Anemia of chronic diseases in the early stages of chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular complications in patients with glomerulonephritis

Full Text

Список сокращений

АД – артериальное давление

АНЦА – антитела к цитоплазме нейтрофилов

АХЗ – анемия хронических заболеваний

ГН – гломерулонефрит

ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка

ИФН-γ – интерферон γ

ЛЖ – левый желудочек

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

САД – систолическое артериальное давление

СКВ – системная красная волчанка

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СРБ – С-реактивный белок

ХБП – хроническая болезнь почек

ХГН – хронический гломерулонефрит

Hb – гемоглобин

RPI – индекс продукции ретикулоцитов

s-Klotho – циркулирующая форма белка Клото

ТSAT– коэффициент насыщения трансферрина железом

Введение

Анемия сопутствует течению хронической болезни почек (ХБП) вследствие падения продукции эритропоэтина в почках и антипролиферативного действия уремических токсинов на костно-мозговое кроветворение [1, 2]. В то же время снижение гемоглобина (Hb) в 10–20% случаев отмечается уже на ранних стадиях ХБП, в частности у больных с поражениями почек иммуновоспалительной природы – хроническом гломерулонефрите (ХГН) и гломерулонефрите (ГН) при системных заболеваниях (системной красной волчанке – СКВ, васкулитах, ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов – АНЦА) [3]. Рано развивающаяся анемия отвечает критериям анемии хронических заболеваний (АХЗ) [4, 5], которая, по современным представлениям, имеет в своей основе цитокин-опосредованную дисфункцию эритропоэза из-за блокады эритропоэтиновых рецепторов и снижения пролиферативного потенциала костно-мозговых эритроидных предшественников, а также особой формы нарушения метаболизма железа [4, 6, 7]. Воспалительные цитокины усиливают секрецию печенью белка острой фазы воспаления – гепсидина, который блокирует высвобождение железа из макрофагов и всасывание железа в желудочно-кишечном тракте, ведя к снижению поступления железа в костный мозг с формированием железорестриктивного эритропоэза [5, 8]. Развивающаяся АХЗ не только ухудшает качество жизни больных, но и является неотъемлемым звеном патогенеза ХБП, влияющим на ее прогрессирование и прогноз [1, 2].

Роль отдельных факторов, участвующих в развитии АХЗ на ранних стадиях ХБП, изучена недостаточно. Между тем оценка вклада этих факторов – воспалительных цитокинов, гепсидина, морфогенетических белков (Klotho) в общую картину заболевания важна не только с точки зрения уточнения ведущего механизма формирования анемии у конкретного больного, но и для определения рациональной тактики лечения. Цель исследования – установить частоту развития АХЗ у больных первичным ХГН и ГН при системных заболеваниях на ранних стадиях ХБП, оценить ее влияние на течение ХБП и развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Материалы и методы

В исследование включены 79 больных ХБП стадий I и II согласно классификации KDIGO 2012 г. Нозологический спектр обследованных больных представлен в 51% (n=40) случаев ХГН, в 24% (n=19) – ГН при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах (9 – гранулематозом с полиангиитом, 10 – микроскопическим полиангиитом), в 25% (n=20) – ГН при СКВ (волчаночным нефритом). Среди обследованных больных большинство – 46 (58,2%) – составили мужчины в возрасте от 20 до 64 лет, средний возраст – 45,3±6,3 года, с продолжительностью ХБП от дебюта до скрининга 4,3±3,7 года. В исследование не включали лиц старше 65 лет, с активной инфекцией, тяжелой артериальной гипертензией (артериальное давление – АД≥180/100 мм рт. ст.), аутоиммунной гемолитической, железодефицитной анемиями.

Диагноз ГН устанавливали по клинической картине, у 2/3 больных он подтвержден морфологически прижизненной биопсией почки. Системные заболевания диагностировали по критериям, принятым для каждой нозологической формы. Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводили с помощью формулы CKD-EPI. Диагноз АХЗ основывался на общепринятых международных критериях этого типа анемии с учетом пролиферативного потенциала эритроидных предшественников – по индексу продукции ретикулоцитов (RPI), уровню сывороточного ферритина и % насыщения трансферрина железом (ТSAT), концентрации железа в сыворотке [4].

