Hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis: innovations in injection therapy. A review

Full Text

Список сокращений

ГК – гиалуроновая кислота

ГКС – глюкокортикостероиды

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

ОА – остеоартрит

Остеоартрит (ОА) – гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходами, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава: хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [1]. Об ОА как заболевании всего сустава и о роли воспаления в его развитии стали говорить начиная со второго десятилетия ХХI в. [2, 3], прежде ОА представляли как преимущественно дегенеративный процесс, в основе которого лежит разрушение суставного гиалинового хряща.

ОА имеет сложный мультифакторный патогенез, где взаимодействуют генетическая предрасположенность и факторы внешней среды. Известные факторы риска следующие: возраст старше 50 лет, женский пол (для ОА коленных суставов) или мужской пол (для ОА тазобедренных суставов), травмы (бытовые и спортивные), профессиональные нагрузки, подвывихи, дисплазии и генерализованная гипермобильность суставов, ожирение, наследственная предрасположенность и др. [4].

Различные патогенетические механизмы, лежащие в основе развития патологического процесса в тканях сустава, заставили исследователей искать разные подходы к лечению этого заболевания. В настоящее время не так много лекарственных средств имеет достаточную доказательную базу для эффективного лечения ОА различных локализаций. Впервые попытка персонифицировать терапию ОА предпринята Международным обществом по исследованию остеоартрита (OARSI) в 2014 г. [5], когда было предложено выделять фенотипы ОА, основываясь на локализации поражения, наличии или отсутствии сопутствующей патологии. В последнее десятилетие появились публикации о различных фенотипах ОА, направленные, например, на выявление пациентов с высоким риском прогрессирования, на выделение факторов риска или тех механизмов развития патологического процесса в суставе, которые могут наилучшим образом отвечать на те или иные терапевтические воздействия [6–8].

Подгруппа пациентов со сходными клиническими проявлениями, обусловленными генетическими и средовыми факторами, представляет фенотип ОА. В прогностическом плане эти пациенты должны иметь похожие исходы и одинаково отвечать на применяемый метод лечения, что позволяет максимально персонализировать терапию [9]. Существует также понятие «эндотип» заболевания, который обусловлен в первую очередь молекулярными механизмами патофизиологического процесса. При ОА может быть выделено множество эндотипов, ключевыми из которых для выбора метода терапии являются костный, хрящевой и воспалительный [10]. Исследования в этой области продолжаются, лучшее понимание молекулярных эндотипов может способствовать более четкому определению клинических фенотипов [11].

В 2016 г. A. Dell’Isola и соавт. на основании систематического обзора 24 исследований предложили выделять 6 клинических фенотипов ОА коленного сустава: воспалительный, хронический болевой, метаболический, механический (перегрузка сустава), с минимальными изменениями в суставе и обусловленный нарушением метаболизма кости и хряща [7]. При этом 84% пациентов могли быть разделены по этим 6 фенотипам, а 12% всех пациентов представляли воспалительный фенотип. В дальнейшем A. Mobasheri и соавт. (2017 г.) сформулировали несколько другие названия этих фенотипов: воспалительный с синовитом, метаболический, возраст-зависимый, генетически детерминированный (обусловливающий объем хряща и скорость его деградации), посттравматический и связанный с субхондральной костью [12]. Несколько ранее, в 2014 г., M. Karsdal и соавт. выделили 5 потенциальных фенотипов ОА с целью подбора «правильных» пациентов для «правильных» лекарств: механотрансдукционный, гормональный, метаболический, аутовоспалительный и генетический [13]. В 2017 г., обобщив результаты работы группы экспертов Европейского общества по изучению клинических и экономических аспектов остео- пороза, остеоартрита и скелетно-мышечных заболеваний (ESCEO) и Общества гериатрической медицины Европейского союза (EUGMS), G. Herreo-Beaumont и соавт. предложили 4 фенотипа ОА для стратификации пациентов в клинических исследованиях: биомеханический, остеопоротический, метаболический и воспалительный [14]. В последние годы представление о фенотипах и эндотипах ОА развивается, в частности предлагается дифференцировать фенотипы боли при ОА коленных суставов: механический, воспалительный, энтезопатический, дисфункциональный, терминальный, и, соответственно, при назначении терапии делать акцент на препараты с определенным механизмом действия.

Основными целями лечения ОА являются: уменьшение боли, предупреждение функциональной недостаточности суставов, торможение прогрессирования и улучшение качества жизни больных. Основой лечения является сочетание немедикаментозных и медикаментозных методов (рис. 1). Среди немедикаментозных методов следует упомянуть обучение пациентов, снижение массы тела, аэробные нагрузки, ходьбу, ортопедические методы коррекции и физиотерапевтические процедуры. Для этих методов лечения существует различная степень доказательности (от А до D), однако все они могут использоваться в комплексном лечении больных ОА [15].

Рис. 1. Клинические рекомендации РНМОТ по диагностике и лечению первичного остеоартрита. 2022 г. Примечание. ЛФК – лечебная физкультура, ВАШ – Визуальная аналоговая шкала (100 мм), ЧРШ – числовая рейтинговая шкала (0–10 баллов).

Fig. 1. Clinical guidelines of the Russian Scientific Medical Society of Therapists for the diagnosis and treatment of primary osteoarthritis. 2022.

Медикаментозные средства делятся на симптоматические лекарственные средства быстрого и замедленного действия (SYSADOA). К первой группе относятся парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), трамадол и внутрисуставное введение глюкокортикостероидов (ГКС). К SYSADOA относятся препараты хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата (в том числе их комбинированные формы), диацереин, неомыляемые соединения авокадо и сои (Пиаскледин) и производные гиалуроновой кислоты – ГК (для внутрисуставного введения). Все эти средства, как правило, применяют повторными курсами с перерывами от 3 до 6 мес. Клинические рекомендации медицинских сообществ разных стран по лечению ОА во многом совпадают, но имеются и отличия, обусловленные гетерогенностью популяций больных ОА, высоким уровнем коморбидности, а также, очевидно, многообразием фено- и эндотипов заболевания [16–18].

Определение фенотипа ОА у конкретного пациента может способствовать выявлению риска быстрого прогрессирования заболевания, ведущего патофизиологического механизма его развития и предикторов лучшего ответа на выбранный метод лечения. Сложности лечения пациентов с ОА возникают в связи с пожилым возрастом, частым сочетанием с артериальной гипертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями, хронической болезнью почек и повышенным риском развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [19, 20]. Наличие этих заболеваний существенно ограничивает возможность применения НПВП, учитывая их нежелательные эффекты: неселективных НПВП – на слизистую ЖКТ, ЦОГ-2 селективных НПВП – на кардиоваскулярные риски, а также ограниченность их применения при наличии хронической болезни почек. Локальное (внутрисуставное) введение ГКС, рекомендованное на II этапе лечения при персистирующей боли и синовите, имеет ряд побочных действий. ГКС даже при внутрисуставном введении способствуют повышению артериального давления, уровня глюкозы в крови, могут провоцировать нарушения сердечного ритма, что крайне нежелательно у пациентов старшего возраста, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и метаболического синдрома. С нашей точки зрения, их применение должно ограничиваться воспалительным фенотипом ОА (при наличии значительного синовита коленного сустава, реже при узелковом ОА кистей с воспалительным компонентом) у пациентов более молодого возраста и проводиться не чаще 2–3 раз в год с интервалом не менее 3–4 мес.

Наибольшую доказательную базу имеют препараты из группы так называемых SYSADOA, в первую очередь хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат [15, 20, 21], хорошо известные российским специалистам, однако действие их развивается постепенно и требуются продолжительные и повторные курсы приема препарата. Преимуществом этих средств является хорошая переносимость и практически полное отсутствие побочных действий.

Препараты ГК согласно международным и российским рекомендациям должны применяться на II этапе лечения ОА при сохранении болевого синдрома [22, 23]. ГК является природным полимером (несульфатированным гликозаминогликаном) и входит в состав основных компонентов суставного гиалинового хряща. Она содержится как в стенке самих хондроцитов, так и в межклеточном матриксе, обладает гидрофильными свойствами и обусловливает упругость хрящевой ткани и вязко-эластические свойства синовиальной жидкости. Cвязываясь с молекулами аггрекана, ГК формирует крупные белковые агрегаты, которые удерживают воду за счет своего отрицательного заряда. Суставной хрящ выполняет амортизационную функцию, обеспечивая устойчивость сустава к ударным нагрузкам. Одна из предшествующих теорий развития ОА объясняла его двумя патофизиологическими механизмами: избыточной механической нагрузкой на нормальный хрящ либо нормальной нагрузкой на генетически дефектный хрящ. Поэтому упругость суставного хряща и вязко-эластические свойства синовиальной жидкости являются кардинальными защитными механизмами опорно-двигательного аппарата. Известно, что в процессе старения эти свойства ухудшаются: цепочка ГК укорачивается (снижается ее молекулярная масса), а ее общее количество увеличивается [24].

За более чем 20 лет исследований свойств ГК в дополнение к амортизирующей функции хорошо изучены ее хондропротективные и противовоспалительные свойства. Так, C.-T. Wang и соавт. еще в 2006 г. обнаружили, что ГК способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов при взаимодействии с фибробластоподобными синовиоцитами [25]. ГК также подавляет выработку макрофагами простагландина Е2 путем ингибирования фактора транскрипции NF-kB [26], снижает выработку матриксных металлопротеиназ [27]. Многообразие механизмов действия ГК в полости сустава обобщено в систематическом обзоре R. Altman и соавт. (2015 г.): экзогенная ГК ускоряет синтез собственных протеогликанов и гликозаминогликанов, снижет апоптоз хондроцитов путем связывания с CD44-рецептором клеточной стенки, ингибирует продукцию оксида азота в синовиальной оболочке, способствуя таким образом уменьшению окислительного стресса [28].

Препараты ГК различаются по методам получения (животное происхождение, метод бактериальной ферментации и технология перекрестного сшивания), молекулярной массе (от 500 до 6000 МДа и более), молекулярной структуре (линейная, сшитая или их сочетание), методу сшивания, концентрации, дозировке и частоте введения. Создано более 80 препаратов ГК. До настоящего времени идут споры о преимуществах таких средств с большей или меньшей молекулярной массой, от которой в значительной степени зависит клиническая эффективность препаратов ГК. Препараты с более низкой и средней молекулярной массой (0,6–2,5 МДа) лучше уменьшают воспаление, стимулируют выработку собственных протеогликанов и способствуют восстановлению реологических свойств синовиальной жидкости, а препараты с большей молекулярной массой (более 3 МДа) и «сшивающими мостиками» в большей степени улучшают амортизационные свойства и являются «протезами синовиальной жидкости» [29, 30]. Следует учитывать, что для первой группы рекомендуется большее число внутрисуставных инъекций (3–5) с интервалом в неделю, а для вторых – 1–2 инъекции на курс.

В ряде исследований показано, что ГК сопоставима по обезболивающему эффекту с НПВП, но не имеет свойственных им побочных действий, поэтому может быть использована у пациентов старшего возраста или при высоком риске применения НПВП [31]. При сравнении эффективности ГК и ГКС показано, что более быстрое воздействие на боль последних нивелируется к 4-й неделе, а при дальнейшем наблюдении действие ГК сохраняется до 8 нед и более, тогда как эффект ГКС убывает [32].

Несмотря на длительный опыт применения препаратов ГК для внутрисуставного введения, медицинские рекомендации по их использованию при ОА в разных странах отличаются. Так, Международное общество по исследованию остео- артрита (OARSI) [5], Европейская антиревматическая лига (EULAR) [10] и Ассоциация ревматологов России (АРР) [15] рекомендуют использовать внутрисуставное введение ГК при ОА, в то время как Национальный центр по хроническим заболеваниям (NCC-CC) [33], Американская академия хирургов-ортопедов (AAOS) [34] и Американская коллегия ревматологов (ACR) [35] не поддерживают такие рекомендации. При этом следует отметить, такая позиция обусловлена скорее недостаточной доказательной базой, чем обнаружением негативного воздействия ГК на ткани сустава или побочными эффектами. Подробный обзор отечественных и зарубежных публикаций на эту тему представлен Ю.С. Филатовой и соавт. в 2022 г. [36], в завершении которого приводятся рекомендации технической экспертной группы Международного симпозиума по внутрисуставной терапии, где определены критерии успешного введения ГК при ОА различных локализаций, а также предикторы успеха и неуспеха применения препаратов ГК.

Наибольшее значение с точки зрения функциональных нарушений имеет поражение крупных суставов (тазобед- ренных и коленных). Методика пункции коленных суставов широко распространена среди травматологов-ортопедов, хирургов, ревматологов. Поэтому наиболее изучена эффективность препаратов ГК для ОА коленных суставов: российскими и зарубежными авторами показан пролонгированный анальгетический эффект и улучшение функционального индекса Лекена практически в 2 раза [37–40]. В одном из недавних метаанализов рандомизированных клинических исследований эффективности внутрисуставного введения различных субстанций в коленный сустав при ОА, проведенном в 2021 г. U. Anil и соавт., лучший эффект через 4–6 нед и через 3 мес по шкале WOMAC был получен для препаратов высокомолекулярной ГК [41]. Несколько сложнее осуществить введение ГК в тазобедренный сустав, поэтому требуется навигация с помощью ультразвукового датчика или компьютерной томографии. Подобные исследования выполнялись в России начиная с 2004 г., и также были получены обнадеживающие результаты [42, 43]. Практически все исследователи отмечают отсутствие побочных эффектов, хорошую переносимость препаратов ГК и значимое улучшение функционального состояния суставов, поэтому они могут быть рекомендованы для применения в различных возрастных группах пациентов как с ранней, так и развернутой стадией ОА, а также при наличии противопоказаний к использованию других методов лечения у больных с коморбидностью. В 2023 г. опубликован опыт российских исследователей по применению 1% гиалуроната натрия для внутрисуставной и околосуставной терапии тендинопатий верхних конечностей [44].

Широкий спектр представленных на российском рынке препаратов ГК делает возможным персонализированный подход к их назначению. Удачным представителем препаратов ГК является Флексотрон, представленный большой линейкой форм с различной молекулярной массой, концентрацией и объемом. Препарат изготавливается методом бактериальной ферментации из японского или французского сырья и является высокоочищенным гиалуронатом натрия. Опыт применения препаратов этой группы обобщен рядом исследователей, доказана их эффективность и хорошая переносимость [45, 46]. Линейные формы Флексотрона с более низкой молекулярной массой (в диапазоне 1–2 МДа) – Смарт и Форте – могут быть рекомендованы преимущественно при воспалительном и энтезопатическом фенотипах ОА, со средней молекулярной массой (2–2,5 МДа) – Плюс – при дисфункциональном и механическом фенотипах ОА, а более высокомолекулярные, «сшитые» и двухфракционные – Кросс, Соло и Ультра – при метаболическом, остеопоротическом и механическом фенотипах ОА.

Создание «бионических» препаратов ГК с помощью технологии конъюгации и перекрестной сшивки путем образования двух и более ковалентных связей между цепочками линейных молекул ГК использовано в разработке Флексотрон Кросc [47]. Технология его создания запатентована под названием CHAP. Она отличается от предшествующих (например, технологии NASHA) тем, что перед сшиванием цепей ГК они «запутываются» в клубок, что наряду с увеличением срока деградации продукта облегчает методику его введения в полость сустава. Примером инновационного подхода служит также двухфракционный Флексотрон Ультра, в составе которого присутствуют как низко-, так и высокомолекулярная фракция ГК, действующие последовательно и имеющие комплексный и пролонгированный эффект [48].

Разные формы препарата имеют и различные объемы предзаполненных шприцев: так, например, Флексотрон Форте объемом 3 мл удобен для введения в крупные суставы и рекомендован для 3–5 еженедельных инъекций, а имеющий несколько большую концентрацию ГК Флексотрон Смарт объемом 2 мл может использоваться и для средних суставов с меньшим количеством инъекций (1–3 на курс). Препарат Флексотрон Соло рекомендован для крупных и средних суставов в виде однократной инъекции и может применяться, например, после артроскопического вмешательства. Наконец, содержащий «сшитую» ГК и изготовленный по запатентованной технологии CHAP Флексотрон Кросс объемом 3 мл рекомендован для 1–2 инъекций на курс, а имеющий объем 5 мл Ультра содержит 2 фракции ГК (низко- и высокомолекулярную), которые действуют последовательно и способствуют пролонгированному эффекту.

О целесообразности применения так называемого прекондиционирования сустава, т.е. введения сначала низкомолекулярной ГК с противовоспалительным эффектом, а затем более высокомолекулярной ГК для длительного хондропротективного и амортизационного действия, стали писать в последние 2 года, в том числе и российские исследователи (И.С. Дыдыкина и соавт., Д.Е. Каратеев и соавт.) [49, 50]. Такой подход имеет определенные преимущества и может быть рекомендован в клинической практике. В качестве примера такой схемы применения препаратов ГК у пациентов с ОА коленного сустава можно предложить введение Флексотрона Форте [46] или Смарт, а затем дополнить его последовательным введением Флексотрона Плюс [51] или Кросс с интервалом в 7–10 дней. Двухфракционный препарат Флексотрон Ультра обладает комплексным действием, оказывая как непосредственное противовоспалительное, так и пролонгированное хондропротективное действие [45].

Заключение

Гетерогенность пациентов с ОА находит свое отражение в разделении их по определенным фенотипам. Такой подход, наряду с оценкой индивидуальных особенностей пациента и коморбидности, способствует проведению персонализированной терапии ОА. Препараты ГК для внутрисуставного введения обладают долговременной эффективностью и хорошим уровнем безопасности и могут быть использованы в комплексной терапии у значительного числа больных. С учетом механизмов их действия наличие различных форм, содержащих разные концентрации и объемы гиалуроната натрия, позволяет применять их максимально целенаправленно и с наибольшей эффективностью, что является основной задачей персонализированной терапии.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Статья спонсируется компанией АО «Система Плюс». Спонсорство не повлияло на результаты исследования.

Funding source. This article has been supported by Sistema Plus. Sponsorship did not influence the results of the study.

About the authors

Irina V. Menshikova

Author for correspondence.
Email: ivmenshikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3181-5272

д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии №1 Института клинической медицины

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Clinical guidelines of the Russian Scientific Medical Society of Therapists for the diagnosis and treatment of primary osteoarthritis. 2022.

Download (473KB)

Indexing metadata