Выбор препарата железа для парентерального введения при железодефицитной анемии

Полный текст

Список сокращений

ВВ – внутривенное введение

ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

ВИ – внутривенная инфузия

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ДЖ – дефицит железа

ДИ – доверительный интервал

ЖДА – железодефицитная анемия

ЖКМ – железа карбоксимальтозат

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЖСК – железа (III) гидроксид сахарозный комплекс

КЖ – качество жизни

КМ – костный мозг

ЛЖ – левый желудочек

ММ – молекулярная масса

МТ – масса тела

НЯ – нежелательное явление

ОС – окислительный стресс

ПП – пероральный препарат

ПРА – послеродовая анемия

ПЭ – побочный эффект

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

РЭС – ретикулоэндотелиальная система

СН – сердечная недостаточность

ФВ – фракция выброса

ХБП – хроническая болезнь почек

ХЗ – хроническое заболевание

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

AUC – площадь под фармакокинетической кривой

SF – сывороточный ферритин

Эпидемиология

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала железодефицитную анемию (ЖДА) наиболее распространенным дефицитом питательных веществ в мире, которым страдают 30% населения. Хотя наиболее часто ЖДА обусловлена желудочно-кишечными кровотечениями и менструациями у женщин, уменьшение содержания железа в пище и снижение его всасывания также являются причинами возникновения приведенного заболевания [1].

Особенно часто дефицит железа (ДЖ) и ЖДА наблюдаются у пациентов с хроническими заболеваниями (ХЗ), такими как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит, хроническая болезнь почек (ХБП), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и онкологические заболевания [2, 3]. ДЖ является важной причиной анемии, которая, в свою очередь, может спровоцировать госпитализацию и даже летальный исход [4]. Кроме того, анемия существенно влияет на функцию сердца и качество жизни (КЖ) [5, 6].

Обмен железа

Железо, или Fe, обычно существует в двухвалентном (Fe²⁺) или трехвалентном (Fe³⁺) состоянии, но поскольку Fe²⁺ легко окисляется до Fe³⁺, который в нейтральных водных растворах быстро гидролизуется до нерастворимых гидроксидов железа (III), железо транспортируется и хранится в связанном виде с белками. Эффективное связывание железа важно не только для обеспечения его доступности там и когда это необходимо, но и потому, что Fe²⁺ может катализировать образование активных форм кислорода, которые вызывают окислительный стресс (ОС), повреждая клеточные компоненты. Три ключевых белка регулируют транспорт и депонирование железа. Трансферрин транспортирует железо в плазму и внеклеточную жидкость. Ферритин – белок, выполняющий роль депо железа, который связывает железо, сохраняя его в легкодоступной форме. Около 60% железа содержится в эритроцитах в составе гемоглобина [7] – белка, переносящего кислород (рис. 1), остальная часть – в миоглобине в мышцах, во множестве различных ферментов («гемовых» и «негемовых») и в виде депо. Большая часть железа хранится в форме ферритина, который содержится в печени, костном мозге, селезенке и мышцах [8].

 

Рис. 1. Схематическое изображение метаболизма железа [8].

Fig. 1. Schematic representation of iron metabolism [8].

 

Основная причина отрицательного баланса железа у пациентов с ХЗ – нарушение всасывания и утилизации железа, поступающего с пищей или перорально [9].

Провоспалительные цитокины активируют гепсидин – ключевой медиатор гомеостаза железа, который блокирует высвобождение железа из энтероцитов и макрофагов и может привести к развитию анемии при ХЗ [9].

ДЖ может усугубляться хронической кровопотерей, приводящей к абсолютному ДЖ и ЖДА. Управление ДЖ путем решения проблемы доступности железа и его запасов имеет решающее значение [6].

Железо необходимо для различных клеточных функций, включая ферментативные процессы, синтез ДНК, транспорт кислорода и выработку энергии митохондриями [1].

Определение

ЖДА – полиэтиологичное заболевание, развитие которого связано с ДЖ в организме из-за нарушения поступления, усвоения или повышенных потерь данного микроэлемента, характеризующееся микроцитозом и гипохромной анемией [10].

Клиническая картина

Основными клиническими проявлениями ЖДА являются гипоксический и сидеропенический синдромы. Гипоксический синдром включает общие для всех анемий симптомы: бледность, усиленное сердцебиение, шум в ушах, головную боль, слабость. К проявлениям сидеропенического синдрома относят извращения вкуса, сухость кожи, изменение ногтей, выпадение волос, ангулярный стоматит, жжение языка, диспептический синдром. Многообразие клинических симптомов железодефицита объясняется широким спектром метаболических нарушений, к которым приводит дисфункция железосодержащих и железозависимых ферментов [10].

Диагностика

Диагностические критерии ЖДА приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Диагностические критерии ЖДА [1] Table 1. Diagnostic criteria for iron deficiency anemia [1]
Сывороточные маркеры	Диагностика ЖДА
Гемоглобин	<130 г/л у мужчин
	<120 г/л у женщин
	<110 г/л во время беременности
Ферритин*	<30 мкг/л при отсутствии воспаления
	<100 мкг/л при воспалении
Трансферрин**	Повышен
Общая железосвязывающая способность	Повышена
Железо	Снижено
Насыщение трансферрина	<20%
Средний корпускулярный объем	Низкий
*Является положительным белком острой фазы и может повышаться при воспалительных состояниях; **является отрицательным белком острой фазы и может быть нормальным или сниженным при воспалительных состояниях.

 

Фармакотерапия ЖДА

Целью лечения ЖДА является введение железа в количестве, необходимом для нормализации уровня гемоглобина (у женщин – 120–140 г/л, у мужчин – 130–160 г/л) и восполнения тканевых запасов железа (ферритин сыворотки >40–60 мкг/л). Для лечения и профилактики используют пероральные препараты (ПП) Fe²⁺ или ПП Fe³⁺, наиболее часто – железа сульфат.

В соответствии с рекомендацией ВОЗ оптимальная доза железа для лечения ЖДА составляет 120 мг в день, для профилактики железодефицита – 60 мг в день.

Недавние данные показали, что лечение ЖДА улучшает КЖ независимо от основной причины анемии [1].

Применение высокодозированных препаратов железа сопровождается увеличением частоты побочных эффектов (ПЭ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Примерно у 20% пациентов на фоне лечения развивается диарея или запор, которые купирует симптоматическая терапия. Длительность лечения определяется степенью исходного железодефицита и может составлять 1–3 мес [10].

Препараты железа для парентерального введения

Рекомендуется назначение парентеральных препаратов Fe³⁺ пациентам с ЖДА в случаях неэффективности, плохой переносимости или наличия противопоказаний к применению препаратов железа в лекарственной форме для перорального применения в целях достижения излечения [11, 12].

Применение парентеральных препаратов Fe³⁺ показано пациентам с расстройствами всасывания вследствие предшествующей обширной резекции кишечника, с ВЗК (язвенный колит, болезнь Крона) и синдромом мальабсорбции, с ХБП в преддиализном и диализном периодах, а также в случае необходимости получить быстрый эффект в виде восполнения запасов железа и повышения эффективности эритропоэза (например, перед большими оперативными вмешательствами) [10, 13].

Физико-химические различия между препаратами железа для внутривенного введения (ВВ) включают минеральный состав, кристаллическую структуру, конформацию, размер и молекулярную массу (ММ), но наиболее важным отличием является углеводный лиганд, который влияет на стабильность комплекса, высвобождение железа и иммуногенность. Данная структура – уникальная особенность каждого препарата (табл. 2).

 

Таблица 2. Некоторые современные препараты железа для парентерального введения [10] Table 2. Some modern iron formulations for parenteral administration [10]
Название препарата	Состав препарата	Количество препарата в ампуле
Для ВВ
ЖСК	ЖСК	100 мг в 5 мл
Железа (III) гидроксид декстран	Железа (III) гидроксид декстран (низкомолекулярный)	100 мг в 2 мл
ЖКМ	Железа (III) карбоксимальтозат	500 мг в 10 мл
Железа [III] гидроксид олигоизомальтозат	Железа (III) гидроксид олигоизомальтозат	500 мг в 5 мл
Примечание. Здесь и далее в табл. 3: ЖСК – железа (III) гидроксид сахарозный комплекс.

 

Внутримышечное введение препаратов железа не используют из-за низкой эффективности, развития местного гемосидероза и опасности развития инфильтратов, абсцессов и даже миосаркомы в месте введения [14].

Препараты железа для ВВ представляют собой комплексы железа, состоящие из железогидроксидного ядра, окруженного углеводной оболочкой. Новые составы имеют более крупные и сложные углеводные оболочки или матричные структуры с большей стабильностью [15, 16].

Таким образом, препараты железа для ВВ можно разделить на препараты «старого» и «нового» поколений. Препараты «старого» поколения разработаны для инфузии в более низких дозах (<500 мг). Данные продукты одобрены для введения в виде более чем 2 инфузий (сахарат железа, декстран железа и глюконат железа), а также может потребоваться введение тестовой дозы препарата [16].

Из-за отсутствия контролируемого высвобождения у препаратов «старого» поколения инфузия более высоких доз (например, 1000 мг) требует больше времени (4–6 ч) [17].

Препараты «нового» поколения разработаны с учетом возможности инфузии более высоких доз (≥500 мг) в течение 15–60 мин [16].

Продукты различаются по максимальному количеству железа, которое можно безопасно ввести за одну инфузию (табл. 3) [14].

 

Таблица 3. Отличительные особенности препаратов железа для ВВ «старого» и «нового» поколений [14] Table 3. Distinctive features of iron formulations for intravenous administration of the "old" and "new" generations [14]
Характеристики	Препараты железа для ВВ «старого» поколения	Препараты железа для ВВ «нового» поколения
Названия препаратов	ЖСК1, железа (III) гидроксид декстран2 и натрий-железо-глюконатный комплекс	ЖКМ3, железа [III] гидроксид олигоизомальтозат4
Дозы	<500 мг	≥500 мг
Количество инфузий	>2 инфузий	1–2 инфузии (в зависимости от препарата и дозы)
Введение тестовой дозы	+	–
Продолжительность инфузии	4–6 ч	15–60 мин

 

Расчет дозы железа карбоксимальтозата (ЖКМ) имеет простую схему и осуществляется на основе приведенного далее пошагового подхода.

1. Определение индивидуальной потребности в железе.

Индивидуальную потребность в железе для восполнения посредством ЖКМ определяют на основании массы тела (МТ) и уровня гемоглобина пациента (табл. 4).

 

Таблица 4. Определение потребности в железе5 Table 4. Determination of the need for iron
Гемоглобин	Пациенты с МТ
г/дл	>35 кг	От 35 до <70 кг	От 70 кг и выше
<10	500 мг	1500 мг	2000 мг
От 10 до <14	500 мг	1000 мг	1500 мг
>14	500 мг	500 мг	500 мг

2. Расчет и назначение максимальной индивидуальной дозы (доз) железа.

На основании потребности в железе необходимо ввести соответствующую дозу (дозы) препарата ЖКМ с учетом того, что при разовом введении препарата ЖКМ нельзя превышать следующие уровни:

• 15 мг железа/кг МТ (при внутривенной струйной инъекции) или 20 мг железа/кг МТ (при внутривенной инфузии – ВИ);
• 1000 мг железа.

Максимальная рекомендуемая суммарная доза препарата ЖКМ составляет 1000 мг железа в неделю.

3. Оценка насыщенности организма пациента железом после введения.

После восполнения уровня железа следует проводить регулярные оценки, чтобы убедиться в том, что он нормализовался и сохраняются его прежние значения.

Преимущества и недостатки внутривенного введения препаратов железа

ВВ железа является предпочтительным путем введения у некоторых пациентов и пользуется все большей популярностью из-за быстрой коррекции уровня гемоглобина, меньшего количества ПЭ и улучшенного профиля безопасности. Основное преимущество ВВ железа заключается в том, что оно обходит всасывание в ЖКТ, что позволяет избежать раздражения и воспаления слизистой оболочки и вызывает меньше ПЭ [10, 18]. Кроме того, клиницистам не нужно беспокоиться о соблюдении пациентом режима лечения.

Выпуск «старых» препаратов железа для ВВ, таких как высокомолекулярный декстран железа, прекращен из-за их неблагоприятного профиля безопасности и относительно высокой частоты анафилаксии [19]. Однако соединения декстрана с более низкой ММ все еще используют, и, как показано, они эффективны при гораздо меньшей частоте анафилактоидных реакций. Согласно результатам проведенного метаанализа общая частота анафилаксии при ВВ декстрана железа составила 0,61% [20], что значительно выше, чем при использовании новых недекстрановых препаратов железа для парентерального введения [19, 20].

