Results of a randomized double-blind multicenter clinical trial of the efficacy and safety of riamilovir in the treatment of COVID-19

Full Text

Список сокращений

Введение

Генеральным директором Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на брифинге 5 мая 2023 г. объявлено о прекращении чрезвычайной ситуации в области глобального здравоохранения в связи с COVID-19, при этом подчеркнуто, что COVID-19 по-прежнему представляет угрозу для здоровья людей в мире, пациенты продолжают болеть и умирать, а миллионы продолжают жить с изнуряющими проявлениями постковидного синдрома. По мнению главы ВОЗ, SARS-CoV-2 никуда не денется, вирус продолжает мутировать и сохраняется риск появления новых вариантов, которые могут вызвать новые подъемы заболеваемости и смертности [1].

Согласно отчету ВОЗ по эпидемиологической информации о COVID-19 от 15 марта 2024 г. доля положительных результатов полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2, выявленных в ходе комплексного дозорного эпиднадзора в рамках Глобальной системы эпиднадзора за гриппом и ответных мер (GISRS) по состоянию на 3 марта 2024 г., составила 11%. В мире за 28 дней в период с 5 февраля по 3 марта 2024 г. зарегистрировано более 292 тыс. новых случаев заболеваний, из которых 6200 – смертельные. По данным ВОЗ, по состоянию на 3 марта 2024 г. зарегистрировано более 774 млн подтвержденных случаев COVID-19 и более 7 млн смертельных исходов. С 5 февраля по 3 марта 2024 г. число новых госпитализаций из-за COVID-19 составило более 78 тыс. [2].

Приведенные данные подтверждают актуальность коронавирусной угрозы и необходимость поиска новых лекарственных препаратов (ЛП) для борьбы с COVID-19.

Согласно действующим Временным методическим рекомендациям Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» основным подходом к терапии должно быть упреждающее назначение терапии до развития полного синдромокомплекса жизнеугрожающих состояний, таких как пневмонии, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис, при этом используются в первую очередь этиотропные препараты. Применять противовирусные препараты (ПВП) целесообразно в максимально ранние сроки от момента появления первых симптомов болезни [3].

Временные методические рекомендации постоянно совершенствуются, дополняются новыми ЛП, доказавшими эффективность и безопасность. В настоящей статье приведены результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования (КИ) ПВП риамиловира. Данный ПВП за счет прямого механизма действия, связанного с ингибированием вирусной РНК-полимеразы, продемонстрировал эффективность при различных вирусных заболеваниях (грипп, ОРВИ, COVID-19), как в рамках КИ, так и в результате применения в условиях реальной клинической практики с использованием различных схем его назначения [4–9].

Фармакокинетика риамиловира [раннее достижение максимальной концентрации (1–1,5 ч), период полувыведения (1–1,5 ч), сохранение эффективной концентрации на протяжении около 4,5 ч, отсутствие свидетельств о кумуляции активного вещества, увеличение времени удержания эффективной концентрации и нивелирование индивидуальных различий метаболизма при многократном применении], ранее установленная безопасность ПВП при стандартной схеме применения (250 мг 3 раза в день в течение 5–7 дней), а также накопленный положительный опыт применения риамиловира off label у пациентов с разной степенью тяжести COVID-19 на протяжении 5–10 дней позволили инициировать КИ по использованию терапевтической схемы (250 мг 5 раз в день в течение 10 дней) как эффективного и безопасного режима терапии COVID-19 [10–12].

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность риамиловира при использовании схемы 250 мг 5 раз в день в терапии COVID-19 в амбулаторных условиях.

Материалы и методы

В КИ по оценке эффективности и безопасности ПВП риамиловира включены 180 пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом [обнаружение РНК SARS-CoV-2 с помощью ПЦР в мазке из носо-(рото-)глотки], соответствующим шифру Международной классификации болезней 10-го пересмотра U07.1 – коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован. По дизайну исследование было рандомизированным двойным слепым многоцентровым. Наблюдение за пациентами проведено в период с июня по октябрь 2022 г. в следующих клинических центрах: ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева», СПб ГБУЗ «Николаевская больница», ГБУЗ ЛО «Кировская КМБ», ФГБОУ ВО БГМУ, ООО «АрсВитэ Северо-Запад». Протокол исследования одобрен локальными этическими комитетами центров. Все пациенты, включенные в исследование, подписали добровольное информированное согласие.

Исследование состояло из периода скрининга, рандомизации, терапии и последующего наблюдения. Ежедневно пациенты заполняли дневник пациента с оценкой симптомов/признаков заболевания. Оценка лабораторных показателей, включая общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические показатели (общий белок, аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, лактатдегидрогеназу, щелочную фосфатазу, креатинин, мочевину, холестерин, глюкозу, билирубин общий, альбумин, лактат, ферритин, С-реактивный белок и др.), проводилась на этапе скрининга (визит 1) и на визитах 3 (3-й день после начала терапии), 4 (5-й день после начала терапии), 6 (10-й день после начала терапии) и 8 (21-й день после начала терапии); электрокардиографию и забор мазков для ПЦР проводили на 0, 1, 3, 5, 7, 10, 14 и 21-й дни.

Пациенты, включенные в исследование, принимали по 1 капсуле (ПВП риамиловира или плацебо) 5 раз в день (в 7:00, 12:00, 16:00, 20:00 и 24:00) в течение 10 дней, совместно с разрешенной протоколом симптоматической терапией.

В качестве разрешенных в ходе исследования ЛП могли быть использованы парацетамол в качестве жаропонижающего средства (при температуре тела выше 38ºС) и пероральные антикоагулянты при возникновении необходимости, по мнению исследователя.

К запрещенным препаратам относились патогенетические и этиотропные (помимо исследуемого) ПВП, такие как фавипиравир, молнупиравир, ремдесивир, умифеновир, интерферон-α, ингибиторы янус-киназ, антагонисты рецептора интерлейкина (ИЛ)-6, блокатор ИЛ-6 (олокизумаб), антагонист рецептора ИЛ-1α/ИЛ-1β, блокаторы ИЛ-1, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, ацикловир, занамивир, рибавирин, осельтамивир, римантадин, Анаферон®, Гриппферон®, тилорон и другие, а также ЛП и БАД с основным или побочным действием, влияющим на иммунную систему, в частности иммуностимулирующие, иммуномодулирующие, иммунодепрессивные средства, а также иммуноглобулины, цитокины, ингибиторы ИЛ, интерфероногены, глюкокортикостероиды и другие, при местном и/или системном применении. Кроме того, к запрещенным препаратам относились антимикробные препараты, в том числе антибиотики и др.

Оценка эффективности основана на анализе первичных и вторичных конечных точек у пациентов с COVID-19, принявших хотя бы 1 раз препарат и соответствующих критериям отбора.

В качестве первичной конечной точки определялось время (дни) с начала приема исследуемого препарата до наступления устойчивого улучшения всех оцениваемых клинических симптомов (КС)/признаков COVID-19.

Под устойчивым улучшением всех целевых признаков/симптомов COVID-19 понималось событие, возникающее в 1-й из 4 дней подряд, в которые оно сохраняется, когда все симптомы, оцененные как умеренные или тяжелые при включении в исследование, оцениваются как легкие или отсутствующие, а все симптомы, оцененные как легкие или отсутствующие при включении в исследование, оцениваются как отсутствующие.

Оценка результатов проведена с использованием анализа выживаемости Каплана–Мейера, в котором в качестве события рассматривалось наступление стойкого улучшения всех оцениваемых КС/признаков COVID-19 с начала приема исследуемого препарата [время (дни)]. Вторичные конечные точки включали следующие показатели:

• время (дни) до устойчивого разрешения всех оцениваемых признаков/симптомов COVID-19 до 21-го дня включительно;
• продолжительность каждого оцениваемого признака/симптома COVID-19;
• доля участников с усугублением 1 или более симптомов COVID-19, не требующих госпитализации, по оценке пациента до 21-го дня включительно;
• уровень повторного выделения SARS-CoV-2 в мазках слизистой носо-(рото-)глотки у пациентов с течением времени.

Оценка безопасности проводилась на основании анализа частоты возникновения всех нежелательных явлений, динамики лабораторных и инструментальных показателей у всех пациентов, принявших хотя бы 1 раз препарат и соответствующих критериям отбора до 21-го дня включительно.

Статистическая обработка проведена с использованием программного обеспечения SAS 9.4.

Результаты

Включенные в исследование пациенты сопоставимы по полу, возрасту и индексу массы тела – ИМТ (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение больных по возрасту, полу и ИМТ

Table 1. Distribution of patients by age, sex and body mass index

Параметр	Группа
	риамиловир	плацебо
Численность групп, абс.	90	90
Средний возраст, М±m	34,67±10,3	36,91±11,97
Доля лиц, %
мужского пола	56,7	57,8
женского пола	43,3	42,2
ИМТ, кг/м2	22,78±1,62	22,48±1,72

 

Анализ параметра продемонстрировал, что 1-я группа (риамиловира) статистически значимо отличалась от 2-й группы (плацебо) по времени наступления стойкого улучшения КС по шкале тяжести состояния при COVID-19 (р≤0,0001). Так, медианы показателя [Q₁–Q₃] в 1 и 2-й группах составили 9,0 [5, 0–10, 0] и 13,0 [10, 0–15, 0] дня (р≤0,0001; рис. 1).

 

Рис. 1. Кривая анализа по времени наступления устойчивого улучшения всех целевых признаков/симптомов COVID-19 по группам.

Fig. 1. Analysis curve by onset time of sustained improvement of all target signs/symptoms of COVID-19 by groups.

 

При стратификации пациентов по времени с момента появления симптомов заболевания <24 ч и от 24 до 36 ч до начала терапии наблюдался эффект препарата, аналогичный выявленному без учета страт. Первая группа (риамиловира) статистически значимо отличалась от 2-й группы (плацебо) по времени наступления стойкого улучшения КС по шкале тяжести состояния при COVID-19 (р≤0,0001). Так, для страты <24 ч медианы показателя [Q₁–Q₃] в 1 и 2-й группах составили 9,0 [4, 0–9, 0] и 10,0 [10, 0–16, 0] дня (р≤0,0001) соответственно и для страты 24–36 ч медианы [Q₁–Q₃] в 1 и 2-й группах составили 9,0 [7, 0–10, 0] и 13 [10, 0–13, 0] дня (р≤0,0001) соответственно. Значимых различий между подгруппами стратификации не наблюдалось (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели времени наступления устойчивого улучшения всех целевых признаков/симптомов COVID-19 по группам (дни) по подгруппам стратификации

Table 2. Indicators of onset time of sustained improvement of all target signs/symptoms of COVID-19 by groups (days) by stratification subgroups

Время, ч	Группа пациентов	95% ДИ			Логранг-тест, р
		медиана	Q1	Q3
<24	Плацебо	10,0 [10, 0–15, 0]	10,0 [8, 0–10, 0]	16,0 [13, 0–16, 0]	≤0,0001
	Риамиловир	9,0 [5, 0–9, 0]	4,0 [3, 0–8, 0]	9,0 [9, 0–10, 0]
24–36	Плацебо	13,0 [12, 0–13, 0]	10,0 [8, 0–12, 0]	13,0 [13, 0–18, 0]
	Риамиловир	9,0 [8, 0–9, 0]	7,0 [5, 0–8, 0]	10,0 [9, 0–13, 0]

 

В качестве вторичной точки определялось время (дни) до устойчивого разрешения всех оцениваемых признаков/симптомов COVID-19 до 21-го дня включительно. Анализ параметра продемонстрировал, что 1-я (риамиловира) и 2-я (плацебо) группы статически различались по времени всех оцениваемых признаков/симптомов COVID-19 (р<0,0001). Медианы показателя [Q₁–Q₃] в 1 и 2-й группах составили 9,0 [5, 0–10, 0] и 13,0 (10,0–16,0] дня (р≤0,0001)(рис. 2).

 

Рис. 2. Время (дни) до устойчивого разрешения всех оцениваемых признаков/симптомов COVID-19 до 21-го дня включительно.

Fig. 2. Time (days) to sustained resolution of all assessed signs/symptoms of COVID-19 through Day 21.

 

Важно отметить, что в 1-й группе (риамиловира) продолжительность таких симптомов, как «лихорадка» (3,76 сут против 6 сут), «слабость, повышенная утомляемость» (7 сут против 10,5 сут), «боль в горле» (2,5 сут против 5 сут), «озноб или дрожь» (0 сут против 1 сут), «насморк или заложенность носа» (3 сут против 5 сут), «кашель» (1 сут против 2,54 сут), «затрудненное дыхание, ощущение заложенности в грудной клетке» (0 сут против 5 сут), «признаки конъюнктивита» (0 сут против 1 сут) была статистически значимо ниже, чем во 2-й группе (плацебо). Критерий Манна–Уитни р<0,0001.

По доле участников с усугублением 1 или более симптомов COVID-19, не требующих госпитализации, по оценке пациента до 21-го дня включительно наблюдались статистические различия между группами в симптомах «слабость, повышенная утомляемость» и «головная боль». Усугубление обоих симптомов наблюдалось у пациентов во 2-й группе (плацебо). Так, усиление симптома «слабость, повышенная утомляемость» на 5-й день во 2-й группе отмечалось у 19 (21,11%) пациентов и у 7 (7,78%) больных в 1-й группе (риамиловира) (точный критерий Фишера – ТКФ р=0,0184), различия сохранялись до 10-го дня. Усиление симптома головной боли на 5-й день во 2-й группе отмечалось у 7 (7,78%) пациентов и отсутствовало в 1-й группе (ТКФ р=0,013).

При статистическом анализе уровня повторного выделения SARS-CoV-2 в мазках слизистой носо-(рото-)глотки у пациентов с течением времени продемонстрировано, что снижение показателя происходило быстрее в 1-й группе (риамиловира) и различия достигали статистической значимости уже через 1 день терапии (ТКФ р≤0,0001): вирус не определялся у 31 (34,4%) пациента в 1-й группе и у 5 (5,6%) больных во 2-й группе.

Обращает внимание и длительность выделения возбудителя из носо-(рото-)глотки. Так, в 1-й группе (риамиловира) на 3-й день терапии прекратилось вирусовыделение у 79 (87,7%) пациентов против 27 (30%) больных контрольной группы. На 7-й день вирус не выявлялся ни у одного пациента в 1-й группе (риамиловира).

В ходе КИ не выявлено серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов. Все нежелательные явления были легкой степени тяжести (повышенный уровень эритроцитов в крови встречался у 1 пациента в 1-й группе и у 1 пациента во 2-й группе, пониженная скорость оседания эритроцитов установлена у 1 пациента в 1-й группе и, наоборот, повышенная – у 1 пациента во 2-й группе, увеличенный уровень фибриногена встречался у 1 пациента во 2-й группе и др.) и не требовали коррекции терапией. Не выявлено статистически значимых различий между группой пациентов, принимавших препарат риамиловира, и контрольной группой пациентов, принимавших плацебо, в уровне референсных значений жизненно важных показателей, клинического, биохимического анализов крови, коагулограммы, общего анализа мочи и электрокардиограмме.

Заключение

По результатам проведенного многоцентрового КИ установлена эффективность препарата риамиловира при лечебном применении у пациентов с COVID-19 по схеме 1250 мг в день (капсулы 250 мг 5 раз в день) в течение 10 дней. Препарат риамиловира не отличается по безопасности от плацебо.

На основании полученных результатов многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в июне 2023 г. Минздравом России внесена информация в инструкцию по медицинскому применения препарата риамиловира (торговое наименование Триазавирин®) о том, что в КИ эффективности и безопасности препарата у пациентов с COVID-19 при лечебном применении ПВП риамиловира показано статистически значимое ускорение наступления стойкого улучшения КС, а по безопасности препарат не отличался от плацебо.

Представляется целесообразным рассмотреть вопрос о включении ПВП риамиловира во временные и последующие постоянно действующие клинические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» в качестве лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Alebai U. Sabitov

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: pavel.sorokin@pharmaviron.com
ORCID iD: 0000-0003-0858-9529

доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней, фтизиатрии и пульмонологии

Russian Federation, Yekaterinburg

Dmitry A. Lioznov

Smorodintsev Research Institute of Influenza; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: pavel.sorokin@pharmaviron.com
ORCID iD: 0000-0003-3643-7354

доктор мед. наук, проф., дир. ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева», зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Konstantin V. Zhdanov

Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases

Email: pavel.sorokin@pharmaviron.com
ORCID iD: 0000-0002-3679-1874

чл.-кор. РАН, доктор мед наук, проф., директор

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena P. Tikhonova

Prof. V.F. Voino-Yasenetsky, Krasnoyarsk State Medical University

Email: pavel.sorokin@pharmaviron.com
ORCID iD: 0000-0001-6466-9609

доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом постдипломного образования

Russian Federation, Krasnoyarsk

Elena V. Esaulenko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: pavel.sorokin@pharmaviron.com
ORCID iD: 0000-0003-3669-1993

доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga P. Kovtun

Ural State Medical University

Email: pavel.sorokin@pharmaviron.com
ORCID iD: 0000-0002-5250-7351

акад. РАН, доктор мед. наук, профессор, ректор

Russian Federation, Yekaterinburg

Pavel L. Kuznetsov

Ural State Medical University; City Clinical Hospital No. 40

Email: pavel.sorokin@pharmaviron.com
ORCID iD: 0009-0002-3412-4872

кандидат мед. наук, доц. каф. инфекционных болезней, фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО УГМУ, зав. инфекционным отд-нием №2 ГАУЗ СО «ГКБ №40»

Russian Federation, Yekaterinburg; Ekaterinburg

Pavel V. Sorokin

“Pharmaviron” LLC

Email: pavel.sorokin@pharmaviron.com
ORCID iD: 0000-0002-1477-8521

кандидат фарм. наук, ведущий науч. сотрудник ООО «Фармавирон»

Russian Federation, Novouralsk

References

Supplementary files