Immunosuppression, tonsillectomy and remissions in high-risk IgA-nephropathy

Full Text

Список сокращений

АЗА – азатиоприн

ИСТ – иммуносупрессивная терапия

КС – кортикостероиды

ММФ – микофенолата мофетил

ОР – общая ремиссия

ПР – полная ремиссия

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

СП – суточная протеинурия

ТЭ – тонзиллэктомия

ЦСА – циклоспорин А

ЦФ – циклофосфамид

ЧР – частичная ремиссия

IgAN – иммуноглобулин А-нефропатия

IPW (inverse probability of treatment) - величина обратной вероятности назначения терапии

PS (propensity score) – индекс соответствия

Введение

Иммуноглобулин А-нефропатия (IgAN) – наиболее распространенная иммунная гломерулопатия [1]. Естественная эволюция клинических и морфологических проявлений IgAN может быть значительно изменена под влиянием иммуносупрессивной терапии (ИСТ) [2, 3]. Выраженность ответа на ИСТ существенно различается из-за различий в клинико-морфологических проявлениях IgAN и действии популяционных и генетических факторов [4, 5], требуя более точной стратификации исходных рисков и прогнозирования результатов лечения. Однако в текущих рекомендациях постоянная протеинурия >1 г/24 ч рассматривается как основной (и единственный) фактор риска прогрессирования IgAN, на котором базируется терапевтический алгоритм с назначением ИСТ [6]. Вероятно, такой упрощенный подход не должен становиться основой для персонифицированных подходов к лечению и делает необходимым поиск эффективных подходов к лечению в целевых субпопуляциях пациентов с IgAN. Выполнение тонзилл- эктомии (ТЭ) может являться эффективным при IgAN по данным азиатских исследований [7], но не рекомендована для лечения болезни у европеоидных пациентов из-за недостатка данных [6]. Данное исследование выполнено для проверки гипотезы о более высокой эффективности терапии, основанной на комбинации ИСТ и ТЭ, у пациентов белой расы с высоким риском прогрессирования IgAN.

Материалы и методы

Дизайн исследования

В сравнительное ретроспективное исследование включены пациенты с клинико-морфологическим диагнозом первичной IgAN и высоким риском прогрессирования болезни. Последний определяли по уровню суточной протеинурии (СП) >1 г/24, или вероятности начала диализа в течение 5 лет >11% [8], или наличию мезангиальной пролиферации, эндокапиллярной гиперклеточности, клеточных полулуний. Критерии невключения: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)<20 мл/мин/1,73 м², вторичная IgAN, диабет, острые заболевания в течение 60 дней до биопсии почки, случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита, ранее назначенная незавершенная эмпирическая ИСТ.

Анализируемые показатели

Исходно и по окончании периода наблюдения регистрировали рутинные клинические и гистологические индексы, отражающие тяжесть повреждения почек и описанные ранее (табл. 1) [9].

 