Пациенты разделены на группы: 1-я группа – 43 больных с ХГН разной степени активности и анемией и 2-я группа – 36 больных с ХГН без анемии (контроль). Характеристика включенных в исследование пациентов в зависимости от группы представлена в табл. 1

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика включенных в исследование больных в зависимости от наличия анемии Table 1. Comparative characteristics of the patients included in the study, depending on the presence or absence of anemia
Показатель	Есть анемия (n=43), 1-я группа	Нет анемии (n=36), 2-я группа	p
Мужчины, абс. (%)	23 (53)	21 (57)	0,691
Возраст, лет	44,1±5,1	45,9±6,3	0,514
Продолжительность ХБП от дебюта до скрининга, лет	4,7±3,3	4,1±4,0	0,819
Концентрация Hb, г/л	110 (110; 119)	128 (120; 140)	0,032
Средний объем эритроцита (MCV), фл	85 (80; 100)	87 (82; 95)	0,402
RPI	1,5 (1,1; 1,9)	2,5 (2; 2,9)	0,027
TSAT, %	17 (14; 19)	23 (22; 25)	0,023
Ферритин сыворотки, мкг/л	123 (110; 150)	115 (100; 140)	0,134
Железо сыворотки, мкмоль/л	17 (8,9; 30,1)	22 (9,3; 30,0)	0,061

 

Наряду с общеклиническими показателями, принятыми в нефрологической практике, выполнены специальные исследования: определение уровня в сыворотке крови гепсидина, интерферона γ (ИФН-γ), С-реактивного белка (СРБ), циркулирующей формы белка Клото (s-Klotho). Исследования проводили в лицензионной лаборатории, для определения s-Klotho использовали наборы Human alpha-Kl ELISA anti-Klotho antibody, IBL–Takara 27,998-96 Well, согласно протоколу производителя.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет); №09-12 от 12.09.2019. Пациенты согласились на участие в исследовании и подписали информированное согласие. Все перечисленные процедуры проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Статистический анализ

Статистические расчеты выполнены с использованием программного обеспечения SPSS v. 21.0 (США). Для оценки характеристик исследуемых групп использовали стандартную описательную статистику с рассчитанной медианой (интерквартильный размах), средним значением (±стандартное отклонение) или частотами n (%). Для оценки статистической значимости между группами применяли критерий χ2 (для качественных переменных) и U-критерий Манна–Уитни (для количественных переменных). Количественные данные представлены в виде медиан и квартилей, качественные – в %. Корреляционный анализ проводили методом парной корреляции Пирсона. Для установления наиболее значимых факторов риска нами построены логистические регрессионные модели методом пошагового включения ассоциированных факторов. Двусторонние значения p считали статистически значимыми на уровне <0,05.

Результаты

Оценка частоты выявления АХЗ в зависимости от нозологической формы поражения почек и стадии ХБП показала, что среди больных системными заболеваниями она в 3,2 раза выше, чем среди больных первичным ХГН, и независимо от нозологической формы более чем в 2 раза выше среди больных со стадией II ХБП (табл. 2). Гендерных различий в частоте анемии среди сравниваемых групп больных не выявлено.

 

Таблица 2. Частота выявления анемии в зависимости от нозологической формы и стадии ХБП Table 2. Prevalence of anemia depending on the nosological form and stage of chronic kidney disease (CKD)
Нозологические формы ХБП	Стадии ХБП
	I	II
	Частота АХЗ, абс. (%)
ХГН (n=40)	2 (2,5)	8 (10)
	10 (12,5)
Системные заболевания: СКВ (n=20) АНЦА+ системные васкулиты (n=19)	12 (15)	21 (26,5)
	33 (41,5)

 

При сравнении больных с выявленной АХЗ (1-я группа) и без АХЗ (2-я группа) в зависимости от клинической активности ГН оказалось, что у больных 1-й группы по сравнению с больными 2-й группы отмечаются статистически значимо более высокие показатели суточной протеинурии (p<0,001), более низкие показатели СКФ (p<0,05) и высокие показатели систолического АД – САД (p<0,05).

У больных с АХЗ (1-я группа) отмечены также значимо более высокие по сравнению с больными без АХЗ (2-я группа) показатели сывороточного уровня провоспалительного цитокина ИФН-γ (p<0,001) и гепсидина (p<0,001); рис. 1.

 

Рис. 1. Показатели ИФН-γ, гепсидина в группах больных ХБП.

Fig. 1. Levels of IFN-γ and hepcidin in groups of patients with CKD.

 

С помощью метода парных корреляций Пирсона выявлена сильная обратная связь между уровнем гепсидина и содержанием в сыворотке железа, доступного для эритропоэза, что отражается в коэффициенте TSAT, рис. 2.

 

Рис. 2. Корреляция повышения уровня гепсидина со снижением TSAT у больных ХБП стадий I–II.

Fig. 2. Correlation of increased hepcidin levels with decreased TSAT in patients with stage I–II CKD.

 

С помощью того же метода показано, что между показателем Hb и сывороточным уровнем ИФН-γ, гепсидина и СРБ существует обратная связь (рис. 3).

 

Рис. 3. Корреляция повышения уровня гепсидина, ИФН-γ и СРБ со снижением уровня Hb у больных ХБП стадий I–II (n=43).

Fig. 3. Correlation of increased hepcidin, IFN-γ, and CRP with decreased Hb in patients with stage I–II CKD (n=43).

 

Достоверная обратная корреляция выявлена также между показателем Hb и величиной САД (r=-0,512; p<0,05) и индексом массы миокарда левого желудочка – ИММЛЖ (r=-0,619; p<0,01).

Для установления наиболее значимых факторов риска развития АХЗ на ранних стадиях ХБП (стадии I и II) нами построена логистическая регрессионная модель методом пошагового включения ассоциированных с анемией факторов (протеинурия, ИФН-γ, гепсидин, уровень СРБ, СКФ, сывороточный креатинин). Вклад 2 из 6 анализируемых факторов – гепсидина и СКФ – составил 92,5%, при этом из них 86,6% приходилось на гепсидин, тогда как на СКФ – только 5,9% (табл. 3).

 

Таблица 3. Регрессионная модель определения наиболее значимых факторов риска развития АХЗ у больных на ранних стадиях ХБП (n=79) Table 3. Regression model for determining the most significant risk factors for anemia of chronic disease (ACD) in patients in the early stages of CKD (n=79)
Предикторы	Коэффициент регрессии (b)	Стандартная ошибка	χ2	р	Exp(b)	95% ДИ для Exp(b)
						нижнее значение	верхнее значение
Гепсидин, пг/мл	0,517	0,175	8,687	0,003	1,189	1,189	2,363
рСКФ по CKD-EPI	-0,090	0,045	4,056	0,004	0,914	0,837	0,998
Константа	-0,061	1,907	0,001	0,074	0,941	–	–

 

По результатам ROC-анализа выявлено, что повышение концентрации гепсидина в сыворотке крови больше 25 пг/мл является эффективным по чувствительности (97,1) и специфичности (96,7) главным предиктором развития АХЗ у больных на ранних стадиях ХБП.

У больных ХБП стадий I–II с АХЗ нами обнаружены с одной стороны, сильная прямая корреляция между степенью падения уровня Hb и снижением продукции белка s-Klotho, с другой стороны, влияние на снижение сывороточного уровня s-Klotho гепсидина (рис. 4).

 

Рис. 4. Корреляции между уровнем s-Klotho и гепсидина (а) и концентрацией Hb (b).

Fig. 4. Correlations between s-Klotho and hepcidin (a) and Hb (b) concentration.

 

Мы оценили роль анемии (Hb<120 г/л) и расчетной СКФ (рСКФ) в качестве прогностических факторов снижения продукции s-Klotho с помощью логистической регрессионной модели (табл. 4).

 

Таблица 4. Показатели регрессионной модели определения роли анемии и рСКФ в качестве предикторов снижения сывороточной концентрации белка s-Klotho при ХБП стадий I и II Table 4. Regression model parameters for determining the role of anemia and eGFR as predictors of decreased serum s-Klotho protein in stage I and II CKD
Предикторы	Коэффициент регрессии (b)	Стандартная ошибка	χ2	р	Exp(b)	95% ДИ для Exp(b)
						нижнее значение	верхнее значение
Анемия (Hb<120 г/л)	0,033	0,024	1,901	0,048	1,034	1,006	1,084
СКФ по CKD-EPI	0,022	0,009	5,529	0,019	1,022	1,004	1,041
Константа	-2,473	0,865	8,165	0,074	0,084	–	–
Примечание. ДИ – доверительный интервал.

 

Значение двух анализируемых показателей – анемии и СКФ как факторов риска падения продукции белка s-Klotho – составило 95,2%, при этом на анемию пришлось 75,1%, на СКФ – только 20,1%, что указывает на значение анемии и гипоксии почек как фактора, предрасполагающего к снижению продукции белка Klotho.

При этом чувствительность модели (по данным ROC-анализа) с включением Hb<120 г/л в виде предиктора снижения концентрации s-Klotho в сыворотке крови при ХБП стадий I–II составила 70,3%, специфичность – 61,8% (рис. 5).

 

Рис. 5. Результаты ROC-анализа определения анемии как фактора риска снижения продукции s-Klotho у больных ХБП стадий I–II.

Fig. 5. The results of the ROC analysis of anemia definition as a risk factor for a decrease in s-Klotho production in patients with stage I–II CKD.

 

Одновременно мы проанализировали в этой группе больных влияние как независимых факторов сердечно-сосудистого риска (по корреляции с ИММЛЖ) трех показателей – САД, анемии и уровня s-Klotho. По результатам однофакторного регрессионного анализа все три фактора обладают статистической значимостью и коррелируют с ИММЛЖ. При многофакторном анализе сохраняют свое значение только 2 фактора: анемия (beta -0,29; p=0,04) и s-Klotho (beta -0,44; p=0,02), тогда как классический предиктор гипертрофии ЛЖ – артериальная гипертония не имеет преимущественного значения при ХБП (beta 0,32; p=0,06); табл. 5.

 

Таблица 5. Независимые факторы, коррелирующие с ИММЛЖ, у больных ХБП стадий I–II с АХЗ Table 5. Independent factors correlating with LVMMI in patients with stage I–II CKD with ACD
Показатель	Линейный анализ
	Однофакторный анализ			Многофакторный анализ
	Beta	t	p	Beta	t	p
САД, мм рт. ст.	0,36	3,61	<0,001	0,29	2,99	0,06
Hb, г/л	-21	2,05	0,03	-0,29	1,99	0,04
s-Klotho	-0,34	2,01	0,04	-0,44	2,17	0,02

 

Нами в общей стратегии ведения больных ХБП стадий I–II предусматривалась как обязательная составляющая терапия анемии. При этом важное значение предавалось компенсации относительного дефицита железа не только как необходимой составляющей общей схемы лечения АХЗ эритропоэтином, но и с целью минимизации снижения продукции Klotho и профилактики ремоделирования ЛЖ сердца.

При выявлении у больных относительного дефицита железа (TSAT меньше 20%) им назначали парентерально препарат трехвалентного железа (железа [III] гидроксид сахарозный комплекс Венофер) в дозе 100–200 мг/нед.

После нормализации уровня сывороточного железа и TSAT у всех больных (n=40) через 3–4 нед лечения удалось достичь целевого уровня Hb (130 [115; 140] г/л) и % TSAT (24 [23; 29]). Динамика показателей обмена железа и Hb представлена в табл. 6.

 

Таблица 6. Положительный эффект терапии железом АХЗ у больных с ранними стадиями ХБП Table 6. Beneficial effect of iron therapy in patients with early CKD and ACD
Показатель	До	Через 3–4 нед лечения	р
Hb, г/л	110 (105; 119)	130 (115; 140)	<0,05
Ферритин, мкг/мл	123 (110; 150)	120 (111; 155)	0,231
TSAT, %	17 (14; 19)	24 (23; 29)	<0,001

 

Отмечалась положительная динамика, не только в общем состоянии больных, но и в течении основного заболевания – уменьшение протеинурии, снижение артериальной гипертонии, стабилизация/повышение СКФ.

Обсуждение

АХЗ занимает 2-е место в мире по частоте после железодефицитной анемии [4]. Ведущая роль в развитии АХЗ принадлежит цитокин-опосредованным нарушениям эритропоэза. Цитокины вызывают: снижение продукции и биологической активности эритропоэтина; нарушение пролиферации и усиление апоптоза эритроидных предшественников, укорочение продолжительности жизни эритроцитов; изменение в гомеостазе железа.

Среди причин АХЗ важное место принадлежит иммуновоспалительным заболеваниям, включая поражение почек – первичные и вторичные ГН, сочетание которых с АХЗ имеет свои особенности, что во многом влияет на прогноз больных.

Пусковым фактором развития АХЗ считают цитокины, оказывающие многоплановое влияние: конкурентно блокируют рецепторы к эритропоэтину на эритроидных предшественниках и оказывают влияние на связанные с этими рецепторами внутриклеточные сигнальные пути, в результате чего нарушаются пролиферация и созревание эритроидных клеток, усиливается их апоптоз [4, 5]. Одновременно происходящие усиленное поглощение и задержка железа клетками РЭС с последующим ограничением поступления железа в костный мозг обусловливают железорестриктивный характер нарушения эритропоэза при АХЗ [6].

Важное значение в контроле за реутилизацией железа при АХЗ в настоящее время придают усилению вследствие влияния цитокинов синтеза печенью белка острой фазы воспаления – гепсидина [8]. По нашим данным, с помощью метода парных корреляций Пирсона зафиксирована сильная обратная связь между уровнем гепсидина и доступного для эритропоэза железа (по коэффициенту TSAT).

В нашем наблюдении у всех 43 больных ХБП с анемией выявлено повышение сывороточного уровня ИФН-γ, гепсидина, белка острой фазы воспаления – СРБ, что подтверждает роль провоспалительных цитокинов как в нарушении метаболизма железа, так и в нарушении костномозговой продукции эритроцитов.

Диагностированная у 43 обследованных нами больных с ранними стадиями ХБП анемия имела характер гипорегенераторной (ретикулоцитарное число <6×10⁹/л, RPI<1,5, с низким уровнем сывороточного железа и TSAT), но при этом с нормальным или повышенным уровнем ферритина, т.е. анемия у больных в нашем наблюдении отвечала критериям АХЗ с относительным дефицитом железа из-за ретенции железа в макрофагах под влиянием воспалительных цитокинов. По нашим данным, в этой группе больных между показателем Hb и уровнем ИФН-γ, гепсидина и СРБ в сыворотке крови существует статистически значимая обратная связь. С учетом этих результатов выявление высокого уровня гепсидина (>25 пг/мл) у больных с иммуновоспалительными заболеваниями почек (первичный и вторичные ГН) свидетельствует о персистирующей активности заболевания и обосновывает продолжение/усиление иммуносупрессивной терапии.

Для установления наиболее значимых факторов развития АХЗ на ранних стадиях течения ХБП (стадии I и II) нами построена логистическая регрессионная модель методом последовательного пошагового включения ассоциированных с анемией факторов (протеинурии, сывороточного уровня ИФН-γ, гепсидина, СРБ, креатинина, рСКФ). Вклад 2 из 6 анализируемых факторов – уровня сывороточного гепсидина и СКФ составил 92,5%, при этом из них 86,6% приходилось на гепсидин, тогда как на СКФ –только 5,9%, подтверждая, что анемия у больных ХГН и ГН при системных заболеваниях, на ранних стадиях ХБП по своей природе относится к АХЗ и гепсидин при этом играет ключевую роль [3, 8].

Нами установлена сильная прямая корреляции между снижением уровня Hb и снижением продукции нефрокардиопротективного белка s-Klotho, а также влияние на снижение s-Klotho повышенного уровня гепсидина. Это согласуется с обсуждаемой в литературе ролью системного воспаления как одного из факторов риска снижения продукции Klotho в почках [9–11]. Более того, эксперты KDIGO рассматривают саму ХБП как модель, с одной стороны, «хронического воспаления» со всеми атрибутами воспалительного процесса (активацией цитокинов, повышением гепсидина), а с другой стороны, – как воспалительной основы развития эндотелиальной дисфункции, атеросклероза и кальциноза при ХБП [12]. Тесная взаимосвязь этих факторов, по-видимому, определяет/усугубляет прогноз подобных больных, как почечный, так и кардиоваскулярный.

Для оценки вклада ХБП и анемии в снижение уровня Klotho мы построили логистическую регрессионную модель, где в качестве прогностических факторов снижения продукции белка s-Klotho взяты Hb<120 г/л и рСКФ. Сумма этих двух анализируемых показателей составила 95,2%, при этом на анемию пришлось 75,1%, на рСКФ – только 20,1%, что подтверждается данными литературы и указывает на первоочередное влияние анемии и гипоксии почек на снижение продукции белка Klotho при ХБП [13]. В целом эти данные свидетельствуют о том, что анемия и снижение продукции белка s-Klotho развиваются параллельно, взаимно отражая степень нарушения и эритропоэза, и дисфункции почек.

Кроме того, мы проанализировали влияние как независимых факторов сердечно-сосудистого риска на основании корреляции с ИММЛЖ трех показателей – САД, анемии и уровня s-Klotho. По результатам однофакторного регрессионного анализа все три фактора обладали статистической значимостью и коррелировали с ИММЛЖ. Однако при многофакторном анализе опережают/сохраняли свое значение только 2 из них: анемия и s-Klotho, тогда как классический предиктор гипертрофии ЛЖ – артериальная гипертония – не имеет первостепенного значения при ХБП.

Основываясь на этих результатах, а также данных литературы и клинических рекомендациях, с целью минимизации снижения продукции Klotho, профилактики ремоделирования ЛЖ сердца нами в общей стратегии ведения больных с ХБП стадий I–II предусматривалась компенсация относительного дефицита железа (коэффициент TSAT меньше 20%) назначением препаратов железа. После нормализации уровня сывороточного железа и TSAT у всех больных удалось достичь целевого уровня Hb (>120 г/л).

Заключение

У больных на ранних стадиях ХБП при наличии персистирующей активности поражения почек чаще системных заболеваний (СКВ, АНЦА-ассоциированные васкулиты), чем при первичном ХГН, выявляется АХЗ. Среди предикторов развития АХЗ наибольшее значение имеет белок острой фазы иммунного воспаления – гепсидин; сохранение увеличения его уровня в сыворотке крови обосновывает продолжение или усиление иммуносупрессивной терапии. Наличие АХЗ ассоциировано со снижением s-Klotho. Коррекция АХЗ, в том числе препаратами железа, на ранних стадиях ХБП уменьшает риск снижения продукции s-Klotho, формирования гипертрофии ЛЖ и прогрессирования ХБП, т.е. оказывает нефрокардиопротективный эффект.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет); №09-12 от 12.09.2019. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) №09-12, 12.09.2019. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Marina V. Markina

City Polyclinic №8

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9053-3868

канд. мед. наук, врач-терапевт

Russian Federation, Moscow

Ludmila Yu. Milovanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5599-0350

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Lidia V. Lysenko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1166-7308

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, вед. науч. сотр. отд. нефрологии, засл. проф.

Russian Federation, Moscow

Svetlana Yu. Milovanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2687-6161

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Alexey V. Volkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1873-0189

ординатор каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Vladimir D. Beketov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6377-0630

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Marina V. Lebedeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5923-1837

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Kirill S. Nezhdanov

Lomonosov Moscow State University

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9558-363X

аспирант каф. внутренних болезней фак-та фундаментальной медицины

Russian Federation, Moscow

Sergey V. Moiseev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Lomonosov Moscow State University

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7232-4640

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, дир. Клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3, проф. каф. внутренних болезней фак-та фундаментальной медицины

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files