Похожие результаты получены в другом ретроспективном исследовании, в которое включены пожилые пациенты. В нем сравнивали риск развития анафилаксии на фоне приема 5 широко используемых препаратов железа для ВВ. Риск развития анафилаксии составил: 9,8 (95% доверительный интервал – ДИ 6,2–15,3) на 10 тыс. случаев на фоне декстрана железа, 1,5 (95% ДИ 0,3–6,6) на 10 тыс. случаев на фоне глюконата железа, 1,2 (95% ДИ 0,6–2,5) на 10 случаев на фоне сахарата железа, 0,8 (95% ДИ 0,3–2,6) на 1 тыс. случаев на фоне ЖКМ [21].

Железа (III) гидроксид олигоизомальтозат представляет собой альтернативный препарат железа для ВВ, который можно вводить в виде одной инфузии.

ЖКМ можно безопасно вводить однократно в дозе 1000 мг в течение 15 мин, однако некоторым пациентам могут потребоваться 2 инфузии в зависимости от их массы тела и уровня гемоглобина.

Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (ЖСК) вводят медленными инъекциями по 100–200 мг 2–3 раза в неделю [22].

Доказано, что ЖСК эффективен, хотя сравнительное исследование показало, что ЖКМ превосходит его. В одном из исследований ЖКМ ассоциировали с более высокой скоростью достижения повышения концентрации гемоглобина на 2 г/дл по сравнению с ЖСК с относительным риском 1,65. Основным недостатком ЖСК является необходимость проведения нескольких инфузий, что может быть менее приемлемым для пациентов и затруднять работу перегруженных служб здравоохранения [19].

Эффективность и безопасность ЖКМ продемонстрированы при различных показаниях, включая анемию, связанную с ВЗК [23], анемию в послеродовом периоде [24], анемию на фоне обильного маточного кровотечения [25] и анемию у больных с ХСН [6, 26, 27].

Особенности фармакокинетики препаратов железа для внутривенного введения

Железо вводят внутривенно в виде железоуглеводных комплексов, состоящих из минерального ядра, образованного гидроксидом железа (III), окруженного углеводным лигандом [28]. Основная функция лиганда – стабилизация комплекса и защита его от дальнейшей полинуклеаризации.

К препаратам железа для ВВ относят ЖКМ, ЖСК, натрий-железо-глюконатный комплекс и различные препараты декстрана железа.

ЖКМ содержит около 110 000 атомов железа, связанных со 180 000 атомов кислорода в плотной структуре с приблизительным диаметром ядра 18 нм, что затрудняет расщепление внутри клеток, поскольку атомы железа менее доступны для хелаторов или окислительно-восстановительных реакций в отличие от низкомолекулярных комплексов (железа глюконата) [29].

По сути, внутривенные препараты железа ведут себя как пролекарства, удерживая ионное железо до тех пор, пока не метаболизируется комплекс железо-углевод.

Согласно предложенному механизму после введения стабильные комплексы, такие как ЖКМ и декстран железа, поглощаются путем эндоцитоза макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) [28]. На следующем этапе эндосома сливается с лизосомой, а кислая и восстанавливающая среда в эндолизосоме приводит к отщеплению железа от комплекса. Образующийся Fe²⁺ переносится транспортером двухвалентного металла 1 (DMT1) через эндолизосомальную мембрану и попадает в пул лабильного железа в цитоплазме макрофагов. Оттуда он может быть включен в ферритин и временно сохраняться внутри макрофага или может транспортироваться из макрофага с помощью трансмембранного белка ферропортина (в виде Fe²⁺). Экспортированное Fe²⁺ немедленно окисляется церулоплазмином до Fe³⁺, которое связывается с трансферрином для транспортировки в плазме крови к местам использования, например в костный мозг (КМ) для синтеза гемоглобина или в печень для депонирования в форме ферритина.

Однако в случае менее стабильных препаратов приведенный строго регулируемый процесс высвобождения железа из углеводных комплексов может быть нарушен. При этом высвобождение значительных количеств лабильного железа из комплекса может привести к насыщению трансферрина и, соответственно, к значительным количествам нетрансферринсвязанного железа, особенно при введении высоких доз. Слабосвязанное Fe³⁺ легко и нерегулируемым образом поглощается клетками эндокринной системы, сердца и печени, где оно может вызывать ОС, катализируя перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода [30].

Комплексы можно классифицировать как лабильные или прочные (кинетическая изменчивость, т.е. насколько быстро могут обмениваться лиганды, координированные с железом) и слабые или сильные (термодинамическая изменчивость, т.е. насколько прочно лиганды связаны с железом и, следовательно, сколько энергии требуется для диссоциации лиганда от железа) или любого промежуточного состояния (табл. 5).

 

Таблица 5. Классификация железоуглеводных комплексных препаратов для ВВ [8] Table 5. Classification of iron-carbohydrate complex formulations for intravenous administration [8]
	Тип I	Тип II	Тип III	Тип IV
Пример	ЖКМ	ЖСК	Натрий-железо-глюконатный комплекс	Цитрат железа (III) + сорбит железа (III) + декстрин железа
	Декстран железа		Цитрат железа (III)	Натрий-железо-глюконатный комплекс + ЖСК
			Сорбит железа (III)
Характеристики	Прочный	Полупрочный	Лабильный	Смеси, содержащие по меньшей мере 2 различных комплекса железа
	Сильный	Умеренно сильный	Слабый
Молекулярный вес, дальтон	>100 000	30 000–100 000	<50 000	<50 000
Кинетика деградации in vitro (k×103/мин при θ=0,5) [16]	15–50	50–100	>100	>100
Процентное содержание железа в трансферрине in vitro, %	2,4–3,4 (декстран железа)	4,5 (ЖСК)	N/A	5,8 (натрий-железо-глюконатный комплекс)
LD50, мг железа/кг	1013 (декстран железа)	359 (ЖСК)	N/A	155 (натрий-железо-глюконатный комплекс)
Примечание. LD50 – доза, вызывающая (в моделях на животных) летальный исход у 50% испытуемых в популяции; k – константа; θ — угол дифракции.

 

Реакционная способность каждого комплекса обратно коррелирует с его ММ, т.е. более крупные комплексы менее склонны к высвобождению значительных количеств лабильного железа или непосредственному взаимодействию с трансферрином [28].

