Снижение потребности в глюкокортикоидах на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами и ингибиторами янус-киназ при ревматоидном артрите: данные реальной клинической практики

Полный текст

Список сокращений

Глюкокортикоиды (ГК) – мощный, надежный, проверенный временем, но весьма небезопасный инструмент терапии ревматоидного артрита (РА) [1]. С одной стороны, применение ГК в комбинации с синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (сБПВП), генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и ингибиторами янус-киназ (иJAK) существенно ускоряет наступление клинического эффекта и позволяет более быстро снизить активность системного аутоиммунного воспаления. В частности, это показано в двух недавно проведенных исследованиях – NORD-STAR и GLORIA [2–4]. С другой – ГК вызывают множество серьезных нежелательных эффектов, появление которых отмечается практически у всех пациентов (от 50 до 100%), особенно при длительном использовании этих препаратов в дозах, превышающих 7,5 мг/сут в эквиваленте преднизолона [2, 5].

Поэтому российские (АРР-2021) и международные (EULAR-2022, ACR-2021) рекомендации по лечению РА четко обозначают целесообразность отмены ГК через 3–6 мес после их назначения в качестве «переходной» (bridging) терапии, а также использование этих препаратов для поддерживающего лечения в дозе не более 7,5 мг в эквиваленте преднизолона [6–8].

К сожалению, в реальной клинической практике добиться снижения, а тем более полной отмены ГК очень непросто. По данным российских и зарубежных исследователей, эти препараты принимают не менее 50% пациентов, страдающих РА [1, 2]. Даже использование самой современной терапии – комбинации сБПВП с ГИБП или иJAK далеко не всегда позволяет отказаться от приема ГК. Более того, отмена ГК на фоне комплексной патогенетической терапии может приводить к обострению заболевания и «ускользанию» цели лечения – низкой воспалительной активности или ремиссии РА [1, 2, 9].

Возможность прекращения терапии ГК на фоне применения ГИБП или иJAK у больных РА относительно мало изучена в российской популяции. В то же время данный вопрос представляет большую важность для практикующих врачей и современной медицинской науки.

Цель исследования – оценка снижения дозы и отмены ГК на фоне терапии ГИБП или иJAK в реальной клинической практике.

Материалы и методы

Исследуемую группу составили 303 пациента с достоверным диагнозом РА по классификационным критериям Американской коллегии ревматологов/Европейской лиги борьбы с ревматизмом 2010 г., поступивших в клинику ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» за период с октября 2022 по март 2023 г. (6 мес) в связи с обострением или сохраняющейся активностью основного заболевания, а также необходимостью назначения или изменения использованной ранее базисной терапии. Все включенные в исследование пациенты регулярно (не менее 3 мес) получали пероральные ГК.

После коррекции индивидуальной терапевтической схемы, включающей назначение или переключение терапии сБПВП, ГИБП и иJAK, пациенты выписаны для продолжения лечения амбулаторно.

Через 6 мес после выписки сотрудниками ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» проведен телефонный опрос пациентов для определения их состояния и анализа проводимой терапии. Учитывались следующие параметры:

1. Показатель «состояние симптомов, приемлемое для пациента» (PASS: положительный ответ на вопрос «Считаете ли Вы приемлемым свое состояние, учитывая боль, нарушение функции и другие симптомы, связанные с поражением суставов?»).
2. Выраженность боли, усталости (утомляемости), нарушения функции и общая оценка активности заболевания (по числовой рейтинговой шкале – ЧРШ 0–10).
3. Изменение суточной дозы или полное прекращение приема ГК.
4. Потребность в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
5. Оценка клинических параметров в зависимости от приема ГК.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 10 for Windows (StatSoft Inc., USA). Количественные показатели при нормальном распределении признака приведены в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения (M±δ), при несоответствии нормальному закону распределения – в виде медианы с 25 и 75-м перцентилями Me [25; 75]. При анализе количественных показателей использовался критерий Стьюдента. В случае несоответствия нормальному закону распределения количественные показатели анализировались с помощью непараметрических критериев Манна–Уитни. Статистическая значимость различий качественных показателей определялась по χ²-критерию Пирсона. Статистически значимыми считались различия, достигнутые при p<0,05.