Таблица 1. Клинико-демографические показатели в группах сравнения Table 1. Сlinical and histological parameters at the time of kidney biopsy
Показатель	Вся группа (n=213)	ИСТ (n=141)	ИСТ+ТЭ (n=72)	p (ИСТ vs ИСТ+ТЭ)
Период наблюдения, мес	25,9 (9,8; 54,2)	33,1 (10,6; 72,4)	21,9 (8,3; 35,8)	0,020
Возраст на момент биопсии, годы	35±11	36±12	34±10	0,45
Мужской пол, %	52,1	52,5	51,4	0,88
Среднее АД на момент биопсии, мм рт. ст.	100±10	100±11	99±9	0,55
Среднее АД, максимальное, мм рт. ст.	118±19	119±20	116±18	0,33
рСКФ CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2	63±32	60±33	69±29	0,08
СП, г	3,80 (1,95; 6,60)	4,37 (2,45; 7,65)	2,34 (1,58; 4,92)	<0,001
Протеинурия <1,0 г/сут, %	7,5	4,3	13,9	0,01
Протеинурия 1,0–3,5 г/сут, %	40,8	37,6	47,2	0,18
Протеинурия >3,5 г/сут, %	51,7	58,1	38,9	0,009
Альбумин сыворотки крови, г/л	34,1±6,0	33,1±6,0	36,2±5,3	<0,001
Нефротический синдром, %	15,0	17,7	9,7	0,12
Макрогематурия, %	40,9	38,3	45,8	0,29
Эритроцитурия, клеток в поле зрения	35 (12; 40)	20 (11; 41)	22 (13; 39)	0,93
Гемоглобин, г/л	131±21	129±22	135±20	0,05
БРАС, %	94,4	95,7	91,7	0,23
ИСТ, %:
ГКС	100,0	100,0	100,0	1,00
ЦФ	16,4	19,1	11,1	0,14
ММФ	6,1	4,3	9,7	0,12
ЦСА	3,3	4,3	1,4	0,27
АЗА	0,5	0,0	1,4	0,16
ПТК	54,0	56,7	48,6	0,26
Глобальный склероз, % клубочков	23,8	24,8	21,7	0,62
Сегментарный склероз, % клубочков	15,8	15,8	15,7	0,98
Полулуния (все типы), %	40,8	39,7	43,1	0,63
М1, %	42,7	50,4	27,8	0,002
Е1, %	42,7	39,7	48,6	0,22
S1, %	96,2	95,7	97,2	0,59
T0, %	53,9	49,0	63,9	0,04
T1, %	32,9	32,6	33,3	0,92
T2, %	13,2	18,4	2,8	0,001
Клеточные полулуния, % случаев	34,3	34,0	34,7	0,92
С1, % случаев	26,3	22,7	33,3	0,10
С2, % случаев	8,5	10,6	4,2	0,11
Риск прогрессии, %	15 (6; 43)	21 (7; 49)	10 (5; 20)	0,001
Примечание. АД – артериальное давление; ГКС – глюкокортикостероиды, ПТК – перитубулярный капиллярит, M1 – мезангиальная пролиферация в ≥50% клубочков; Е1 – наличие эндокапиллярной пролиферации; S1 – наличие сегментарного склероза; T0 – тубулярная атрофия/интерстициальный фиброз ≤25% кортикальной зоны; T1 – тубулярная атрофия/интерстициальный фиброз 26–50%, Т2 – тубулярная атрофия/интерстициальный фиброз >50%; C1 – клеточные/фиброзно-клеточные полулуния <25%; C2 – >25% клубочков; значения представлены как доли/проценты (от всех случаев в группе, если не указано иное), или как среднее значение с его стандартным отклонением (М±SD), или как медиана с межквартильным размахом [Me (25%; 75%)], БРАС - блокаторы ренин-ангиотензиновой системы.

 

Терапия и группы сравнения

Лечение блокаторами ренин-ангиотензиновой системы получали 94,4% пациентов.

Иммуносупрессия

Все больные получали ИСТ, главным образом монотерапию кортикостероидами – КС (73,7%); 26,3% получили КС в комбинации с циклофосфамидом (ЦФ) – 16,4%, препаратами микофеноловой кислоты (микофенолата мофетилом – ММФ) – 6,1%, циклоспорином (ЦСА) – 3,3%, азатиоприном (АЗА) – 0,5%.

Тонзиллэктомия

Во всех случаях ТЭ выполнена не ранее чем за 12 мес до и не позднее 12 мес после начала ИСТ. Основная доля пациентов получила ТЭ до начала ИСТ (n=44; 61,1%), а медиана сроков выполнения ТЭ по отношению к началу ИСТ составила -0,9 (-3,7; 1,5) мес.

Группы сравнения

Сформированы 2 группы пациентов, получивших ИСТ (n=141) и ИСТ+ТЭ (n=72).

В группе ИСТ+ТЭ большинство получали монотерапию КС (n=55; 76,4%). У 23,6% КС применяли с ЦФ – 11,1%, ММФ – 9,7%, ЦСА – 5,9%, АЗА – 5,9%. Лечение КС начинали с внутривенной (91,7%) или пероральной индукции (8,3%). В первом случае метилпреднизолона вводили в дозе 1000 (500; 1500) мг. Преднизолон внутрь назначали в дозе 0,5–1,0 мг/кг массы тела, но не более 60 мг/сут (1-я неделя) со снижением на 5 мг каждую следующую неделю до поддерживающей дозы 5 мг/24 на срок 6–12 мес.

В группе ИСТ 72,3% пациентов находились на монотерапии КС, в 27,7% случаев КС комбинировали с цитостатическими препаратами: ЦФ – 19,1%, ММФ – 4,3%, ЦСА – 4,3%; 79,4% пациентов получали индукцию метилпреднизолона (медиана 1500 [500; 2500] мг) с последующим приемом преднизолона внутрь (0,5–1,0 мг/кг) со снижением за 8–16 нед до поддерживающей дозы 5 мг/24 и отменой ее через 9–12 мес.

Исходы

Первичными критериями эффективности стали период времени от начала лечения до достижения ремиссии, а также достижение полной (ПР) и общей (полной или частичной – ЧР) ремиссий (ОР). Критериями ПР являлись снижение СП≤0,5 г/сут (при исходной >1 г) или ≤0,3 г/сут (при исходной СП≤1 г) при полном ответе по гематурии (<5 клеток в поле зрения и ее снижение ≥70%). ЧР определяли при снижении СП>50% (при исходной СП<3,5 г/сут) или при снижении СП>50% и ее абсолютном значении <3,5 г/сут (при исходной СП≥3,5 г/сут) и снижении гематурии ≥70%. ПР/ЧР регистрировали при отсутствии снижения рСКФ>20% от исходного уровня. Наступление ПР/ЧР определяли в наиболее ранний период от начала терапии («ранние ремиссии») и к моменту завершения наблюдения («ремиссии в отдаленном периоде»).

Статистический анализ

Описательные статистики и тесты сравнения. Данные представлены как доли или проценты, или как среднее значение со стандартным отклонением (М±SD), или как медиана с межквартильным размахом – Me (25%; 75%). Для оценки межгрупповых различий применяли t-критерий Стьюдента, U-тест Манна–Уитни, χ²-критерий Пирсона.

Псевдорандомизация. Для минимизации потенциального конфаундинга и смещения оценок сравнительного анализа изучаемых исходов в группах лечения и контроля применены расчеты «индекса соответствия» (propensity score – PS) – вероятности назначения ИСТ+ТЭ [10]. Далее PS использовали для формирования групп сравнения (1:1), а также коррекции или взвешивания регрессионных моделей при оценке эффектов терапии.

Оценки связи лечения с исходами и регрессионные модели. Кумулятивные доли случаев, достигших того или иного исхода, и время до исхода рассчитывали по методу Каплана–Мейера с оценкой различий по Logrank-критерию. Случаи c ПР или ОР анализировали как полные наблюдения, а случаи без исхода – как цензурированные.

Для оценок вероятности наступления исхода на фоне лечения применяли модели Кокса с робастными оценками дисперсии, скорректированные:

а) по клиническим и морфологическим показателям и PS;

б) только по PS (для групп, подобранных 1:1); или

в) взвешенные по величине 1/PS (регрессия с взвешиванием по величине обратной вероятности назначения терапии, inverse probability of treatment weighting – IPW) с оценкой эффекта лечения для общей популяции пациентов с IgAN (средний эффект лечения в общей популяции, average treatment effect – ATE).

Различия, коэффициенты регрессии считали достоверными при значении p<0,05. Для всех анализов использовали статистический пакет R Project for Statistical Computing версии 4.3.1.

Результаты

Исходные данные пациентов c IgAN высокого риска представлены в табл. 1. Группы ИСТ и ИСТ+ТЭ являлись гетерогенными по ряду показателей. В группе ИСТ оказались более выражены протеинурия и морфологические альтерации (см. табл. 1).

В результате подбора по PS в соотношении 1:1 сформированы группы ИСТ и ИСТ+ТЭ (по 61 случаю в каждой) без существенных различий по вероятности выполнения ТЭ и другим конфаундерам (табл. 2).

 

Таблица 2. Средние значения показателей до лечения в группах ИСТ и ИСТ+ТЭ, до и после подбора групп по PS в соотношении 1:1 Table 2. Average values of clinical and histological parameters in the immunosuppressive therapy (IST) and IST+ tonsillectomy (TE) groups before and after propensity score 1:1 matching
Ковариаты	Средние значения, группа ИСТ+ТЭ		Средние значения, группа ИСТ		Стандартизированная межгрупповая разница средних**
	исходно (n=72)	после подбора (n=61)	исходно (n=141)	после подбора (n=61)	исходно	после подбора
Вероятность назначения лечения (ИСТ+ТЭ)	0,425	0,385	0,294	0,383	0,788	0,013
Мужчины, доля	0,514	0,525	0,525	0,533	-0,022	-0,016
Эпизоды макрогематурии, доля	0,458	0,410	0,383	0,410	0,150	0,000
Среднее АД max, мм Hg	115,866	114,699	118,551	115,724	-0,151	-0,058
Гематурия*, ед	3,004	2,984	3,032	2,938	-0,029	0,046
Альбумин крови, г/л	36,244	35,566	33,117	35,616	0,592	-0,009
Сегментарный склероз, %	15,668	15,575	15,832	14,549	-0,013	0,082
Неизмененные клубочки, %	62,623	62,575	59,373	63,457	0,145	-0,039
ПТК, доля	0,486	0,475	0,567	0,500	-0,161	-0,049
Наличие клеточных полулуний, доля	0,347	0,311	0,340	0,328	0,014	-0,034
Глобальный склероз, %	21,7	21,9	24,8	22,0	-0,177	-0,008
Вероятность прогрессии***	0,177	0,191	0,308	0,205	-0,652	-0,069
Клеточные полулуния, %	3,416	3,406	5,947	3,131	-0,423	0,046
Примечание. АД max – максимальное АД, ПТК – перитубулярный капиллярит; *Log-трансформация, **достаточный баланс при значениях <0,1, ***вероятность прогрессирования в течение 5 лет в соответствии с прогностической шкалой [8].

 

Частота ранних ОР в группах ИСТ и ИСТ+ТЭ соответственно составила 65,2% (n=92) и 86,1% (n=62; p=0,002), а ПР – 10,6% (n=15) и 27,8% (n=20; p=0,016).

Доля случаев с ОР в конце периода наблюдения [26 (10; 61) мес] в группе ИСТ составила 51,8% (n=73), а в группе ИСТ+ТЭ – 77,8% (n=56; p<0,001). ПР зарегистрированы у 40,3% (n=29) у пациентов с ИСТ+ТЭ и в 19,1% случаев ИСТ (n=27; p=0,001).

В группе ИСТ+ТЭ кумулятивная доля ранней ОР оказалась достоверно выше, а медиана периода до наступления ремиссии меньше (рис. 1, а). Аналогичные результаты получены при сравнительном анализе псевдорандомизированных групп (рис. 1, b).

 

Рис. 1. Вероятность ОР в группах пациентов, получивших и не получивших ТЭ (ИСТ+ТЭ и ИСТ соответственно): а – без псевдорандомизации; b – с псевдорандомизацией. Пунктирные линии – медиана периода до ремиссии, серая зона – границы 95% ДИ.

Fig. 1. Cumulative rates of overall remissions in groups IST+TE and IST only, retrospectively: a – without pseudorandomization; b – with pseudorandomization. Vertical dotted lines – median time-to-remission,
the shaded area – 95% confidence interval.

 

Во всех примененных моделях Кокса вероятность развития ранних ОР и ПР оказалась больше в группе ИСТ+ТЭ vs ИСТ. ТЭ связана с 2,5–4-кратным увеличением вероятности ОР и ПР в конце наблюдения (табл. 3).

 

Таблица 3. Вероятность развития ремиссий при сочетании ИСТ с ТЭ Table 3. Probability of remissions in the IST+TE combine treatment
Прогнозируемый исход	Модели
	скорректированная регрессия Кокса (n=213)		скорректированная по PS (группы, подобранные 1:1; n=122)		регрессия Кокса взвешенная по IPW (n=213)
	отношение рисков	95% ДИ	отношение рисков	95% ДИ	отношение рисков	95% ДИ
ОР (ранняя)	1,714	1,214–2,420	1,979	1,302–3,009	1,78	1,27–2,48
ПР (ранняя)	3,410	1,309–8,880	2,057	0,886–4,775	3,02	1,45–6,26
ОР (в отдаленном периоде)	2,575	1,679–3,950	2,480	1,56–3,98	2,62	1,80–3,81
ПР (в отдаленном периоде)	4,768	2,434–9,337	2,980	1,464–6,067	3,75	2,06–6,84
Примечание. ДИ – доверительный интервал.

 

Обсуждение

В исследовании оценивали эффективность применения комбинации ИСТ+ТЭ для IgAN высокого риска прогрессирования в сравнении с ИСТ. Основой гипотезы исследования о преимуществах комбинированной терапии послужили данные о существенном значении активации тонзиллярной иммунной системы в патогенезе IgAN [11] и позитивные результаты азиатских исследований [7, 12]. Важность исследования обусловлена тем, что ранее у европеоидов эффективность ИСТ+ТЭ для индукции ремиссии детально не изучалась ни в общей популяции IgAN, ни среди пациентов высокого риска [13–15].

Большинство исследований IgAN «высокого риска», обобщенных в недавнем метаанализе [16], использовали упрощенный подход к его оценке по уровню СП>1 г/24 ч [6]. Помимо СП мы оценивали риск прогрессирования по прогностической шкале [8] и по дополнительным морфологическим параметрам, которые могут быть ассоциированы с прогнозом [10].

Полученные данные подтвердили преимущества ИСТ+ ТЭ перед ИСТ в индукции ремиссии IgAN.

Во-первых, выполнение ТЭ ассоциировано с увеличением вероятности развития ранней ремиссии, отчетливого предиктора отдаленного прогноза болезни [17]. Мы также продемонстрировали существенное увеличение шансов на ОР и ПР в отдаленном периоде.

Во-вторых, частота ОР на ИСТ+ТЭ (86,1%) оказалась существенно выше, чем в большинстве независимых исследований, оценивавших эффективность ИСТ (20,0–53,2%) [18–20], и сопоставима с отдельными рандомизированными клиническими исследованиями и ретроспективными наблюдениями, продемонстрировавшими необычно высокую частоту ремиссий (81–98%) на фоне монотерапии высокими дозами КС [21–23] или сочетания КС и ТЭ [7].

В-третьих, эти результаты достигнуты несмотря на гораздо более высокий уровень протеинурии в нашей когорте пациентов с IgAN в сравнении с другими [18, 22, 23] и применение более жестких критериев ремиссии. Последние включали и выраженность снижения протеинурии, и ответ по гематурии – важного биомаркера IgAN, ассоциированного с отдаленным прогнозом [24]. Принципиально важно, что эффективность применения ТЭ показана в группе IgAN высокого риска прогрессии, который, как известно, может быть ассоциирован со снижением ответа на терапию [25].

В-четвертых, немногочисленные европейские ретроспективные исследования применения ТЭ при IgAN не анализировали возможный вклад этого вмешательства в развитие ремиссий болезни [13–15]. Таким образом, мы впервые продемонстрировали, что ТЭ может быть простым и эффективным способом индукции ремиссий и улучшения прогноза у пациентов белой расы, страдающих тяжелой IgAN.

Основой описываемого эффекта ИСТ+ТЭ может быть более глубокое влияние этого лечения на иммунопатогенез IgAN в сравнении с тем, которое дает ИСТ. Подобные предположения, однако, требуют проведения дополнительных исследований.

Основное ограничение исследования связано с его наблюдательным характером и требует осторожности в интерпретации причинно-следственных отношений. Кроме того, группы сравнения имели существенные различия по исходным клинико-морфологическим данным с вероятностью смещения оценок эффекта терапии. Вместе с тем для минимизации конфаундинга применены методы псевдорандомизации. В результате достоверные связи ТЭ с вероятностью ремиссий подтверждены во всех примененных типах анализа, что существенно повышает надежность полученных данных.

Заключение

У пациентов с IgAN высокого риска сочетание ИСТ с ТЭ более эффективно для индукции ремиссии, чем ИСТ.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-15-00510 «Альтерации кишечного метаболома как фактора патогенеза IgA-нефропатии: поисковое исследование».

Funding source. The study is supported by the Russian Foundation for Scientific Research, grant №23-15-00510 “Intestinal metabolome alteration as a factor in the pathogenesis of IgA nephropathy: an explorative study”.

About the authors

Zinaida Sh. Kochoyan

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: dobronravov@nephrolog.ru
ORCID iD: 0000-0001-8433-876X

врач-нефролог нефрологического отд-ния №3 Научно-исследовательского института нефрологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Alina Z. Lieva

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: dobronravov@nephrolog.ru
ORCID iD: 0009-0006-3800-1246

клин. ординатор каф. пропедевтики внутренних болезней

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatyana O. Galkovskaya

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: dobronravov@nephrolog.ru
ORCID iD: 0009-0008-8851-8061

врач-нефролог нефрологического отд-ния №2 Научно-исследовательского института нефрологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Vladimir A. Dobronravov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: dobronravov@nephrolog.ru
ORCID iD: 0000-0002-7179-5520

д-р мед. наук, проф., дир. Научно-исследовательского института нефрологии

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files