Комплексы типа I, такие как препараты ЖКМ или декстрана железа, имеют высокую ММ и высокую структурную гомогенность, соответственно, доставляют железо из комплекса в трансферрин регулируемым путем посредством эндоцитоза макрофагов и последующего контролируемого экспорта. Такие комплексы можно вводить внутривенно, и они клинически хорошо переносятся даже в высоких дозах [8]. Недостатком декстрана железа, который имеет высокую ММ и стабильность, считают повышенный риск аллергических реакций [31, 32]. Самый высокий риск анафилаксии – у декстрана железа [20].

Частота анафилаксии является очень низкой при использовании всех препаратов железа для ВВ, но в 3–8 раз выше при применении декстрана железа и ферумокситола (данный препарат не зарегистрирован в РФ), чем ЖСК. Анафилактические реакции, требующие госпитализации, наблюдали только среди пациентов, использующих декстран железа или ферумокситол. ЖКМ показал самый низкий риск анафилактических реакций – 0,8 случая (ДИ 0,3–2,6) [21].

Препараты железа на основе декстрана, в отличие от ЖКМ, требуют введения тест-дозы, сложной схемой расчета дозы и кроме внутривенного еще и внутримышечный путь введения с соответствующими нежелательными явлениями (НЯ)².

Комплексы типа II (ЖСК) являются полупрочными и умеренно сильными, высвобождают большее количество слабосвязанного железа в кровь. Соответственно, большее количество железа поглощается непосредственно трансферрином и другими белками, и только железосодержащее ядро – посредством эндоцитоза макрофагами РЭС. Несмотря на меньшую ММ и меньшую стабильность комплекса по сравнению с комплексами типа I, комплексы типа II по-прежнему пригодны для ВВ. Тем не менее их максимальные разовые дозы значительно ниже, а время введения значительно больше. Комплексы типов III и IV, включающие натрий-железо-глюконатный комплекс и цитрат железа (III) + сорбит железа (III) + декстран железа, содержат переменные количества низкомолекулярных компонентов (<18 000 дальтон), они являются лабильными и слабыми [8]. В целом применять внутривенные препараты, содержащие большое количество комплексов с ММ ниже 18 000 дальтон, следует с осторожностью [8]. Данные типы комплексов железа, вероятно, образуют большие количества несвязанного с трансферрином железа, которое затем может взаимодействовать с различными типами белков. Только если их вводить в малых дозах, железо поглощается в первую очередь макрофагами (эндоцитоз). Более того, все комплексы железа с ММ ниже 18 000 дальтон подвержены нежелательной элиминации почками [8]. При ВИ объем распределения железа примерно соответствует объему плазмы [29].

ММ внутривенных железоуглеводородных комплексов сильно влияет на скорость не только высвобождения железа из ядра, но и клиренса. Фактически комплексы типа I имеют длительный период полувыведения, например ЖКМ – 7–12 ч, декстран железа – 1–3,5 дня (в зависимости от дозы), тогда как период полувыведения ЖСК составляет 5–6 ч, а для типов III и IV – <4 ч. Фармакокинетические параметры различных препаратов железа для ВВ измеряли в отдельных исследованиях фазы I в аналогичных условиях (табл. 6). На основании данных параметров рассчитана нормализованная площадь под фармакокинетической кривой (AUC) после ВВ железа дозой 100 мг для различных железоуглеводных комплексов (см. табл. 6). Результаты ясно показывают, что AUC сильно зависит от скорости терминальной элиминации, а та, в свою очередь, – от ММ комплекса, а не от дозы (см. табл. 6 [8]).

 

Таблица 6. Фармакокинетические параметры препаратов железа для ВВ [8] Table 6. Pharmacokinetic parameters of iron formulations for intravenous administration [8]
Параметр	Натрий-железо-глюконатный комплекс	ЖСК	ЖКМ	Декстран железа
ММ, дальтон	37 500*	43 300*	150 000*	103 000*
	200 000**	252 000**	Не измерено	410 000**
Реакция с трансферрином	Высокая	Средняя	Низкая	Низкая
Дозировка, используемая для следующих фармакокинетических показателей, мг Fe	125	100	100/1000	500–2000
Терминальная kel, ч−1	0,488	0,145	0,094/0,074	0,024
Терминальный Т1/2, ч	1,42	5,3	7,4/9,4	27–30
Cmax, мг Fe/л	20,6	35,3	37/331	–
AUC, мг Fe/л×ч	43,7	83,3	333/6277	68 533***
AUC, стандартизированная для дозы 100 мг Fe, мг Fe/л×ч	35,0	83,3	333/627,7	1371
Cl, л/ч	2,99	1,23	0,26/0,16	–
Vc, л	6,02	3,2	2,7/2,1	3,0
Транспорт Fe, мг Fe/сут	Не рассчитано	31	Недоступно	240–480
Примечание. kel – константа скорости элиминации первого порядка, T1/2 – период полувыведения, Cmax – пиковая концентрация, Cl – клиренс, Vc – начальный объем распределения; *в соответствии с USP метод «инъекция железо-сахарозы» относительно стандарта пуллулана. Также опубликовано P. Geisser и соавт. (1992 г.) [33]; **метод по V. Balakrishnan и соавт. (2009 г.) [34] относительно белкового стандарта; ***рассчитано для дозы железа 500 мг с использованием T1/2 (терминальная kel) и Vd.

 

Железо из препарата ЖКМ в первую очередь быстро и значимо поглощается КМ в первые часы после введения, в отличие от ЖСК, который захватывается преимущественно РЭС печени, селезенки. За первые 8 ч после введения ЖКМ в 16 раз больше железа распределяется в КМ по сравнению с остальными органами-мишенями (печенью и селезенкой), что обеспечивает быструю и эффективную утилизацию железа для гемопоэза. При этом до ~90% введенного железа поступает в созревающие эритроциты в течение 6–9 дней [35].

Клинико-экономические аспекты применения парентеральных препаратов железа

Финансовое бремя анемии варьирует в зависимости от сопутствующих заболеваний. Например, среднее экономическое бремя, связанное с анемией, составляет от 7092 дол. США у пациентов с сопутствующим ревматоидным артритом, до 29 500 дол. США у пациентов с сопутствующей застойной СН [36]. Применение препаратов железа для парентерального введения, утвержденных Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, курс лечения которыми требует 2 ВИ или более, может быть связано с неоптимальным уровнем комплаентности. Многократные ВИ обременяют пациентов и могут привести к несоответствию между фактической внутривенной дозой железа и необходимой/назначенной дозой, которая обычно составляет не менее 1000 мг для пациентов, не находящихся на гемодиализе [37]. Следовательно, данное несоответствие может иметь определенные издержки.

В ретроспективное исследование, в котором изучали финансовое бремя в зависимости от поколения препаратов железа для ВВ у больных с ЖДА, включены 24 736 пациентов, из них 10 546 (43%) получили продукцию «старого» поколения, а 14 190 (57%) – продукцию «нового» поколения. Дискордантность к терапии определяли как прием менее 1000 мг железа в течение 6 нед.

Дискордантность внутривенной терапии железом в целом составила 33%. Пациенты, получавшие препараты «нового» поколения, были менее дискордантны к терапии (16%), чем пациенты, получавшие препараты «старого» поколения (55%). В целом у пациентов, использовавших препараты «нового» поколения, общая стоимость лечения была ниже, чем у пациентов, принимавших препараты «старого» поколения [14].

У тех, кто получал препараты железа для ВВ «старого» поколения, по сравнению с препаратами «нового» поколения среднее число эпизодов лечения составило 1,73 против 1,32 соответственно. В 4 раза больше пациентов, принимавших препараты железа «старого» поколения, нуждались в ≥4 эпизодах лечения по сравнению с препаратами «нового» поколения (8 и 2% соответственно).

Несмотря на то, что препараты железа для парентерального введения «старого» поколения имеют более низкую среднюю продажную стоимость, чем препараты железа для парентерального введения «нового» поколения, использование продуктов «нового» поколения связано со значительным снижением общей стоимости медицинского обслуживания [14].

При оценке затратной эффективности 2 групп парентеральных препаратов железа (ЖКМ и ЖСК) для предоперационной коррекции ДЖ/анемии в разных организационных условиях показано, что введение больших доз железа при малом количестве инфузий экономически более выгодно для всех подразделений медицинских учреждений. При использовании ЖКМ по сравнению с ЖСК расходы дневного стационара снижаются в 1,4 раза, а терапевтического и хирургического отделений круглосуточного стационара – в 3,0 и 3,8 раза соответственно [38].

Профиль безопасности препаратов железа для ВВ

С точки зрения безопасности двумя основными ПЭ, связанными с ВВ препаратов железа, являются гипофосфатемия, проявляющаяся вскоре после инфузии и продолжающаяся до 2 нед, и реакции гиперчувствительности. Основная причина гипофосфатемии связана с экспрессией FGF-23 – гормона, полученного из остеоцитов, и, как следствие, с экскрецией фосфатов почками. В настоящее время считается, что в целом гипофосфатемия протекает в легкой форме и обычно не имеет клинических последствий [29].

ВВ железа имеет минимальный (1:100–250) риск возникновения незначительной реакции гиперчувствительности, которая может включать приливы, крапивницу, зуд или чувство давления в груди и/или спине [39–42]. Серьезные НЯ наблюдаются чрезвычайно редко, но точная частота не ясна. По некоторым оценкам, частота анафилаксии при ВВ железа составляет менее 1 на 250 тыс. введений [43].

Опубликованы результаты многоцентрового когортного исследования, в котором оценивали частоту НЯ среди обычно применяемых стратегий восполнения запасов железа препаратами для ВВ ЖКМ и другими препаратами железа для ВВ. В рамках данного исследования в общей сложности проведено 35 737 ВИ железа 12 237 пациентам в течение 6,5-летнего периода исследования. Частота всех НЯ составила 3,9%. Самая низкая частота нежелательных реакций зарегистрирована у ЖКМ – 1,4% (95% ДИ 0,8–2,3, 17 реакций); p< 0,001. Проведенное когортное исследование показало, что пациенты, получавшие препараты железа внутривенно, имели очень низкую частоту инфузионных реакций с почти нулевой частотой введения адреналина [44].

Вопрос биоэквивалентности препаратов железа для внутривенного введения

Сложность форм препаратов железа для ВВ лежит в основе проблемы одобрения генерических копий небиологических комплексных препаратов.

Учитывая наличие аналогов ЖСК в Европейском союзе, сообщалось о различиях в профилях клинической эффективности и безопасности оригинального препарата и дженериков ЖСК [29, 45].

Углеводы железа, такие как ЖСК, представляют собой сложные макромолекулы, а их физико-химические и биологические свойства зависят от производственного процесса, поэтому незначительные структурные модификации могут влиять на стабильность препарата. Стабильность имеет первостепенное значение, поскольку слабосвязанное железо может слишком быстро диссоциировать и катализировать образование активных форм кислорода, которые, в свою очередь, вызывают ОС и воспаление. Потенциально нестабильный комплекс железа может влиять на безопасность и эффективность проводимой терапии, особенно у больных, страдающих ХЗ, например у пациентов, находящихся на гемодиализе. Проведение диализа и сопутствующие заболевания уже обусловливают повышенное бремя ОС и воспаления [46].

Данные опубликованных клинических исследований позволяют предположить, что препараты-дженерики ЖСК не могут быть эквивалентны оригинальному ЖСК ни по эффективности, ни по безопасности [45].

Значительное увеличение сывороточного железа и насыщение трансферрина, описанные в экспериментальных исследованиях J. Toblli и соавт. [47–49], в сочетании с большим отложением железа указывают на более быстрое высвобождение железа по сравнению с ЖСК из-за перегрузки плазменных транспортных белков. Данный результат можно объяснить различием в кинетике диссоциации железа после изменения стабильности ядра ЖСК. Незначительные изменения в процессе производства углеводов железа могут привести к различиям в структуре, молекулярно-массовом распределении и стабильности железогидроксидного ядра ЖСК [45].

Изменения в сложной структуре и стабильности, вероятно, объясняют различия в контроле гемоглобина, поскольку кинетика диссоциации железа влияет на характер высвобождения, распределения и депонирования железа [16]. В данной популяции людей с ДЖ уровень трансферрина резко снизился после перехода с оригинального препарата на препарат-дженерик, что указывает на то, что меньше железа было доступно для эритропоэза. Соответственно, это может означать, что железо, высвобождаемое из препаратов-дженериков ЖСК, было секвестрировано другими органами, такими как печень, что согласуется с более обширными отложениями железа, наблюдаемыми в тканях печени в группах, получавших препараты-дженерики ЖСК, в экспериментальных исследованиях [47–49].

Переход с оригинального препарата ЖСК на дженерик привел к дестабилизации ранее хорошо контролируемой популяции пациентов, находящихся на гемодиализе, с возвращением к стабильным уровням гемоглобина после обратного перехода на оригинальный препарат. Следует проявлять осторожность перед заменой оригинальных препаратов ЖСК на генерические при отсутствии данных о терапевтической эквивалентности [45].

Выбор между оригинальными препаратами и их генерическими копиями не должен основываться исключительно на экономических соображениях, предполагая сопоставимую эффективность и безопасность, поскольку оригинальные и аналоговые препараты могут быть не взаимозаменяемыми. Первоначальная причина перехода на генерические препараты связана с финансовым аспектом, а именно с тем, что дженерики были дешевле оригинальных препаратов. Это соответствует и рекомендациям ВОЗ, которые поощряют использование непатентованных лекарств в качестве стратегии снижения высоких цен на лекарственные препараты [50], однако, по данным французского и испанского анализа, переход на дженерики ЖСК привел к существенному увеличению (+27,3%) общей стоимости лекарственных средств для лечения анемии. Увеличение общей стоимости связано с потребностью в назначении более высоких доз препаратов железа для ВВ (+30,3%) и с применением средств, стимулирующих эритропоэз (+27,1%). Следовательно, экономическая выгода от более низких прямых затрат на лекарства сводится к нулю вследствие повышения общей стоимости лечения, что опровергает обоснование перехода с оригинального препарата на дженерики с экономической точки зрения [51].

Первый крупный анализ безопасности применения дженерика ЖСК показал, что побочные реакции на лекарственные препараты чаще встречались в группах, получавших генерический препарат, по сравнению с оригинальным препаратом ЖСК (11,0 против 14,3 против 1,8 – частота развития нежелательных реакций в процентах в 3-х исследуемых группах: аналог ЖСК, разведенный в 100 мл физиологического раствора; аналог ЖСК, разведенный в 200 мл физиологического раствора; оригинальный ЖСК; p<0,02). Явления носили легкий или умеренный характер и представляли собой преимущественно реакции в месте инъекции и флебит. Использовать дженерик прекратили из-за соображений безопасности, которые перевешивали теоретическую экономическую выгоду [52].

Европейское агентство по лекарственным средствам пришло к выводу, что стабильность внутривенных железоуглеводных комплексов и физико-химические свойства как железа, так и углеводов воздействуют на качественные характеристики различных препаратов, которые потенциально могут влиять как на безопасность, так и эффективность [53]. Приведенная позиция ставит под сомнение утверждение о том, что препараты железа для ВВ являются взаимозаменяемыми, и предполагает, что следует проявлять осторожность при переходе с одного препарата железа для ВВ на другой, обеспечивая соответствующий мониторинг эффективности и безопасности [29].

Сравнение клинической эффективности железоуглеводных комплексных препаратов для внутривенного введения у пациентов с различными причинами ДЖ

Акушерские и гинекологические больные

Менструальная кровопотеря, беременность и роды – основные причины анемии у женщин репродуктивного возраста. Анемия является важной причиной материнской смертности [54].

Анализ результатов 9 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием 910 акушерско-гинекологических пациентов (группа ЖКМ, n=456; группа ЖСК, n=454) показал, что до заместительной терапии железом пациенты обеих групп имели схожие исходные уровни гемоглобина. После проведенной заместительной терапии препаратами железа у пациентов, получавших ЖКМ, наблюдали более высокие уровни гемоглобина (медиана 0,67; 95% ДИ 0,25–1,08; показатель гетерогенности I²=92%; p=0,002) и ферритина (медиана 24,41; 95% ДИ 12,06–36,76; I²=75%; p=0,0001), чем у пациентов, получивших ЖСК. В группе ЖКМ наблюдали меньшую частоту НЯ после заместительной терапии железом, чем в группе ЖСК (отношение рисков 0,53; 95% ДИ 0,35–0,80; I² =0%; p=0,003). Ни в одной группе не зарегистрировано серьезных НЯ [55].

Результаты РКИ по изучению эффективности и безопасности ЖКМ по сравнению с ЖСК у женщин с ЖДА показали, что однократная доза 1000 мг ВИ ЖКМ безопасна и эффективна при лечении ЖДА у женщин. ЖКМ улучшает лабораторные биомаркеры, т.е. уровни гемоглобина, среднего объема эритроцитов, сывороточного железа, сывороточного ферритина (SF), общую железосвязывающую способность сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина железом, восстанавливает запасы железа за короткий промежуток времени по сравнению с ЖСК. Соблюдение пациентами режима ЖКМ лучше, чем при использовании ЖСК, поскольку ЖКМ сокращает количество посещений больницы [56].

Для оценки эффективности и безопасности ВВ ЖКМ в сравнении с ЖСК для лечения ЖДА у беременных проведено РКИ с включением 100 беременных женщин с диагнозом ЖДА средней и тяжелой степени.

Средняя расчетная потребность в железе сопоставима в группах ЖКМ и ЖСК (1739,6±105,5 мг против 1730,4±121,9 мг; p=0,69), однако количество доз, необходимое для восполнения дефицита, было значительно меньше в группе ЖКМ по сравнению с группой ЖСК (2,0±0 против 6,04±0,45; р<0,001). Соответственно, время, необходимое для введения общей дозы препарата, составило: в группе ЖКМ – 1 нед (2 дозы в дни 0 и 7), в группе ЖСК – 3 нед (2 дозы в неделю).

Первичным результатом являлось повышение уровня гемоглобина по сравнению с исходным в конце 12 нед. Среднее повышение уровня гемоглобина через 12 нед было значительно выше в группе ЖКМ, чем в группе ЖСК (29 г/л против 22 г/л; p<0,001).

Уровень гемоглобина начал повышаться более высокими темпами через 3 нед и сохранялся до конца исследования через 12 нед. Исходный уровень SF в группах ЖКМ и ЖСК составлял 7,9 (0,4–22,3) мкг/л и 9 (0,94–23) мкг/л соответственно. Уровень SF был значительно выше в группе ЖКМ по сравнению с ЖСК через 3 нед, но эта разница исчезла к концу 12 нед, демонстрируя сопоставимые уровни между двумя группами.

Лечение ЖКМ привело к быстрому пополнению запасов железа у беременных женщин со значительно более высоким повышением гемоглобина в течение 12-недельного периода. Удобное дозирование с меньшим количеством общих доз для завершения лечения приведет к лучшему соблюдению режима лечения в условиях сообщества [57].

Подобные результаты получены в ретроспективном исследовании, в которое включены 206 беременных женщин. Им проводили терапию либо ЖКМ, либо ЖСК по поводу ЖДА с непереносимостью ПП железа, недостаточного повышения гемоглобина после перорального лечения железом или необходимости быстрого восстановления гемоглобина [58].

Частота ПЭ, связанных с приемом препарата, была низкой и преимущественно легкой в обеих группах. Легкие НЯ наблюдались у 7,8% пациентов, принимавших ЖКМ, и у 10,7% пациентов, получавших ЖСК. Среднее повышение уровня гемоглобина составило: для ЖКМ – 15,4 г/л, для ЖСК – 11,7 г/л.

Учитывая полученные результаты, можно говорить о том, что ЖКМ является препаратом выбора, если внутривенное лечение препаратами железа становится необходимым во II или III триместре беременности [58].

Послеродовую анемию (ПРА) ВОЗ определяет как уровень гемоглобина <10 г% в послеродовом периоде. Распространенность ПРА высока и составляет 4–27%. Внутривенные препараты железа используют для лечения ЖДА с положительным результатом, что позволяет избежать переливания крови и ПЭ, связанных с приемом ПП железа [54].

Для изучения эффективности и безопасности ЖКМ у женщин с ПРА по сравнению с ЖСК проведено проспективное сравнительное исследование, в которое включены 120 женщин в послеродовом периоде с ЖДА (гемоглобин <10 г%). Им вводили фиксированную дозу 1000 мг ЖКМ или ЖСК в течение 10 дней после родов.

По результатам исследования выявлено, что и ЖСК, и ЖКМ эффективны для повышения уровня гемоглобина (среднее увеличение уровня гемоглобина – 1,68 и 3,14 г% соответственно), а также пополнения запасов железа (среднее увеличение ферритина – 113,8 и 125,91 нг/дл соответственно). При сравнении обеих групп с использованием независимого критерия Стьюдента обнаружено, что увеличение концентрации гемоглобина и уровня SF при приеме ЖКМ являлось статистически значимым по сравнению с группой ЖСК (р=0,000 и 0,000 соответственно).

Проведенное исследование показало, что ЖКМ лучше и быстрее повышает концентрацию гемоглобина и пополняет запасы железа у пациентов с ПРА. Введение высоких доз ЖКМ за короткий период времени не только экономит ресурсы больницы, но и повышает удовлетворенность пациентов [54].

Применение ЖКМ для коррекции ЖДА у пациентов с ВЗК

ВЗК – группа состояний, сопровождающихся хроническим воспалением пищеварительного тракта, наиболее распространенными из которых являются болезнь Крона и язвенный колит.

ВЗК страдают около 7 млн человек во всем мире [59].

Нарушения функций органов ЖКТ могут способствовать развитию ДЖ.

Исследования показали, что распространенность ЖДА у людей с ВЗК составляет 36–90% [60].

Терапия ПП железа может усугубить течение ВЗК, при этом неабсорбированное железо вызывает повреждение слизистой оболочки, образование активных форм кислорода, вызывающее ОС в кишечном тракте, а также изменение микробиоты кишечника [61].

Кроме того, использование ПП железа у больных ВЗК чаще, чем в других когортах пациентов, сопровождается ПЭ [62].

ЖКМ следует рассматривать как терапию 1-й линии у пациентов с активным воспалением, например при ВЗК, когда всасывание ПП железа в ЖКТ может быть нарушено [63].

Согласно данным метаанализа, в лечении ЖДА у пациентов с ВЗК ЖКМ достоверно более эффективен, чем ПП железа [64].

Результаты систематического обзора [65], в котором проанализированы данные 11 РКИ, показали, что ЖКМ более эффективен в лечении ЖДА, чем ЖСК, вводимый внутривенно, хотя пациенты отмечали улучшение состояния в обеих группах.

Оценка экономической эффективности лечения препаратами железа для больных с ЖДА при ВЗК в Швейцарии показала, что ЖКМ является наиболее эффективным вариантом лечения, связанным с увеличением числа пациентов, отвечающих на него (определяемых как пациенты, у которых уровень гемоглобина нормализовался или увеличился как минимум на 2 г/дл), по сравнению с железа (III) гидроксид олигоизомальтозатом, ЖСК и препаратами железа для перорального введения.

Терапия ЖКМ считается доминирующей по сравнению с железа (III) гидроксид олигоизомальтозатом и ЖСК, улучшает клинические результаты при экономии затрат. Лечение ЖКМ ассоциировали с дополнительным коэффициентом экономической эффективности в размере 2970 швейцарских франков (2792 евро) на одного дополнительного респондента по сравнению с ПП железа [61].

Применение ЖКМ для коррекции ЖДА у пациентов с ХБП

Анемия является частым осложнением ХБП. При ХБП основными причинами анемии являются дефицит эритропоэтина, железоограниченный эритропоэз, анемия, ХЗ.

По данным некоторых исследований, анемия у пациентов, находящихся на гемодиализе, связана с более высоким риском гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации и летального исхода [66–68].

Установлено, что ВВ препаратов железа в качестве лечения ЖДА превосходит пероральное введение железа у пациентов с недиализной ХБП, гемодиализом и перитонеальным диализом. Более того, показано, что потребность в стимуляторах эритропоэза снижается у пациентов, получающих препараты железа внутривенно [69, 70].

Переход с ЖСК на ЖКМ сопровождается заметным улучшением показателей статуса железа, несмотря на более низкую дозу железа. Кроме того, использование ЖКМ приводит к повышению уровня гемоглобина при снижении дозы стимуляторов гемопоэза [69].

Терапия ЖКМ оказывает благотворное влияние на сердечно-сосудистые события в популяции больных, находящихся на гемодиализе, позволяет достичь удовлетворительных уровней гемоглобина, ферритина и сатурации трансферрина. Важно отметить, что она помогла снизить дозу стимуляторов эритропоэза у больных по сравнению с теми, кто не получал ее [71].

Применение ЖКМ для коррекции ЖДА у пациентов с ХСН

Прогноз больных с ХСН ухудшается параллельно снижению уровня гемоглобина, что позволило считать анемию одним из факторов не только ухудшения клинического состояния, но и увеличения риска заболеваемости больных с ХСН, причем вне зависимости от фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Среди всех случаев анемии у пациентов с ХСН 3/4 относят к железодефицитным состояниям.

Считается, что ДЖ приводит к снижению функционирования кислородсвязывающего белка скелетных мышц и мышцы сердца – миоглобина, а также необходимого компонента дыхательной цепи – цитохрома С. ДЖ напрямую влияет на функцию кардиомиоцитов человека, нарушая митохондриальное дыхание, снижая истинную контрактильность миокарда и нарушая процессы его расслабления. Восстановление уровня внутриклеточного железа может обратить данные процессы вспять.

ПП железа у больных с ХСН не эффективны. Определенное улучшение симптоматики отмечают при использовании внутривенных форм, в частности ЖКМ [72].

Внутривенное применение ЖКМ у пациентов с сочетанием ХСН, ФВ ЛЖ<50% и ДЖ, имеющих декомпенсацию ХСН, позволяет предотвратить последующие декомпенсации ХСН. У данной категории пациентов целесообразны скрининг ДЖ и терапия ЖКМ при наличии ДЖ.

У стабильных пациентов с ХСН, имеющих ДЖ, внутривенное применение ЖКМ улучшает КЖ и уменьшает клинические проявления ХСН, в связи с чем целесообразно рассмотреть у них скрининг ДЖ и применение данного препарата [73].

Согласно клиническим рекомендациям по лечению СН 2020 г., утвержденным Минздравом России, ВВ ЖКМ рекомендовано симптоматическим пациентам с СН с низкой ФВ ЛЖ и ДЖ (SF<100 мкг/л или уровень ферритина, составляющий 100–299 мкг/л, при уровне сатурации трансферрина <20%) с целью улучшения симптомов СН, функциональных возможностей и КЖ пациентов с ХСН (ЕОК IIaA [УУР А, УДД 2]) [72].

В обновлении рекомендаций Европейского общества кардиологов 2021 г. по ведению пациентов с СН дополнительно укрепили свои позиции рекомендации относительно коррекции ДЖ у пациентов с СН.

В настоящее время рекомендована (класс IA) коррекция ДЖ у пациентов с симптомной СН со сниженной или умеренно сниженной ФВ ЛЖ с целью уменьшения выраженности симптомов и улучшения КЖ. Пациентам с признаками ДЖ и симптомной СН со сниженной/умеренно сниженной ФВ ЛЖ для уменьшения риска госпитализаций в связи с СН рекомендовано использовать внутривенно ЖКМ или дерисомальтозу железа (класс рекомендаций – IIa A) [74].

Результаты, полученные в РКИ, в которое включили пациентов с ХСН с низкой ФВ ЛЖ и ДЖ, показали, что в группе, получавшей ЖКМ, выявлено достоверное увеличение показателей систолической функции ЛЖ (у 1-й группы пациентов на фоне терапии ЖКМ отмечено увеличение ФВ ЛЖ [29,1±10,3 vs 35,4±11,1; p=0,001]) и неинвазивных показателей миокардиальной работы по сравнению с контрольной группой [75].

Таким образом, в Российской Федерации для коррекции ДЖ у пациентов с СН для ВВ рекомендован препарат ЖКМ, который представляет собой стабильный высокомолекулярной комплекс, обеспечивающий физиологичное высвобождение железа. ЖКМ применяют как при ХСН, так и при острой СН после стабилизации состояния пациента [76, 77].

Заключение

1. ЖКМ приводит к значительно более высокому и быстрому повышению уровня гемоглобина по сравнению с препаратами «старого» поколения в лечении ЖДА при значительно меньшем количестве посещений медицинских учреждений [54, 56–58].
2. ЖКМ продемонстрировал благоприятный профиль безопасности с меньшим количеством ПЭ по сравнению с группой «старого» поколения препаратов железа для ВВ при лечении ЖДА [19, 21].
3. Использование лекарственных средств «нового» поколения (например, ЖКМ) связано со значительным снижением общей стоимости медицинского обслуживания и более высокой комплаентностью [14, 38].
4. ЖКМ рекомендован к применению у больных c гинекологической и акушерской патологией [54–58], ВЗК [64, 65], ХБП [69–71] и СН [72–77] в целях коррекции железодефицитного состояния.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

¹ Лекарственный препарат железа (III) гидроксид сахарозного комплекса, раствор для внутривенного введения, 20 мг/мл. Инструкция по медицинскому применению. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 04.02.2024 [Lekarstvennyi preparat zheleza (III) gidroksid sakharoznogo kompleksa, rastvor dlia vnutrivennogo vvedeniia, 20 mg/ml. Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru. Accessed: 04.02.2024 (in Russian)].

² Лекарственный препарат железа (III) гидроксид декстран, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг/мл. Инструкция по медицинскому применению. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 04.02.2024 [Lekarstvennyi preparat zheleza (III) gidroksid dekstran, rastvor dlia vnutrivennogo i vnutrimyshechnogo vvedeniia, 50 mg/ml. Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru. Accessed: 04.02.2024 (in Russian)].

[3] Лекарственный препарат железа карбоксимальтозата, раствор для внутривенного введения, 50 мг/мл. Инструкция по медицинскому применению. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 04.02.2024 [Lekarstvennyi preparat zheleza karboksimal'tozata, rastvor dlia vnutrivennogo vvedeniia, 50 mg/ml. Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru. Accessed: 04.02.2024 (in Russian)].

⁴ Лекарственный препарат железа (III) гидроксид олигоизомальтозата, раствор для внутривенного введения, 100 мг/мл. Инструкция по медицинскому применению. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 04.02.2024 [Lekarstvennyi preparat zheleza (III) gidroksid oligoizomal'tozata, rastvor dlia vnutrivennogo vvedeniia, 100 mg/ml. Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru. Accessed: 04.02.2024 (in Russian)].

⁵ Лекарственный препарат железа карбоксимальтозата, раствор для внутривенного введения, 50 мг/мл. Инструкция по медицинскому применению. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 04.02.2024 [Lekarstvennyi preparat zheleza karboksimal'tozata, rastvor dlia vnutrivennogo vvedeniia, 50 mg/ml. Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru. Accessed: 04.02.2024 (in Russian)].

Об авторах

Сергей Кенсаринович Зырянов

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы»

Email: baybulatova-ea@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0002-6348-6867

д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей и клинической фармакологии

Россия, Москва

Елена Александровна Байбулатова

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы»

Автор, ответственный за переписку.
Email: baybulatova-ea@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0003-3013-5697

канд. мед. наук, доц. каф. общей и клинической фармакологии

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы