Antibacterial therapy for acute streptococcal tonsillopharyngitis: results of a randomized comparative clinical trial with amoxicillin + clavulanic acid EXPRESS

Full Text

Список сокращений

АБП – антибактериальный препарат

АБТ – антибактериальная терапия

ВАШ – визуально-аналоговая шкала

ДТ – диспергируемая таблетка

ДФ – диспергируемая форма

ЛФ – лекарственная форма

НР – нежелательная реакция

НЯ – нежелательное явление

ОТФ – острый тонзиллофарингит

ТФ – тонзиллофарингит

CGI–I – Clinical Global Impression – Improvement, оценка общего клинического впечатления от лечения

DSS – Difficulty Swallowing Scale, оценка трудности при глотании

SWOTS – Swollen Throat Scale, оценка отечности (опухания) горла

Введение

Острый тонзиллофарингит (ОТФ и ТФ) является одним из наиболее распространенных типов инфекций дыхательных путей. Чаще ОТФ имеет вирусную этиологию. Бактериальный возбудитель выявляется в 5–17% случаев, при этом чаще всего встречается β-гемолитический стрептококк группы А [1].

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по лечению ОТФ, системная антибактериальная терапия показана только при инфекции, вызванной β-гемолитическим стрептококком группы А, так как без данного лечения может возникнуть ряд осложнений [2, 3].

Системная антибактериальная терапия (АБТ) при лечении ОТФ позволяет предотвратить развитие острой ревматической лихорадки, профилактировать развитие гнойных осложнений, способствует более раннему купированию клинических симптомов заболевания, улучшает качество жизни.

Высокая клиническая эффективность и низкая токсичность амоксициллина с клавулановой кислотой составляет основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении ОТФ, применяется в клинической практике как эпизодически возникающих, так и рецидивирующих форм данного заболевания [4, 5].

Таблетированные лекарственные формы (ЛФ) антибактериальных препаратов (АБП) обладают определенными недостатками, в частности более низкой биодоступностью, связанной с неравномерным всасыванием лекарственного средства (биодоступность амоксициллина в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой, составляет 70%¹), возникновением трудности при глотании крупных таблеток, особенно у пациентов с дисфагией, детей и пожилых; повышением риска развития расстройств пищеварительного тракта под воздействием невсосавшейся части препарата. В диспергируемых ЛФ описанные эффекты минимизированы благодаря улучшенным фармакокинетическим характеристикам, что показано в ряде исследований [6]. Диспергируемые таблетки (ДТ) быстро распадаются в жидкости (в течение 10–30 с) с образованием суспензии, которая обеспечивает более высокий и стабильный уровень абсорбции в тонком кишечнике [7]. Равномерное и полное всасывание препарата гарантирует его высокую биодоступность и эффективность, кроме того, сокращается время контакта действующего вещества со слизистой оболочкой и микрофлорой кишечника, способствуя улучшению профиля безопасности препарата [8, 9]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения и ЮНИСЕФ (UNICEF – United Nations International Children's Emergency Fund) рекомендуют применять АБП в виде ДТ, так как их использование не только увеличивает эффективность терапии, но и снижает риск развития антибиотикорезистентности и частоту побочных эффектов [10, 11].

Одним из представителей АБП в форме ДТ, обладающих высокой биодоступностью, является препарат Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС (международное непатентованное наименование: амоксициллин + клавулановая кислота, ЗАО «ЛЕККО», ГК Фармстандарт, Россия). Режим дозирования, действующее вещество, ЛФ препарата Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС аналогичны референтному оригинальному препарату по данным исследования биоэквивалентности [12].

Представляет интерес изучение терапевтической эквивалентности и сравнение профилей безопасности ДТ препарата Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС и простой таблетированной формы амоксициллина с клавулановой кислотой в терапии бактериального ОТФ, чем продиктована актуальность настоящего клинического исследования.

Цель исследования – сравнить эффективность и безопасность препарата Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС в форме ДТ и амоксициллина с клавулановой кислотой в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в терапии стрептококкового ОТФ.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проведено рандомизированное открытое сравнительное клиническое исследование. Клиническое наблюдение за пациентами проводилось в рамках рутинной медицинской практики в соответствии со всеми требованиями регуляторных органов. Все испытуемые подписывали добровольное информированное согласие на участие до начала исследования.

Критерии включения: пациенты мужского и женского пола старше 18 лет; наличие письменного информированного согласия пациента на включение в исследование; пациенты, способные выполнять процедуры исследования и строго соблюдать указания врача относительно медикаментозной терапии; диагноз «острый стрептококковый ТФ», подтвержденный результатами экспресс-теста для выявления антигенов стрептококка группы А в мазке с задней стенки глотки, соответствующий критериям МакАйзека² [13].

Критерии невключения: индивидуальная непереносимость компонентов препаратов в анамнезе; наличие аллергии и/или непереносимости β-лактамных АБП; отказ подписать информированное согласие на участие в исследовании; наличие сопутствующих соматических заболеваний в стадии обострения и декомпенсации; иммуносупрессивное состояние; наличие других инфекционных заболеваний; тяжелые психические отклонения; онкологические заболевания; тяжелое органическое поражение печени и/или почек; прием амоксициллина с клавулановой кислотой в течение 3 мес, предшествовавших началу исследования; необходимость назначения других АБП; прием пробенецида, аллопуринола, метотрексата, микофенолата мофетила, антикоагулянтов, любых препаратов симптоматической терапии для уменьшения боли в горле (анальгетиков, анестетиков, антисептиков и других в любой ЛФ); несоответствие критериям включения.

Критерии исключения: добровольный отказ пациента от участия в исследовании; развитие серьезных нежелательных реакций (НР); возникновение неблагоприятных явлений и реакций, не отвечающих критериям серьезности, при развитии которых, по мнению исследователя, дальнейшее участие в исследовании может оказать негативное влияние на здоровье или благополучие пациента; развитие в процессе лечения состояний, ассоциирующихся с критериями невключения, которых не было на момент включения в исследование; отсутствие динамики или отрицательная динамика клинических симптомов ОТФ на 3-й день проводимой терапии; прием любых препаратов, относящихся к запрещенным; обнаружение несоответствия пациента требованиям протокола после включения в исследование.

Случаев исключения пациентов из исследования не было.

Все прошедшие скрининг пациенты (n=60) рандомизированы в 2 группы терапии в соотношении 1:1 методом непрозрачных запечатанных и последовательно пронумерованных конвертов.

Пациенты группы 1 (n=30) получали препарат Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС в форме ДТ по 875+125 мг 2 раза в сутки в начале приема пищи. Пациенты группы 2 (n=30) получали амоксициллин + клавулановую кислоту (препарат Амоксиклав) в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 875+125 мг 2 раза в сутки в начале приема пищи. Длительность курса лечения в обеих группах составила 10 дней.

Все пациенты прошли клиническое обследование для постановки диагноза «острый стрептококовый ТФ», включающее сбор жалоб, медицинского анамнеза, общеклинический и оториноларингологический осмотр с оценкой симптомов ОТФ по шкале МакАйзека (табл. 1), а также экспресс-тест для выявления антигенов стрептококка группы А в мазке с задней стенки глотки (стрептатест).

 

Таблица 1. Шкала МакАйзека

Table 1. McIsaac score

Балльная оценка	Вероятность наличия стрептококковой инфекции у пациентов, %		Предлагаемая тактика ведения пациента
	≥15 лет	3–14 лет
0 баллов	7	8	Отсутствие показаний к бактериологическому исследованию и/или назначению антибиотиков
1 балл	12	14
2 балла	21	23	Назначение АБТ по результатам экспресс-теста и/или бактериологического исследования
3 балла	38	37
≥4 баллам	57	55	Назначение АБТ на основании клинической картины

 

Клиническое наблюдение включало 3 визита. Визит 1 (очный) – до начала приема препарата на этапе скрининга и принятия решения о включении пациента в программу. После сбора жалоб, анамнестических данных, общеклинического и оториноларингологического осмотра проводили процедуру рандомизации в группы исследования и последующее назначение лекарственного препарата. На данном этапе всем включенным в исследование пациентам выдавали дневник самонаблюдения для ежедневного (с 1-го по 10-й день терапии) самостоятельного заполнения шкал: выраженности боли в горле (ВАШ – визуально-аналоговая шкала), трудности при глотании (DSS – Difficulty Swallowing Scale), отечности (опухания) горла (SWOTS – Swollen Throat Scale), а также внесения данных о температуре тела. Пациенты подробно проинструктированы по правилам заполнения шкал и измерения температуры тела.

Визит 2 (дистанционный, звонок по телефону) – 3-й день от начала курса лечения. Проводили оценку изменения клинических симптомов ОТФ по шкалам ВАШ, DSS, SWOTS. В случае положительной динамики продолжали проводимую терапию, при отсутствии динамики или ухудшении состояния пациента исключали из исследования для подбора в дальнейшем другого варианта терапии. Оценивали также общее клиническое впечатление от лечения по шкале CGI–I (Clinical Global Impression – Improvement Scale) и регистрировали нежелательные явления (НЯ) (количество и тип).

Визит 3 (очный) – завершение терапии – 10-й день приема препарата. По окончании лечения проводили повторно общеклинический и оториноларингологический осмотры, собирали и анализировали данные дневника самонаблюдения (выраженность боли в горле, трудности глотания, отечности (опухания) горла у пациента по шкалам ВАШ, DSS, SWOTS и измерения температуры тела), врачом-исследователем оценивался клинический исход терапии на основании динамики указанных симптомов (хороший и удовлетворительный исходы расценивались как показатель эффективности терапии), регистрировались НЯ. Пациентам также предлагали заполнить опросник Мориски–Грина по оценке приверженности проводимой терапии и шкалу общего клинического впечатления CGI–I.

Шкала выраженности боли в горле (ВАШ) представляет собой 10-балльную шкалу, где 0 баллов – отсутствие боли, 10 баллов – максимальная выраженность симптома [14]. Пациенту предлагали сделать глотательное движение и оценить выраженность боли в горле, отметив соответствующий балл.

DSS и SWOTS представляют собой 100-миллиметровые шкалы для определения субъективного затруднения и дискомфорта при глотании, где 0 мм – нет трудности при глотании/отсутствие ощущения отечности горла, 100 мм – максимальная выраженность симптома [15].

Клинический исход терапии оценивался оториноларингологом во время осмотра на визите 3. