Bone mineral density in women with rheumatoid arthritis: A link between immune and biochemical markers

Full Text

Список сокращений

Введение

Несмотря на длительную историю изучения механизмов развития остеопороза (ОП) при ревматоидном артрите (РА), она продолжает развиваться, пополняясь новыми фактами, вследствие которых происходит смена некоторых стереотипов. Например, ранее низкая масса тела считалась независимым фактором риска ОП и переломов, а к настоящему моменту показана высокая частота ожирения у женщин в постменопаузе с низкоэнергетическими переломами и выявлена роль ОП в качестве независимого фактора риска РА [1, 2].

Остеобласты, хондроциты и адипоциты происходят от общих мезенхимальных стволовых клеток-предшественников и обладают некоторыми едиными регуляторными факторами [3], что может объяснять перекрестные влияния этих клеток на ткани, составляющие органы опорно-двигательной системы. Некоторые исследователи изучали возможность прогнозирования ОП и риска переломов на основании определения уровня адипокинов в сыворотке крови [4, 5]. Однако в настоящее время невозможно сделать однозначных выводов о закономерностях связи между величиной минеральной плотности кости (МПК) и уровнем различных адипокинов. D. Mangion с соавт. привели сводные данные изучения связи между адипонектином, лептином и МПК в различных отделах скелета, которые оказались весьма противоречивыми как у практически здоровых лиц, так и у пациентов с различными хроническими заболеваниями [6]. Причем почти 1/2 проанализированных исследований проведена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа или хронической болезнью почек, а работы с участием больных РА в данном обзоре не упоминаются.

Известно, что состояние костной ткани ассоциируется со здоровьем скелетной мускулатуры, что определяется не только механической нагрузкой на кости и активностью пациентов, напрямую связанными с мышечным статусом, но и влиянием миокинов. Например, B. Dankbar и соавт. на основании экспериментальных работ предположили, что миостатин участвует в дифференцировке остеокластов и способствует костной резорбции [7].

Помимо классических регуляторов костного обмена и цитокинов изучается роль в развитии ОП при РА и специфических для данного заболевания маркеров. В отдельных работах отмечена связь между серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ) и низкой МПК [8, 9], которая не всегда подтверждалась другими исследователями. Показано также, что антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) могут способствовать активации остеокластогенеза [10].

В целом только накопление и анализ больших массивов данных способны прояснить вопросы влияния специфических гуморальных факторов на костную ткань, и поэтому любые исследования взаимосвязи состояния МПК у больных РА с биохимическими и иммунологическими маркерами являются актуальными и представляют научный интерес.

Целью работы явилось изучение связи МПК с иммунологическими и биохимическими маркерами сыворотки крови у женщин в постменопаузе с РА.

Материалы и методы

В исследование включены 173 женщины в возрасте 40–75 лет в постменопаузе с РА, диагностированным согласно критериям ACR/EULAR (2010 г.), подписавшие информированное согласие. Медиана возраста и длительности постменопаузального периода составила 61,0 [56, 0; 66, 0] года и 11,5 [6, 0; 17, 0] года соответственно (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика обследованных женщин в постменопаузе с РА

Table 1. Characteristics of the examined postmenopausal women with rheumatoid arthritis (RA)

Показатель	N=173
Возраст, лет, Me [Q25; Q75]	61,0 [56, 0; 66, 0]
ИМТ, кг/м2, Me [Q25; Q75]	26,1 [23, 5; 30, 3]
Длительность постменопаузы, лет, Me [Q25; Q75]	11,5 [6, 0; 17, 0]
Потребление кальция с пищей, мг, Me [Q25; Q75]	626,4 [463, 0; 843, 0]
Низкоэнергетические переломы после ٤٠ лет, абс. (%)	51 (29,5)
Длительность РА, лет, Me [Q25; Q75]	8,0 [4, 0; 14, 0]
Прием ГК, абс. (%):	94 (54,3)
длительность приема ГК, лет, Me [Q25; Q75]	3,5 [2, 0; 8, 0]
суточная доза в течение последнего года, мг, Me [Q25; Q75]	5,0 [2, 5; 7, 5]
Базисная противовоспалительная терапия, абс. (%)	140 (80,9)
Биологическая терапия, абс. (%)	52 (30,1)

 

Критериями невключения являлись наличие эндопротезов и металлоконструкций, искажающих результаты денситометрии, асептические некрозы тазобедренных суставов, тяжелая органная недостаточность, заболевания или прием лекарственных препаратов, вызывающих снижение МПК, кроме необходимых для терапии РА. Исследование одобрено локальным комитетом по этике ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой».

Всем пациенткам проведено клиническо-инструментальное обследование, включавшее сбор анамнеза, осмотр и антропометрические измерения, двуэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (Dual X-ray Absorptiometry, DXA; аппарат Lunar Prodigy GE, USA). МПК оценивали в поясничном отделе позвоночника (L_I–L_IV) и проксимальном отделе бедра (ПОБ): общий показатель бедра и шейка бедра (ШБ).

Лабораторное обследование состояло из «референсных» и «поисковых» исследований. К 1-й группе отнесены широко применяемые в клинической практике анализы, имеющие общепринятые нормативные значения или референсные показатели, различающиеся в зависимости от методики исследования: биохимический анализ крови, С-реактивный белок (СРБ), РФ, антитела к АЦЦП, паратиреоидный гормон (ПТГ) и витамин D₃ – 25(OH)D. Кроме «рутинных» методом иммунофлуоресцентного анализа определены уровни цитокинов: миостатина, фоллистатина, интерлейкина-6 (ИЛ-6), рецепторов к ИЛ-6, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1), адипонектина, лептина, фактора роста фибробластов 23, фактора некроза опухоли SF12 (ФНО SF12).

Статистический анализ проводили, используя программное обеспечение Statistica 12.0 (StatSoft, США). Количественные данные большинства параметров не соответствовали закону нормального распределения, поэтому результаты представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Ме [Q₂₅; Q₇₅]). При сравнительном анализе двух независимых групп использовали непараметрические методы: U-тест Манна–Уитни, критерий χ². Проводили корреляционный анализ по Спирмену и линейный регрессионный анализ. При р<0,05 говорили о статистической значимости результатов.

Результаты

В обследованной группе преобладали пациентки с умеренной и высокой активностью РА – 73 (42,2%) и 84 (48,6%) соответственно. Медианные показатели скорости оседания эритроцитов, СРБ и индекса DAS28 (Disease Activity Score – индекс активности РА, включающий 28 суставов) составили 22,0 [13, 0; 43, 0] мм/ч, 6,4 [1, 4; 19, 0] мг/л и 5,17 [4, 40; 5, 86] соответственно.

По данным денситометрического обследования 98 (56,6%) пациенток нуждались в назначении противоостеопоротического лечения: 68 (39,3%) имели ОП, а у 30 (17,3%) пациенток, принимавших пероральные глюкокортикоиды (ГК), выявлена остеопения с Т-критерием <1,5 стандартного отклонения.

Пациентки с ОП были старше, имели бóльшую продолжительность постменопаузального периода и индекс массы тела (ИМТ) по сравнению с женщинами без ОП: 64,0 [59, 0; 69, 0] и 59,0 [54, 0; 64, 0] года; 14,0 [9, 0; 19, 0] и 10,0 [4, 0; 15, 0] года; 24,5 [21, 2; 26, 4] и 27,6 [24, 7; 31, 9] кг/м² соответственно; р=0,001. По длительности РА, частоте применения ГК, ежедневной дозе ГК за прошедший год и кумулятивной дозе ГК значимых различий между группами не было. Проведен сравнительный анализ рутинных иммунологических и биохимических маркеров в зависимости от наличия ОП (табл. 2).

 

Таблица 2. Иммунологические и биохимические показатели у женщин с ОП (ОП+) и без ОП (ОП-), Me [Q₂₅; Q₇₅]

Table 2. Immunological and biochemical parameters in women with osteoporosis – OP (OP+) and without ОP (ОP-), Me [Q₂₅; Q₇₅]

Показатель	ОП+	ОП-	р
СРБ, мг/л	7,8 [2, 1; 21, 2]	4,8 [1, 3; 15, 4]	0,048
РФ, МЕ/мл	59,6 [17, 6; 245, 0]	64,0 [15, 3; 199, 0]	>0,05
АЦЦП, Ед/мл	150,7 [8, 5; 237, 9]	53,5 [15, 0; 150, 0]	0,039
ПТГ, пг/мл	30,9 [20, 5; 44, 1]	19,7 [12, 1; 28, 6]	0,001
25(ОН)D, нг/мл	26,5 [ 21, 0; 33, 1]	23,8 [18, 1; 32, 3]	>0,05
Глюкоза, ммоль/л	5,2 [4, 9; 5, 5]	5,2 [4, 9; 5, 7]	>0,05
АЛТ, Ед/л	13,8 [10, 8; 18, 9]	17,5 [12, 2; 23, 8]	0,009
АСТ, Ед/л	18,3 [14, 3; 23, 5]	19,5 [15, 4; 23, 6]	>0,05
Креатинин, мкмоль/л	64,1 [58, 9; 74, 2]	68,0 [57, 85; 77, 9]	>0,05
Клиренс креатинина, мл/мин	74,0 [61, 0; 82, 0]	86,0 [72, 0; 102, 0]	<0,001
Общий холестерин, ммоль/л	5,5 [4, 7; 6, 0]	5,3 [4, 8; 6, 0]	>0,05
Общий белок, г/л	72,7 [69, 2; 75, 0]	73,0 [69, 7; 77, 1]	>0,05
Альбумин, г/л	42,8 [39, 2; 44, 8]	44,6 [41, 2; 46, 6]	0,036
ЩФ, Ед/л	85,0 [73, 0; 107, 0]	77,0 [67, 0; 77, 1]	0,039
Кальций общий, ммоль/л	2,42 [2, 33; 2, 54]	2,48 [2, 42; 2, 53]	>0,05
Фосфор, ммоль/л	1,16 [1, 07; 1, 24]	1,18 [1, 08; 1, 24]	>0,05

Примечание. АСТ – аспартатаминотрансфереза.

 

В обследованной группе у пациенток с ОП определялись значимо более высокие уровни СРБ, АЦЦП, ПТГ, щелочной фосфатазы (ЩФ), а аланинаминотрансфераза (АЛТ), альбумин и клиренс креатинина были значимо меньше, чем у женщин без ОП. Значимых различий по частоте серопозитивности по РФ и АЦЦП между группами не выявлено.

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика всей когорты больных РА и выборки пациентов, у которых проводилось определение уровня различных цитокинов, Me [Q₂₅; Q₇₅]

Table 3. Comparative characteristics of the entire cohort of RA patients and the sample of patients with various cytokines measured, Me [Q₂₅; Q₇₅]

Показатель	N=173	N=73	p
Возраст, лет	61,0 [56, 0; 66, 0]	63,0 [56, 0; 67, 0]	>0,05
ИМТ, кг/м2	26,1 [23, 5; 30, 3]	24,5 [20, 9; 26, 4]	>0,05
Длительность постменопаузы, лет	11,5 [6, 0; 17, 0]	10,5 [5, 5; 17, 5]	>0,05
Потребление кальция с пищей, мг	626,4 [463, 0; 843, 0]	632,6 [454, 5; 876, 5]	>0,05
Длительность РА, лет	8,0 [4, 0; 14, 0]	9,0 [4, 0; 23, 0]	>0,05

 

Цитокины определены у 73 пациенток, которые сопоставимы со всей когортой по возрасту, длительности РА и постменопаузы, показателям активности РА (табл. 3).

 

Таблица 4. Сравнение уровня цитокинов у женщин с ОП и без ОП

Table 4. Comparison of cytokine levels in women with and without OP

Показатель	ОП+	ОП-	р
Миостатин, нг/мл, Me [Q25; Q75]	32,5 [9, 5; 73, 0]	51,0 [9, 0; 75, 0]	>0,05
Фоллистатин, пг/мл, Me [Q25; Q75]	778,2 [606, 6; 994, 5]	624,6 [498, 8; 969, 3]	>0,05
Миостатин/фоллистатин, Me [Q25; Q75]	0,05 [0, 01; 0, 12]	0,05 [0, 01; 0, 17]	>0,05
ИФР1, нг/мл, Me [Q25; Q75]	0,65 [0, 15; 2, 90]	0,40 [0, 12; 1, 75]	>0,05
ФНО SF12, пг/мл, Me [Q25; Q75]	90,0 [66, 0; 136, 0]	67,6 [48, 0; 114, 0]	0,015
ИЛ-6, пг/мл, Me [Q25; Q75]	4,36 [0, 05; 8, 05]	4,5 [0, 10; 29, 28]	>0,05
Рецепторы к ИЛ-٦, нг/мл, Me [Q25; Q75]	387,5 [250, 0; 487, 5]	275,0 [200, 0; 450, 0]	0,014
Адипонектин, мкг/мл, Me [Q25; Q75]	64,0 [46, 3; 75, 5]	48,1 [32, 8; 61, 4]	0,002
Лептин, нг/мл, Me [Q25; Q75]	4,9 [2, 6; 5, 7]	5,4 [3, 7; 6, 9]	>0,05

 

В табл. 4 представлены результаты определения уровня цитокинов у женщин с РА в зависимости от наличия ОП.

Для выявления ассоциаций иммунологических и биохимических маркеров сыворотки крови и МПК различных областей осевого скелета проведен корреляционный анализ, значимые результаты которого (коэффициенты корреляции r) представлены в табл. 5.

 

Таблица 5. Ассоциация биохимических и иммунологических маркеров с показателями МПК (р<0,05)

Table 5. Association of biochemical and immunological markers with bone mineral density parameters (p<0.05)

Маркер	МПК LI–LIV	МПКШБ	МПКПОБ
АЛТ	0,22	0,24	0,30
Клиренс креатинина	0,26	0,30	0,32
ПТГ	-0,29	-0,38	-0,34
Фоллистатин	–	-0,26	–
ФНО SF12	–	–	-0,27
ИЛ-6	0,34	0,38	0,29
Адипонектин	-0,35	–	–
Лептин	0,34	0,33	0,41

 

Не выявлены ассоциации между МПК в различных областях измерения и уровнем СРБ, РФ, АЦЦП, 25(ОН)D, миостатина, ИФР1, ФНО SF12 и рецепторов к ИЛ-6, а также с рутинными биохимическими показателями (глюкозой, альбумином, общим холестерином, ЩФ, креатинином, общим кальцием, фосфором).

Для установления силы связи между МПК и иммунологическими и биохимическими маркерами выполнен линейный регрессионный анализ (табл. 6).

 

Таблица 6. Однофакторная линейная регрессия между иммунологическими и биохимическими маркерами и МПК у женщин с РА в постменопаузе (р<0,05)

Table 6. Univariate linear regression between immunological and biochemical markers and bone mineral density in postmenopausal women with RA (p<0.05)

Параметр	СРБ	АЦЦП	ИЛ-6	ПТГ	Адипонектин	Лептин
МПКLI–LIV:
β	-0,18	–	–	-0,22	-0,36	0,35
SEE*	0,08			0,10	0,12	0,12
МПКШБ:
β	-0,23	-0,21	0,37	-0,35	–	0,32
SEE*	0,08	0,08	0,12	0,10		0,12
МПКПОБ:
β	-0,22	-0,24	–	-0,30	-0,28	0,42
SEE*	0,08	0,08		0,10	0,12	0,11

*SEE (standard error of estimate) – стандартная ошибка оценки.

 

Для каждого из выявленных факторов также проведен линейный регрессионный анализ с включением в качестве кофакторов возраста, длительности постменопаузы и ИМТ, при этом статистическая значимость сохранилась для всех маркеров, представленных в табл. 6, следовательно, все они независимо связаны с МПК отдельных областей измерения.

Обсуждение

Наибольший интерес в настоящее время вызывает изучение связи МПК с цитокинами как менее изученными факторами, потенциально влияющими на костную ткань. В то же время проводятся исследования с известными гуморальными маркерами в более узких группах, сформированных в зависимости от возраста и пола, фертильного статуса женщин, а также от наличия того или иного хронического заболевания. Мы обследовали женщин в постменопаузе с РА.

Результаты проведенного исследования не выявили различий по величине уровня большинства рутинных биохимических показателей, в том числе фосфорно-кальциевого обмена и 25(ОН)D в зависимости от наличия ОП, что может быть связано с назначением большинству пациенток с РА препаратов кальция и витамина D₃. Мы обнаружили, что у лиц с ОП показатели сывороточного альбумина были меньше, чем у женщин без ОП (р=0,036). В работе Y. Nagayama с соавт. при обследовании 197 женщин в постменопаузе с РА установлено, что низкая сывороточная концентрация альбумина независимо и значимо ассоциировалась с риском ОП (отношение шансов 4,54, 95% доверительный интервал 1,64–12,50; р=0,003) [11].

Несмотря на отсутствие различий по частоте серопозитивности по АЦЦП между группами пациенток с ОП и без такового его уровень был больше у лиц с ОП (р=0,039). Отмечена также и более высокая концентрация СРБ (р=0,048) при наличии ОП. При проведении регрессионного анализа выявлена ассоциация между АЦЦП и МПК в ШБ и ПОБ. Аналогично в работе A. Ketabforoush с соавт. при обследовании 300 пациентов с длительностью РА не более 1 года оказалось, что у лиц с ОП или остеопенией значимо чаще выявлялся повышенный уровень СРБ и позитивность по АЦЦП по сравнению с пациентами с нормальной величиной МПК [12].

У пациенток с ОП выявлены более высокие концентрации рецепторов к ИЛ-6 и ФНО SF12 по сравнению с лицами без ОП (р=0,014 и 0,015 соответственно). Однако уровень ИЛ-6 не различался между группами в зависимости от наличия ОП. В то же время в корреляционном анализе, напротив, выявлена положительная ассоциация МПК с ИЛ-6, а связь с уровнем рецепторов к ИЛ-6 отсутствовала. В настоящее время результаты работ о влиянии ИЛ-6 на состояние костной ткани достаточно противоречивы. Например, в эксперименте Y. Moritani с соавт. показали, что в состоянии дефицита ИЛ-6 усиливалась активность как остеобластов, так и остеокластов и наблюдалось ухудшение минерализации костной ткани на мышиной модели [13]. Z. Huang с соавт. по результатам исследования MIDUS II (Midlife in the United States) отметили ассоциацию концентрации рецепторов к ИЛ-6 с величиной МПК в ШБ и отсутствие взаимосвязи с уровнем ИЛ-6 [14]. В исследовании J. Qiu и соавт. уровень ИЛ-6 у пациентов с РА, имевших ОП, был значимо больше, чем у больных без ОП [15].

Ни у одной из обследованных нами пациенток не зафиксирован повышенный уровень ПТГ, тем не менее его сывороточная концентрация была значимо выше у женщин с ОП, обратная корреляция с МПК установлена для всех областей измерения, а регрессионный анализ подтвердил независимую связь с МПК ШБ и ПОБ. Сходные данные по различиям в уровне ПТГ в зависимости от наличия ОП получены и в других исследованиях как в популяции, так и у лиц с РА [16, 17].

У женщин с РА имелась значимая прямая корреляционная связь между МПК во всех областях измерения с уровнем лептина, а обратная ассоциация с адипонектином – только в области L_I–L_IV. Подобные результаты представлены в метаанализе S. Lee и соавт., проведенном по данным исследований среди женщин в постменопаузе [18]. В исследовании Л.Г. Угай с соавт. выявлена прямая связь между содержанием лептина и МПК в L_I–L_IV и ШБ и обратная связь между МПК в этих областях и уровнем адипонектина [19]. Кроме того, в указанной работе отмечены различия в уровнях адипокинов в группе пациентов с ОП: более высокий уровень адипонектина и более низкий уровень лептина по сравнению с лицами без ОП. В нашем исследовании также женщины с ОП имели значимо более высокое содержание сывороточного адипонектина, чем пациентки без ОП. В то же время мы не выявили различий по уровню лептина в зависимости от наличия ОП.

В исследовании П.А. Птичкиной с соавт. выявленные ассоциации адипонектина с МПК в ШБ и ПОБ не подтвердились при проведении регрессионного анализа, а связь лептина и МПК как в L_I–L_IV, так и в ПОБ осталась статистически значимой [20], что позволило предположить, что влияние жировой массы на костную ткань опосредовано через продукцию лептина. X. Gong с соавт. изучали связь содержания лептина c ОП в китайской когорте больных РА. У пациентов с остеопенией или ОП уровень лептина значимо отличался от показателей у лиц с нормальной МПК. Логистический регрессионный анализ показал, что повышенный уровень лептина был фактором риска наличия ОП (p<0,001) [21]. Мы также подтвердили в регрессионном анализе значимую связь лептина с МПК во всех областях измерения, в том числе с поправкой на возраст, ИМТ и длительность постменопаузы.

Заключение

Проведенное исследование связи биохимических и иммунологических маркеров и костной ткани у женщин с РА продемонстрировало, что на МПК независимо от возраста, ИМТ и длительности постменопаузы оказывали влияние СРБ, АЦЦП, ИЛ-6, ПТГ, адипонектин и лептин. В связи с неоднозначностью полученных результатов требуется продолжение исследований.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование было поддержано правительством. Госзадание №1021051403074-2 «Разработка междисциплинарной персонализированной модели оказания помощи пациентам с аутовоспалительными дегенеративными заболеваниями (остеоартрит, остеопороз, саркопения, подагра, пирофосфатная артропатия) и мультиморбидностью (ожирение, сердечно-сосудистые заболевания)».

Funding source. The study was supported by the Government. State Assignment No. 1021051403074-2 "Development of an interdisciplinary personalized model of care for patients with autoinflammatory degenerative diseases (osteoarthritis, osteoporosis, sarcopenia, gout, pyrophosphate arthropathy) and multimorbidity (obesity, cardiovascular diseases)."

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по этике ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Nasonova Research Institute of Rheumatology. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Olga V. Dobrovolskaya

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: olgavdobr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2809-0197
Scopus Author ID: 57197823569

кандидат мед. наук, науч. сотрудник лаб. остеопороза

Russian Federation, Moscow

Nikolay V. Demin

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: deminick@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0961-9785
Scopus Author ID: 7006802179

младший научный сотрудник лаб. остеопороза

Russian Federation, Moscow

Maria V. Kozyreva

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: doginya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0560-3495

младший научный сотрудник лаб. остеопороза

Russian Federation, Moscow

Elena Yu. Samarkina

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: samarkinale@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7501-9185

младший научный сотрудник лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Michail E. Diatroptov

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: diatrom@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6404-0042
Scopus Author ID: 8960133600

доктор биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Toroptsova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: torop@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0003-4739-4302
Scopus Author ID: 6507457856

доктор мед. наук, зав. лаб. остеопороза

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files