторон частичной адреналэктомии (предпочтительнее слева) [3, 4, 28].

Основными целями предоперационного ведения пациентов с ФХЦ/ПГ являются нормализация и адекватный контроль АД, частоты сердечных сокращений, устранение гиповолемического синдрома и профилактика возможных интраоперационных осложнений в виде катехоламинового шторма [70].

Выбор медикаментозного лечения перед операцией почти полностью основан на мнении экспертов и наблюдательных исследованиях. В рамках предоперационной подготовки методом выбора является инициация терапии α-адреноблокаторами – α-АБ (доксазозин, празозин, теразозин) минимум за 7–14 дней до операции [9, 28]. Исключением являются пациенты с ПГ головы и шеи, не сопровождающимися гиперсекрецией катехоламинов [9, 28].

При наличии показаний, таких как тахикардия, нарушения ритма сердца, возможно добавление к терапии β-адреноблокаторов (β-АБ). Предпочтение отдается кардиоселективным блокаторам β1-адренорецепторов – метопролол, бисопролол, небиволол [71]. Инициация терапии β-АБ при ФХЦ/ПГ возможна только после предварительного назначения α-АБ в адекватных дозах для предотвращения развития парадоксального гипертонического криза. Механизм данного явления обусловлен ингибированием β-адренорецепторов, на фоне чего возникает β-адренорецептор-опосредованная вазодилатация, оставляя без подавления α-адренорецептор-опосредованную вазоконстрикторную реакцию на катехоламины, что приводит к безальтернативной гиперстимуляции α-адренорецепторов и развитию гипертонического криза [72].

Препараты с одновременным β- и α-блокирующим действием (карведилол, лабеталол) не рекомендуются в качестве начальной терапии, поскольку они обладают более мощным β-, чем α-антагонистическим действием, и могут привести к развитию парадоксальной гипертонии и гипертоническому кризу [4].

Блокаторы кальциевых каналов представляют собой препараты выбора для предоперационной подготовки пациентов с ФХЦ/ПГ, которые можно использовать в определенных клинических ситуациях. Во-первых – дополнительно к терапии α-АБ у пациентов с неадекватным контролем АД во избежание необходимости увеличения дозы α-АБ и появления возможных побочных эффектов; во-вторых – для замены терапии α-АБ у пациентов с выраженными побочными эффектами в виде тяжелой постуральной гипотонии. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов можно назначать для предотвращения устойчивой гипотонии на фоне терапии α-АБ у пациентов только с пароксизмальным течением АГ или исходно нормальным уровнем АД [9].

После оперативного лечения ФХЦ/ПГ необходимо подтверждение полной резекции опухоли. Экспертами рекомендовано определение уровня МН через 2–6 нед после оперативного лечения [73]. Нормализация уровня МН ассоциирована с полной резекцией опухоли, и дополнительное визуализирующее обследование не требуется. В случае сохраняющегося повышения концентрации МН после операции рекомендовано повторное обследование с проведением топической диагностики через 3–6 мес [74].

Улучшение течения АГ после хирургического лечения ФХЦ/ПГ наблюдается в 38–94% случаев [75], хотя у 51–79% пациентов сохраняется АГ более легкой степени. При резидуальной АГ рекомендован медикаментозный контроль АД.

Консервативное лечение

Консервативная стратегия ведения пациента с ФХЦ/ПГ может быть рассмотрена у пациентов пожилого и старческого возраста, с тяжелыми осложнениями ФХЦ/ПГ, препятствующими выполнению оперативного вмешательства (абсолютные противопоказания для хирургического лечения), а также при распространенном метастатическом поражении. В случае принятия решения о терапевтической тактике ведения пациента для контроля уровня АД могут применяться препараты из групп блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, β- и α-АБ. В настоящее время нет единого мнения о предпочтительных классах антигипертензивных препаратов для лечения пациентов с ФХЦ/ПГ, которым не планируется хирургическое лечение [76]. Рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в рамках актуальных клинических рекомендаций по лечению АГ в общей популяции [71].

Дальнейший мониторинг пациентов с ФХЦ/ПГ в анамнезе

Ранее в клинических рекомендациях рассматривалась необходимость как минимум 10-летнего послеоперационного наблюдения для всех пациентов с ФХЦ/ПГ в целях раннего выявления риска метастазирования и рецидивов заболевания [9, 28, 77]. Однако в настоящее время все пациенты с ФХЦ/ПГ в анамнезе должны находиться под наблюдением врачей в течение всей жизни. В рамках дальнейшего наблюдения целесообразно проводить оценку клинических симптомов и измерение АД, при этом кратность и объем лабораторно-инструментального обследования определяются наличием генетических нарушений, лежащих в основе заболевания (табл. 6) [52].

 

Таблица 6. Персонализированное наблюдение пациентов с ФХЦ/ПГ в зависимости от генетических нарушений

Table 6. Personalized follow-up of patients with PCC/PG depending on genetic disorders

Кластер	Лабораторная диагностика	Визуализация
Кластер 1 SDHA/B, FH HIF2A/ EPAS1 Кластер 3	6–12 мес	КТ/МРТ от основания черепа до таза или ПЭТ-КТ с [68Ga]-DOTA-SSA через 12 мес после операции, затем в отсутствие рецидива – 1 раз в 24 мес*
Кластер 1 SDHC/D/AF2, VHL	1 раз в 12 мес	КТ/МРТ от основания черепа до таза или ПЭТ-КТ с [68Ga]-DOTA-SSA через 24 мес после операции, затем 1 раз в 24–36 мес*
Кластер 2	1 раз в 12 мес	КТ/МРТ надпочечников и малого таза каждые 5 лет*

*Или при повышении биохимических маркеров.

 

Риск рецидива ФХЦ/ПГ оценивается как 1 случай на 100 человеко-лет, с дальнейшим удвоением риска у пациентов с генетическим мутациями или наследственными синдромами [74].

Патоморфологическая верификация ФХЦ/ПГ является важным аспектом верификации диагноза. Помимо гистологического исследования обязательным является иммуногистохимическое исследование, которое позволяет установить диагноз ФХЦ/ПГ и определить их злокачественный потенциал, а в сложных случаях отдифференцировать эти опухоли от других первичных опухолей надпочечников (аденом, адренокортикальных раков, нейрофибром, нейробластом, шванном, лимфом и некоторых других) и от метастазов в надпочечники опухолей других органов. Предложено несколько шкал стратификации риска прогрессирования ФХЦ/ПГ. Шкала PASS, предложенная в 2002 г., включает в себя 15 гистологических параметров и широко используется в настоящее время. Считается, что данная шкала точнее всего предсказывает отрицательный прогноз, т.е. отсутствие метастатического потенциала ФХЦ/ПГ. Шкала GAPP (2014 г.) включает 4 гистологических критерия, а также определение уровня экспрессии Ki-67 и биохимический тип секреции опухоли. Существует модифицированная версия данной шкалы (mGAPP), которая дополнена данными о иммуногистохимической реакции на субъединицу B сукцинатдегидрогеназы (SDHB). Шкала оценки ASES (2018 г.) включает только 4 клинических параметра: возраст пациентов, размер, вненадпочечниковую локализацию ПГ и секреторный тип опухоли. Практическими преимуществами использования этой шкалы считают отсутствие требований к операционным образцам. Шкала COPPS (2019 г.) включает в себя 2 гистологических, 2 иммуногистохимических (SDHB и S100) и 1 клинический (размер опухоли) параметры [78, 79].

Таким образом, в настоящее время рассматриваются различные потенциальные прогностические факторы метастазирования ФХЦ/ПГ, включающие клинические, биохимические и патоморфологические параметры, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения и проведения дополнительных исследований (табл. 7) [77, 80, 81].

 

Таблица 7. Потенциально прогностические факторы метастазирования ФХЦ/ПГ

Table 7. Potential predicting factors of PCC/PG metastasis

Фактор	Характеристики
Локализация первичной опухоли	Вненадпочечниковая
Размер первичной опухоли, мм	>50
Тип секреции	Норадренергический дофаминовый
Ген SDHB	Наличие мутаций
Ki-67	>3%
Шкала РАSS, баллы	≥4
Шкала GAPP, баллы	≥3
Шкала СOPPS, баллы	≥3
Шкала ASES, баллы	≥2

 

Своевременная диагностика ФХЦ/ПГ, сопутствующих синдромальных проявлений, а также рецидивов заболевания определяет долгосрочный прогноз.

Заключение

Увеличение заболеваемости ФХЦ/ПГ, вероятно, связано с повышением выявляемости этих опухолей, так как спектр показаний к биохимическому исследованию расширен и дополнительно включает случайно обнаруженные образования надпочечников (инциденталомы), наследственные синдромы и генетическую предрасположенность. Распространенность ФХЦ/ПГ выше у пациентов с инциденталомой, доказанной генетической предрасположенностью, наследственными синдромами, наличием ФХЦ/ПГ в анамнезе, чем у пациентов с наличием только клинических симптомов.

АГ является частым клиническим проявлением при ФХЦ/ПГ, однако не является специфическим признаком заболевания. Для ФХЦ/ПГ в большинстве случаев характерны пароксизмальные симптомы различной степени тяжести. К клиническим симптомам, которые чаще наблюдаются при ФХЦ/ПГ, помимо АГ относятся сердцебиение, беспокойство, потливость, головные боли, усталость, тошнота, потеря массы тела. Всем пациентам с синдромом такоцубо показано дообследование на выявление ФХЦ/ПГ.

При подозрении на ФХЦ/ПГ лабораторная диагностика должна предшествовать топической, за исключением ургентных ситуаций. В качестве основного метода лабораторной диагностики ФХЦ/ПГ рекомендовано определение свободных МН плазмы или фракционированных МН суточной мочи. Для определения уровня МН в биологических жидкостях целесообразно использовать метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией или электрохимический анализ. Уровни МН и НМН в пределах референсных значений исключают наличие ФХЦ/ПГ у пациентов с характерными клиническими симптомами. Всем пациентам с положительным результатом тестирования на МН рекомендуется углубленное обследование для исключения или подтверждения ФХЦ/ПГ.

В качестве метода выбора в топической диагностике ФХЦ/ПГ надпочечников, а также органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза целесообразно применять метод КТ, обладающий лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования при сравнении с МРТ. Проведение МРТ рекомендовано пациентам при ПГ головы и шеи, а также при строгом индивидуальном ограничении лучевой нагрузки. Предпочтительным методом функциональной визуализации, особенно при метастатических опухолях, является ПЭТ, выбор радиофармпрепарата индивидуален и зависит от биохимического и генетического профиля, локализации и размера опухоли.

Для всех пациентов с морфологически верифицированным диагнозом ФХЦ/ПГ рекомендовано рассмотрение вопроса о проведении генетического обследования, которое должно быть основано на конкретных фенотипических признаках заболевания и данных семейного анамнеза.

Пациентам с ФХЦ/ПГ целесообразно обследование и лечение в специализированных центрах экспертного уровня. Хирургическое лечение при ФХЦ/ПГ является методом выбора и единственным методом радикального лечения данного заболевания. Консервативная стратегия ведения пациента с ФХЦ/ПГ может быть рассмотрена у пациентов пожилого и старческого возраста, с тяжелыми осложнениями ФХЦ/ПГ, препятствующими выполнению оперативного вмешательства (абсолютные противопоказания для хирургического лечения), а также при распространенном метастатическом поражении. Всем пациентам, направленным на оперативное лечение по поводу ФХЦ/ПГ, целесообразно проведение предоперационной подготовки α-АБ. Исключением являются пациенты с бессимптомными ПГ головы и шеи. Назначение β-АБ с целью лечения тахиаритмий возможно только после предварительного назначения β-АБ. После патоморфологической верификации ФХЦ/ПГ всем пациентам показано определение метастатического потенциала опухоли и наличия генетических мутаций. Всем пациентам с ФХЦ/ПГ в анамнезе показано пожизненное наблюдение. Дальнейшее наблюдение включает оценку клинических симптомов, измерение АД, при этом кратность и объем лабораторно-инструментального обследования определяются наличием генетических нарушений, лежащих в основе заболевания.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Nataliya V. Blinova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5215-4894

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, доц. каф. кардиологии с курсом интервенционных методов диагностики и лечения

Russian Federation, Moscow

Irena A. Ilovayskaya

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3261-7366

д-р мед. наук, доц., зав. отд-нием нейроэндокринных заболеваний отд. общей эндокринологии, проф. курса частной эндокринологии на каф. эндокринологии фак-та усовершенствования врачей

Russian Federation, Moscow

Novella M. Chikhladze

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8826-9690

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова

Russian Federation, Moscow

Anna Yu. Lugovskaya

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5187-1602

науч. сотр. отд-ния нейроэндокринных заболеваний отд. общей эндокринологии

Russian Federation, Moscow

Timur A. Britvin

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6160-1342

д-р мед. наук, рук. отд-ния эндокринной хирургии

Russian Federation, Moscow

Larisa E. Gurevich

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9731-3649

д-р биол. наук, проф., вед. науч. сотр. отд-ния морфологической диагностики отд. онкологии

Russian Federation, Moscow

Lidia N. Nefedova

Lomonosov Moscow State University

Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6192-6507

д-р биол. наук, проф. каф. генетики биологического фак-та

Russian Federation, Moscow

Valentina E. Shikina

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6672-4269

зам. дир. по онкологии, доц. каф. онкологии фак-та усовершенствования врачей

Russian Federation, Moscow

Irina E. Chazova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: nat-cardio1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9822-4357

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. ген. дир. по научно-экспертной работе, рук. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files