Long-term uroseptic and metabolic effects of a herbal medicinal preparation in women with type 2 diabetes taken gliflosins

全文:

Список сокращений

АУ – альбуминурия

ИМП – инфекция мочевыводящих путей

иНГЛТ-2 – ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

ЛРП – лекарственный растительный препарат

МДА – малоновый диальдегид

ОХС – общий холестерин

РЦ – рецидивирующий цистит

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ТГ – триглицериды

ХС ЛНП – холестерин липопротеинов низкой плотности

ACSS – шкала симптомов острого цистита

Введение

Проблема инфекций мочевыводящих путей (ИМП), в том числе рецидивирующего цистита (РЦ), не теряет актуальности на протяжении многих десятилетий как в развитых, так и в развивающихся странах мира [1]. Важными предрасполагающими факторами риска ее рецидивирующего характера являются женский пол, период постменопаузы, наличие сахарного диабета 2-го типа (СД 2). В России регистрируют 26–36 млн случаев цистита в год. По крайней мере один эпизод острого цистита переносят 20–25% женщин в течение жизни, рецидив возникает у каждой третьей из них в течение года, а у 10% пациенток заболевание переходит в хроническую рецидивирующую форму [2].

Современные клинические рекомендации по ведéнию пациентов с СД 2 подразумевают назначение препаратов из ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) в ряде клинических ситуаций, число которых неуклонно увеличивается [3]. Несмотря на интегральную безопасность приема глифлозинов, подтвержденную в рандомизированных исследованиях в различных нозологических и возрастных категориях пациентов, на фоне их применения отмечена более высокая частота случаев ИМП, чем в группе плацебо, особенно среди женщин с наличием РЦ в анамнезе [4].

В век всевозрастающей микробной резистентности адекватное и рациональное назначение антибактериальных препаратов приобретает особое значение. Применение растительных уросептиков, в том числе в виде монотерапии, без применения антибиотиков, в российских клинических рекомендациях рассматривается как при остром неосложненном цистите, так и для длительной поддерживающей фитотерапии РЦ [2]. Актуальным и перспективным направлением является изучение растительных средств у различных категорий лиц с ИМП, одним из представителей которых является комбинированный препарат Канефрон® Н, содержащий траву золототысячника (Herba centaurii), корень любистока лекарственного (Radix levisticae officinali) и листья розмарина обыкновенного (Folia rosmarini) (утвержден Министерством здравоохранения РФ, регистрационное удостоверение №П N014244/02, производитель «Бионорика CE», Германия) [5].

Цель исследования – оценить отдаленную эффективность и безопасность применения лекарственного растительного препарата (ЛРП) Канефрон® Н для профилактики обострений РЦ и его влияние на метаболические параметры у пациенток с СД 2, принимающих иНГЛТ-2.

Материалы и методы

Проспективное рандомизированное открытое исследование в параллельных группах выполнено в период с сентября 2022 по май 2023 г. (I и II этапы) в клинике НИИТПМ – филиале ИЦиГ СО РАН. Протокол исследования одобрен локальным независимым этическим комитетом НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН, протокол №7 от 07.03.2023, исследование зарегистрировано на платформе НАРНИС: РНИ.83.002. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

В исследование включены 60 женщин 18–75 лет (медиана возраста 66 [60, 5; 72] лет) с СД 2, получающих иНГЛТ-2 и имеющих в анамнезе РЦ, на момент включения в исследование – в фазе ремиссии. Период исследования – 6 мес: скрининг (визит 0), рандомизация «конвертным» методом (визит 1), на котором пациенткам основной группы (n=30) дополнительно к стандартной терапии СД 2, включающей глифлозин, назначен ЛРП Канефрон® Н по 2 таблетки 3 раза в день на 3 мес (оценка результатов на визите 2). На визите 3 анализировались клинико-лабораторные данные спустя 3 мес после отмены ЛРП Канефрон® Н. Женщины в контрольной группе (n=30) получали только стандартную терапию СД 2, включающую глифлозин. На визите 3 из исследования выбыл 1 человек в связи с переездом. Ранее мы опубликовали схему дизайна исследования, критерии включения и исключения, материалы и методы, методику статистической обработки материала, структуру сахароснижающей терапии, а также результаты I этапа (терапия ЛРП Канефрон® Н непрерывно в течение 3 мес) [6]. В данной статье описаны результаты II этапа работы.

Результаты

Пациентки обеих групп были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим показателям и описаны нами ранее [6]. Согласно результатам клинической оценки по шкале симптомов острого цистита (ACSS) и данным лабораторного исследования, частота обострений РЦ спустя 3 мес непрерывного приема ЛРП Канефрон® Н (визит 2) оказалась в 2,4 раза ниже по сравнению с группой пациенток, не получавших ЛРП Канефрон® Н (7 и 17% соответственно; р=0,011); табл. 1. Так, в основной группе отмечены более низкие значения по опроснику ACSS (7 [3; 7] и 9 [6; 13] баллов; р=0,018) и частота лейкоцитурии (7 и 17%; р=0,011), эритроцитурии (7 и 17%; р=0,011), бактериурии (7 и 17%; р=0,010), микробного числа 10³ КОЕ/мл (3 и 13%; р=0,022), чем в контрольной группе. При этом, даже спустя 3 мес после окончания лечения фитопрепаратом (визит 3), мы отметили в 3,3 раза меньший процент рецидива заболевания в основной группе (3 и 10% соответственно; р=0,038). Выявлены также статистически значимо более низкие показатели частоты лейкоцитурии (0 и 10%; р=0,028), бактериурии (3 и 10%; р=0,044), микробного числа 10³ КОЕ/мл (0 и 7%; р=0,018) и лучшая субъективная оценка самочувствия (2 [0; 3] и 7 [5; 8] баллов; р=0,048) у пациентов основной группы по сравнению с контрольной.

 

Таблица 1. Частота обострений РЦ у женщин основной и контрольной групп, оцененная на визитах 1, 2 и 3 Table 1. Frequency of exacerbations of recurrent cystitis in women of the main and control groups, assessed at visits 1, 2 and 3
Параметр	Группа						р
	основная			контрольная
	визит			визит
	1 (n=30)	2 (n=30)	3 (n=30)	1 (n=30)	2 (n=30)	3 (n=29)
Обострение РЦ, абс. (%)	0	2 (7)	1 (3)	0	5 (17)	3 (10)	р1=0,011 р2=0,038 р3=0,067 р4=0,111
Опросник ACSS, баллы, Ме [25; 75%]	2 [0; 3]	7 [3; 7]	2 [0; 3]	2 [1; 4]	9 [6; 13]	7 [5; 8]	р1=0,018 р2=0,048 р3=0,053 р4=0,087
Лейкоцитурия, абс. (%)	0	2 (7)	0	0	5 (17)	3 (10)	р1=0,011 р2=0,028 р3=0,047 р4=0,033
Эритроцитурия, абс. (%)	0	2 (7)	1 (3)	0	5 (17)	2 (7)	р1=0,011 р2=0,068 р3=0,067 р4=0,071
Бактериурия, абс. (%)	0	2 (7)	1 (3)	0	5 (17)	3 (10)	р1=0,010 р2=0,044 р3=0,067 р4=0,033
Микробное число 103 КОЕ/мл, абс. (%)	0	1 (3)	0	0	4 (13)	2 (7)	р1=0,022 р2=0,018 р3=0,047 р4=0,027
Примечание. Здесь и далее в табл. 2: р1 – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визите 2 между основной и контрольной группами; р2 – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визите 3 между основной и контрольной группами; р3 – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визитах 2 и 3 в основной группе; р4 – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визитах 2 и 3 в контрольной группе.

 

Мы определили группу пациенток с соотношением альбумин/креатинин мочи <10 мг/г как отсутствие альбуминурии – АУ (оптимальный уровень), поскольку ранее в клинических исследованиях показано, что уже в диапазоне 10–29 мг/г определяется прямая связь между его значениями и возрастающим риском сердечно-сосудистых осложнений [7]. После 3-месячной терапии ЛРП Канефрон® Н (визит 2) количественные показатели АУ значимо уменьшились по сравнению с визитом скрининга, но спустя 3 мес после прекращения лечения (визит 3) уровень АУ соответствовал значениям, зафиксированным на этапе включения в исследование как в основной, так и в контрольной группе (табл. 2). Значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) между группами на визитах 1, 2 и 3 существенно не отличались как при расчете по уровню креатинина, так и по показателям цистатина С (р>0,05).

 

Таблица 2. Оценка нефропротективного эффекта ЛРП Канефрон® Н спустя 3 и 6 мес наблюдения Table 2. Evaluation of the nephroprotective effect of Canephron N after 3 and 6 months of follow-up
Параметр	Группа						р
	основная			контрольная
	визит			визит
	1 (n=30)	2 (n=30)	3 (n=30)	1 (n=30)	2 (n=30)	3 (n=29)
Альбумин/креатинин в утренней порции мочи, мг/г, оптимальный уровень <10 мг/г, абс. (%)	20 (67)	26 (87)	24 (80)	22 (73)	24 (80)	24 (80)	р1=0,765 р2=0,998 р3=0,247 р4=0,998
начальное повышение (10–29 мг/г), абс. (%)	8 (26)	4 (13)	6 (20)	7 (23)	6 (20)	6 (20)	р1=0,883 р2=0,218 р3=0,998 р4=0,997
умеренное повышение (30–300 мг/г), абс. (%)	2 (7)	0	0	1 (3)	0	0	–
СКФ (CKD-EPI на основании креатинина), мл/мин/1,73 м2	58 [54; 68]	66 [57; 70]	55 [51; 70]	61 [55; 69]	63 [54; 72]	58 [50; 72]	р1=0,778 р2=0,765 р3=0,788 р4=0,885
СКФ (CKD-EPI на основании цистатина С), мл/мин/1,73 м2	49 [45; 56]	53 [49; 62]	46 [42; 58]	50 [47; 64]	54 [48; 66]	55 [44; 67]	р1=0,773 р2=0,818 р3=0,747 р4=0,727
Примечание. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) – скрининговый метод расчетной оценки СКФ для взрослых.

 

В основной группе на визите 2 зарегистрирована антиатерогенная динамика уровней липидов сыворотки в сравнении с исходными значениями: уровень общего холестерина (ОХС) снизился на 17,2% (р=0,038), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) – на 14,2% (р=0,027) и триглицеридов (ТГ) – на 16,7% (р=0,013), а также отмечено снижение гликемии натощак на 10,4% (р=0,006), в то время как в контроле данные показатели изменений не претерпели (табл. 3). В основной группе через 3 мес (визит 2) терапия ЛРП Канефрон® Н привела к значительному (на 25,4%) снижению концентрации малонового диальдегида (МДА), оцененному по авторской методике [8], непосредственно в ЛНП (р=0,011), его значения в основной группе оказались в 1,4 раза ниже по сравнению с группой контроля (р=0,019). Спустя 3 мес после прекращения приема фитопрепарата Канефрон® Н (визит 3) показатели липидного спектра и МДА в ЛНП в обеих группах не отличались от исходных значений. При сравнении основной и контрольной групп на визитах 2 и 3 изменений в прочих изучаемых лабораторных показателях не обнаружено, в том числе уровней печеночных аминотрансфераз и гликированного гемоглобина (р>0,05).

 

Таблица 3. Данные биохимических исследований в основной и контрольной группах до и через 3 мес терапии ЛРП Канефрон® Н и спустя 3 мес последующего наблюдения Table 3. Blood chemistry data in the main and control groups before the therapy, after 3 months of therapy with Canephron N and after 3 months of follow-up
Показатель	Группа
	основная			контрольная
	визит			визит
	1 (n=30)	2 (n=30)	3 (n=30)	1 (n=30)	2 (n=30)	3 (n=29)
Глюкоза, ммоль/л	7,7 [6, 5; 10, 4]	6,9* [5, 5; 10, 3]	7,2 [5, 2; 9, 2]	7,2 [6, 7; 9, 9]	6,7 [6, 2; 9, 1]	6,4 [6, 0; 9, 0]
Гликированный гемоглобин, %	7,7 [6, 1; 8, 6]	7,4 [5, 9; 8, 9]	7,3 [6, 1; 8, 9]	7,4 [6, 3; 8, 4]	6,9 [6, 0; 8, 1]	7,2 [6, 1; 8, 2]
Аланинаминотрансфераза, Ед/л	18,5 [13; 29]	22 [11; 27]	20 [10; 26]	22 [14; 31]	24 [11; 30]	21 [12; 29]
Аспартатаминотрансфераза, Ед/л	20 [17; 23]	19 [16; 27]	22 [11; 30]	22 [16; 28]	20 [16; 28]	20 [12; 27]
ОХС, ммоль/л	5,8 [4, 8; 6, 8]	4,8* [4, 1; 5, 7]	5,5 [4, 4; 6, 9]	4,9 [4, 1; 6, 5]	4,4 [4, 0; 6, 3]	4,7 [4, 0; 6, 2]
ХС ЛНП, ммоль/л	4,1 [3, 5; 4, 7]	3,5* [2,7; 3,7]	4,4 [3, 3; 4, 9]	2,9 [2, 7; 3, 8]	2,4 [2, 1; 3, 4]	2,6 [2, 4; 3, 7]
ХС ЛВП, ммоль/л	1,4 [1, 0; 1, 8]	1,3 [1, 0; 1, 6]	1,3 [1, 1; 1, 8]	1,4 [1, 0; 1, 7]	1,3 [1, 0; 1, 6]	1,3 [1, 1; 1, 6]
ТГ, ммоль/л	1,8 [1, 5; 2, 6]	1,5* [1,1; 2,0]	1,9 [1, 2; 2, 8]	1,5 [1, 0; 2, 3]	1,4 [1, 0; 2, 5]	1,7 [1, 2; 2, 5]
МДА в ЛНП, нмоль/мг белка	6,3 [2, 1; 7, 4]	4,7* [1,6; 6,3]	6,9 [2, 2; 7, 7]	6,8 [3, 4; 8, 4]	6,5** [4, 0; 8, 8]	6,7 [3, 1; 8, 9]
*Статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визитах 1 и 2 в основной группе; **статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визите 2 между основной и контрольной группами; ХС ЛВП – холестерин липопротеинов высокой плотности.

 

Обсуждение

Один из аспектов профиля безопасности препаратов класса иНГЛТ-2 заключается в риске развития урогенитальных инфекций, сопряженных с хронической глюкозурией, особенно у лиц женского пола и при наличии соответствующего анамнеза. В связи с этим для минимизации вероятности развития данного побочного эффекта важно следовать принципам «профилактического поведения», включающим, помимо общепринятой концепции, единой для сердечно-сосудистых заболеваний и СД [9, 10], дополнительное более тщательное соблюдение правил личной гигиены.

В современных условиях мировой антибиотикорезистентности все большее внимание уделяется растительным препаратам с уросептическими свойствами. Первичная конечная точка нашего исследования – изучение наличия противорецидивного эффекта ЛРП Канефрон® Н у пациенток с СД 2 и РЦ в анамнезе, принимающих иНГЛТ-2, была достигнута. Продемонстрирован отчетливый положительный эффект лекарственного средства не только через 3 мес непрерывной терапии, но и в отдаленный период (через 3 мес последующего наблюдения без лечения). Эффективность ЛРП Канефрон® Н в профилактике рецидивов ИМП была исследована ранее как в общей популяции, так и у пациентов с СД 2, где также продемонстрирован его положительный эффект на течение диабетической нефропатии и контроль артериального давления у пациентов со вторичной артериальной гипертензией при хронической болезни почек [11–13]. В то же время данные работы опубликованы достаточно давно, и препарат не изучался в новых, актуальных для клинической практики субпопуляциях пациентов, к которым относятся женщины пожилого возраста со специфической коморбидностью, включенные в наше исследование (медиана возраста 66 [60, 5; 72] лет).

При оценке метаболических параметров в изучаемых группах на визите 2 выявлена положительная динамика показателей липидного спектра в виде снижения уровня гликемии, ОХС, ХС ЛНП и ТГ, а также МДА, определенного непосредственно в ЛНП. Однако данные эффекты не сохранились спустя 3 мес после окончания приема фитопрепарата (визит 3), что является ожидаемым результатом, поскольку даже при отмене препаратов с основным гиполипидемическим действием, таких как статины, эффект утрачивается уже через 2–4 нед [14].

Каких-либо неблагоприятных реакций, связанных с приемом ЛРП Канефрон® Н, в том числе его влияния на уровень аминотрансфераз печени, в течении 3-месячного периода лечения и в отдаленный период наблюдения нами не обнаружено, что совпадает с данными других исследователей [11–13]. Все включенные пациенты были высокопривержены фитотерапии и находились под наблюдением согласно протоколу исследования. Интересно, что на площадках современных мировых конгрессов фитотерапия не противопоставляется, а позиционируется как дополнение к терапии, основанной на строгих доказательствах. Так, на Европейском конгрессе кардиологов в августе 2023 г. представлены результаты исследования QUEST, где продемонстрированы эффективность и безопасность средства традиционной китайской медицины qiliqiangxin (экстракт из 11 растений) в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Исследователи установили снижение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и кардиоваскулярной смертности с пограничным уровнем статистической значимости для общей смертности. Прием данного средства предлагается в виде дополнения к стандартному лечению, основанному на доказательствах, для тех пациентов, которые не могут по каким-либо причинам принимать один его компонент или более [15].

Согласно последним статистическим данным у пациентов с СД 2 частота диабетической нефропатии в период 2010–2022 гг. увеличилась в 3,69 раза. Начальные структурные и функциональные изменения в подоцитах и миокарде начинают развиваться еще до момента увеличения экскреции альбумина к креатинину более 30 мг/г, даже при коротком течении СД 2 [3]. Особое значение для клинической практики имеет стратегия как можно более раннего распознавания признаков нарушения функции почек, а также изучение возможных методов нефропротекции в структуре глобальной кардиоренометаболической протекции, которая на стадии функциональных изменений максимально эффективна и способна не только замедлить, но и приостановить патологический процесс или даже способствовать его обратному развитию [16].

В нашем исследовании среди пациенток с СД 2, принимающих иНГЛТ-2, после 3-месячной терапии ЛРП Канефрон® Н количественные показатели АУ значимо улучшились по сравнению с визитом скрининга. Однако в отдаленный период наблюдения, спустя 3 мес после прекращения лечения, ее уровень соответствовал исходным значениям как в основной, так и в контрольной группе. Вероятно, это связано с тем, что в нашей работе отсутствовали пациентки с очень высокой АУ и было мало женщин с умеренным повышением соотношения альбумин/креатинин мочи. Антипротеинурический эффект ЛРП Канефрон® Н описан ранее в других клинических работах, в том числе включавших общую когорту пациентов с СД 2. Исследователи отмечают уменьшение АУ через 3 и 6 мес непрерывного применения данного фитопрепарата в дополнение к стандартной антидиабетической и гипертензивной терапии [11, 12]. Важной особенностью настоящего исследования является высокоуязвимая в отношении развития и прогрессирования нефропатии группа пациенток с СД 2, принимающих глифлозины и имеющих РЦ в анамнезе. Динамики СКФ на обоих визитах нами не выявлено.

Заключение

Профилактический прием ЛРП Канефрон® Н в течение 3 мес безопасен и снижает частоту рецидивов цистита у женщин с хроническим циститом на фоне СД 2, принимающих иНГЛТ-2. Данный эффект сохраняется на протяжении 3 мес после отмены лекарственного средства. Такая терапия обеспечивает возможность длительного приема глифлозинов, реализующих множественные протективные эффекты на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. Положительное метаболическое влияние ЛРП Канефрон® Н на липидный профиль, уровень гликемии, выраженность оксидативного стресса сопряжено с приемом фитопрепарата и постепенно нивелируется после его отмены.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. О.В. Цыганкова – концепция и дизайн исследования, написание текста, финальное редактирование рукописи; О.В. Тимощенко – сбор и анализ полученных материалов, написание текста; Н.Е. Апарцева – сбор и анализ полученных материалов; Л.Д. Латынцева – редактирование и финальное утверждение рукописи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. O.V. Tsygankova – concept and design of research, writing of text, final editing of manuscript; O.V. Timoshchenko – collection and analysis of received materials, writing of text; N.E. Apartseva – collection and analysis of received materials; L.D. Latyntseva – editing and final approval of the manuscript.

Источник финансирования. Работа выполнена частично по государственному заданию в рамках бюджетной темы №122031700094-5.

Funding source. The research was performed partially on the state task within the budget theme 122031700094-5.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН (протокол №7 от 07.03.2023). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (Protocol No. 7 of 07.03.2023). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Oksana Tsygankova

Novosibirsk State Medical University; Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

编辑信件的主要联系方式.
Email: oksana_c.nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0207-7063

д-р мед. наук, проф. каф. скорой медицинской помощи с эндокринологией и профпатологией, ст. науч. сотр.

俄罗斯联邦, Novosibirsk; Novosibirsk

Olga Timoshchenko

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: oksana_c.nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6584-2060

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. неотложной терапии

俄罗斯联邦, Novosibirsk

Natalia Apartseva

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: oksana_c.nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3772-1058

мл. науч. сотр. лаб. неотложной терапии

俄罗斯联邦, Novosibirsk

Liudmila Latyntseva

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: oksana_c.nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1913-5231

канд. мед. наук, зав. терапевтическим отд-нием клиники, cт. науч. сотр. лаб. неотложной кардиологии

俄罗斯联邦, Novosibirsk

参考

补充文件