Все пациенты дали согласие на проведение телефонного опроса. Проведение настоящего исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» (протокол №17 от 30.09.2021).

Результаты

В исследуемой группе преобладали женщины средней и старшей возрастной группы (средний возраст – 52,8±13,3 года), с достаточно большой длительностью болезни, серопозитивные по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллиновому пептиду, развернутой клинической стадией, II и III рентгенологической стадией, с умеренной или высокой активностью болезни по стандартным индексам (DAS-28-СРБ, SDAI, CDAI), умеренно выраженной или сильной болью (оценка по ЧРШ 0–10, где «0» – отсутствие симптома, «10» – максимально выраженный симптом); табл. 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика группы

Table 1. Clinical characteristics of the group

Параметры (в целом по группе)	Значение
Пол: женщины/мужчины, абс. (%)	242 (79,9)/61 (20,1)
Возраст (лет), M±δ	52,8±13,3
Длительность болезни (лет), Ме [25; 75-й перцентили]	9 [4; 16]
ИМТ (кг/м2), M±δ	25,3±5,4
Серопозитивность по РФ, абс. (%)	234 (77,4)
Серопозитивность по АЦЦП, абс. (%)	213 (70,3)
Клиническая стадия, абс. (%)
Ранняя	10 (3,3)
Развернутая	182 (60,1)
Поздняя	111 (36,6)
Рентгенологическая стадия, абс. (%)
I	13 (4,3)
II	165 (54,5)
III	65 (21,5)
IV	60 (19,8)
Внесуставные проявления, абс. (%)	132 (43,6)
DAS-28-СРБ, M±δ	4,9±1,0
SDAI, Ме [25; 75-й перцентили]	35,1 [24, 6; 57, 0]
CDAI, M±δ	27,0±10,0
HAQ, Ме [25; 75-й перцентили]	1,4 [1, 0;1, 8]
Боль (ЧРШ, 0–10), M±δ	6,3±1,4
Усталость (ЧРШ, 0–10), M±δ	6,7±2,3
Нарушение функции (ЧРШ, 0–10), M±δ	5,4±2,1

Примечание. ИМТ – индекс массы тела, СРБ – С-реактивный белок, РФ – ревматоидный фактор, АЦЦП – антитела к циклическому цитруллиновому пептиду.

 

На момент выписки всем пациентам проведено назначение или коррекция ранее проводимой терапии БПВП. Среди сБПВП наиболее часто использовались метотрексат и лефлуномид, 204 (63,7%) пациента получали ГИБП, 22 (7,2%) – иJAK (табл. 2).

 

Таблица 2. Терапия пациентов с РА на момент выписки из стационара ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой»

Table 2. Therapy of patients with rheumatoid arthritis (RA) at the time of discharge from the hospital of the Nasonova Research Institute of Rheumatology

Препарат	Значение
сБПВП, %
Метотрексат	42,9
Лефлуномид	27,6
Гидроксихлорохин	7,6
Сульфасалазин	5,9
Комбинация БПВП, %	16,0
ГИБП, %
Абатацепт	2,3
Ингибиторы ФНО-α	19,5
Ингибитор CD20	39,3
Ингибиторы ИЛ-6	6,3
Ингибитор ИЛ-1	0,6
иJAK, %
Барицитиниб	2,6
Тофацитиниб	2,3
Упадацитиниб	2,3

 

Средняя доза ГК (в эквиваленте преднизолона) составила 7,7±3,8 мг/сут.

Провести телефонный опрос с определением всех оцениваемых параметров через 6 мес после выписки пациентов из стационара удалось у 274 (90,4%) лиц. Согласно данным опроса суммарно отмечалось достоверное улучшение по таким параметрам, как интенсивность боли (ЧРШ), – снижение ее уровня с 6,3±1,4 до 4,3±2,4 (p<0,001), усталости (ЧРШ) – с 6,7±2,3 до 5,2±2,1 (p<0,001), функциональных нарушений (ЧРШ) – с 5,4±2,1 до 3,9±2,0 (p<0,001). Положительный индекс PASS отмечен у 139 (50,7%) пациентов.

Через 6 мес после выписки полностью прекратить прием ГК удалось менее 1/5 пациентов. У большинства больных доза ГК осталась на прежнем уровне или повысилась (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика применения ГК у пациентов с РА через 6 мес после назначения или переключения терапии сБПВП, ГИБП и иJAK (n=274).

Fig.1. Change over time of corticosteroid use in RA patients after 6 months of starting or switching therapy to sDMARD, GEBD, and iJAK (n=274).

 

Проведено сравнение ряда клинических параметров у пациентов с РА, у которых удалось добиться снижения дозы и полной отмены ГК (1-я группа), и у пациентов, у которых доза ГК не изменилась или повысилась (2-я группа). Согласно проведенному анализу пациенты 1 и 2-й групп не различались по исходной активности РА (индексы DAS-28, SDAI, CDAI). При этом пациенты 1-й группы исходно имели достоверно менее выраженные функциональные нарушения (HAQ), а через 6 мес у них отмечалась достоверно меньшая оценка усталости и выраженности функциональных нарушений. Число пациентов с PASS «+», интенсивность боли и потребность в использовании НПВП через 6 мес в 1 и 2-й группах не различались (табл. 3).

 

Таблица 3. Сравнение ряда клинических показателей и терапии у пациентов с РА, у которых удалось снизить дозу или отменить ГК (1-я группа), и пациентов с РА, которые продолжали принимать ГК в прежней дозе или доза увеличена (2-я группа)

Table 3. Comparison of some clinical parameters and therapy in RA patients with reduced dose or stopped corticosteroids (group 1) and RA patients who continued to receive corticosteroids at the same dose or the dose was increased (group 2)

Показатели	1-я группа	2-я группа	p
Возраст (лет), M±δ	49,1±13,5	52,0±13,2	0,056
ИМТ (кг/м2), M±δ	26,4±5,2	25,6±5,3	0,295
Длительность РА (лет), Ме [25; 75-й перцентили]	8,0 [3, 5; 16, 0]	10,0 [5, 0; 18;8]	0,138
Исходно DAS-28-СРБ, M±δ	4,8±1,1	4,9±0,9	0,403
Исходно SDAI, Ме [25; 75-й перцентили]	32,5 [24, 5; 57, 2]	37,2 [25, 8; 58, 4]	0,353
Исходно CDAI, M±δ	26,4±10,2	27,5±9,8	0,286
Исходно HAQ, Ме [25; 75-й перцентили]	1,3 [0, 9; 1, 8]	1,5 [0, 9; 2, 1]	0,016
PASS «+», %	43,7	56,3	0,530
Боль в суставах через 6 мес (ЧРШ 0–10)	4,0 [3, 0; 5, 8] 3,9±2,3	4,0 [3, 0; 6, 0] 4,3±2,4	0,219
Усталость через 6 мес (ЧРШ 0–10)	5,0 [3, 0; 6, 0] 4,8±2,2	5,0 [4, 0; 7, 0] 5,3±2,0	0,037
Нарушение функции через 6 мес (ЧРШ 0–10)	3,0 [2, 0; 5, 0] 3,6±1,9	4,0 [3, 0; 5, 0] 4,0±2,0	0,035
ГИБП, %			0,298
Абатацепт	2,4	2,0
Ингибиторы ФНО-α	20,0	18,2
АнтиCD20	34,4	44,3
Ингибиторы ИЛ-6	7,2	2,7
Ингибитор ИЛ-1	0	1,3
иJAK, %	8,0	7,3	0,807
Число пациентов, нуждающихся в приеме НПВП≥1 раза в неделю, %	63,2	69,8	0,221

 

Число больных, получавших ГИБП и иJAK, в 1 и 2-й группах практически не различалось.

Обсуждение

Согласно полученным данным на фоне активной терапии РА, включающей использование ГИБП и иJAK, через 6 мес наблюдения удалось добиться отмены или снижения дозы ГК лишь у меньшей части пациентов (45,6%).

Полученные нами данные в целом близки результатам серии клинических и наблюдательных исследований продолжительностью от 6 мес до 5 лет, посвященных изучению потребности в ГК на фоне терапии РА с применением ГИБП и иJAK. Эти работы показали, что число отмен ГК зависело от продолжительности лечения (чем дольше длился период наблюдения, тем ниже оказывалось число прекращений терапии) и составляло от 22,2 до 59,9% [10–19].

Очень наглядно ситуация с прекращением приема ГК на фоне активной терапии РА показана в работе К. Lauper и соавт., представляющей данные международных проектов TOCERRA и PANABA. Это суммарный анализ результатов 13 наблюдательных исследований, в ходе которых ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α) получали 12 334, абатацепт – 3229, тоцилизумаб – 2100 пациентов с РА. Среди этих больных низкие дозы ГК (в среднем 5 мг преднизолона) принимал 7551 больной, получавший лечение ингибиторами ФНО-α (61,2%), 2056 (63,7%) – абатацепт и 1473 (70,1%) – тоцилизумаб. Спустя 2 года наблюдения от приема ГК смогли отказаться лишь 33,6% пациентов, получавших ингибиторы ФНО-α, 28,4% – абатацепт и 41% – тоцилизумаб [19].

Как видно, выполнить рекомендации АРР, EULAR и ACR в отношении максимального снижения использования ГК при РА удается далеко не во всех случаях. Одной из причин этого может являться давняя традиция применения ГК, которые рассматриваются ревматологами как весьма действенный инструмент контроля активности аутоиммунного воспаления. Несмотря на обилие современных «таргетных» препаратов для лечения РА, большинство ревматологов в России и других развитых странах мира продолжают назначать ГК. По данным недавно опубликованного исследования А.В. Гордеева и соавт. [20], среди 1143 больных активным РА, поступивших для лечения в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», 782 (68,4%) имели длительный (более 6 мес) опыт приема системных ГК. Согласно данным, приведенным в обзоре М. Cutolo и соавт. [2], ГК назначаются 50–60% больных РА в США и странах Западной Европы. Весьма показательны данные L. Crowson и соавт. [21], оценивших тенденцию назначения ГК в США за период 1999–2008 гг. (т.е. до эры активного применения ГИБП) и 2009–2018 гг. (эпоха широкого использования ГИБП). Частота использования ГК в последние годы не снизилась: если в первый период времени их назначали в среднем 67% пациентов, то во второй – 71%.

Возможность снижения дозы и полной отмены ГК также ограничивают опасения вызвать обострение РА. Этот риск подтверждает ряд исследований. Например, G. Adami и соавт. [22] оценили динамику активности РА у 508 пациентов, получавших лечение ГИБП. Показано, что полная отмена ГК и уменьшение дозировки до ≤2,5 мг/сут ассоциировались с отчетливым нарастанием риска обострения РА – скорректированное отношение шансов составило 1,45 (95% доверительный интервал – ДИ 1,13–2,24) и 1,37 (95% ДИ 1,06–2,01) соответственно. При этом сохранение дозы на более высоком уровне (>2,5 мг/сут) не вызывало статистически значимого увеличения риска рецидива РА. В исследовании SEMIRA («Элиминация стероидов при ревматоидном артрите») 259 больных РА, у которых на фоне лечения тоцилизумабом и приема ГК 5–15 мг/сут отмечалась низкая активность или ремиссия (DAS-28<3,2), рандомизированы в 2 группы. В 1-й группе прием ГК продолжили, во 2-й доза ГК снижалась до полной отмены в течение 16 нед. В итоге у пациентов 1-й группы активность РА (по DAS-28-СОЭ) в среднем практически не изменилась – ее динамика составила -0,08 (95% ДИ от -0,27 до 0,12). Во 2-й группе активность значимо возросла – на 0,54 (95% ДИ 0,35–0,73); p<0,001. Число эпизодов достижения низкой активности при отсутствии обострений в течение 24 нед оказалось достоверно выше у пациентов, продолжавших прием ГК: 77% vs 65% соответственно [23].

Любопытно отметить, что значения PASS, отражающие оценку пациентами самочувствия и суммарной эффективности противоревматической терапии, не различались у лиц с отменой/снижением дозы ГК (1-я группа) и продолжавшими использовать эти препараты в прежней или большей дозе (2-я группа). Этот факт подтверждает, что прием ГК позволяет улучшать состояние пациентов, в частности контролировать интенсивность боли. Выраженность суставной боли и потребность в приеме НПВП (это во многом взаимозависимые параметры) не различались у пациентов 1 и 2-й группы. Можно предположить, что у пациентов 1-й группы проводимая терапия обеспечила более значимое снижение активности, чем во 2-й группе, что позволило уменьшить дозу или отменить ГК. Однако во 2-й группе продолжение приема ГК в определенной степени «компенсировало» недостаточное улучшение, снижая выраженность наиболее тягостных симптомов РА, с одной стороны.

С другой стороны, пациенты 1-й группы по ряду параметров имели преимущество в сравнении с пациентами 2-й группы. Это касается выраженности таких проявлений РА, как усталость и нарушение функции. Следует отметить, что пациенты 2-й группы исходно также имели более выраженные функциональные нарушения (по HAQ).

Распределение больных в 1 и 2-й группах по проводимой терапии показало, что использование различных ГИБП и иJAK не оказывало статистически значимого влияния на потребность в ГК. Исключение составил ингибитор интерлейкина (ИЛ)-6, который чаще использовался у пациентов, которым удалось снизить дозу или полностью отказаться от ГК, – 7,2% vs 2,7%. К сожалению, небольшое число наблюдений не позволяет обсуждать значимость этого результата. Однако следует отметить, что в приведенных выше исследованиях TOCERRA и PANABA ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб демонстрировал более значимое снижение потребности в ГК в сравнении с абатацептом и ингибиторами ФНО-α [19].

Таким образом, несмотря на активную терапию РА, проводившуюся в течение 6 мес и включавшую комбинацию сБПВП и ГИБП или иJAK, у большей части больных РА не удалось добиться полной отмены или снижения дозы ГК (см. рис. 1). Этот факт косвенно свидетельствует о недостаточной эффективности базисной терапии у данной категории больных и необходимости коррекции индивидуальных терапевтических схем. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на разработку персонифицированных подходов к лечению РА, позволяющих минимизировать потребность в ГК.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» (протокол №17 от 30.09.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Nasonova Research Institute of Rheumatology (Protocol №17, 30.09.2021). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Источник финансирования. Исследование было поддержано правительством. Работа выполнена в рамках фундаментальной темы (номер государственного задания PK 122040400051-3).

Funding source. The study was supported by the Government. The study was conducted as a part of the fundamental research project (State Assignment number: 122040400051-3).

Об авторах

Алена Сергеевна Потапова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: dr.aspotapova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8627-5341

аспирант

Россия, Москва

Андрей Евгеньевич Каратеев

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: dr.aspotapova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1391-0711

доктор мед. наук, нач. отд. воспалительных заболеваний суставов, зав. лаб. патофизиологии боли и полиморфизма скелетно-мышечных заболеваний

Россия, Москва

Елена Юрьевна Полищук

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: dr.aspotapova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5103-5447

кандидат мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. патофизиологии боли и полиморфизма скелетно-мышечных заболеваний

Россия, Москва

Екатерина Сергеевна Филатова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: dr.aspotapova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2475-8620

доктор мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. патофизиологии боли и полиморфизма скелетно-мышечных заболеваний, врач-невролог

Россия, Москва

Вера Николаевна Амирджанова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: dr.aspotapova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5382-6357

доктор мед. наук, науч. консультант

Россия, Москва

Александр Михайлович Лила

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.aspotapova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6068-3080

доктор мед. наук, проф., дир. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы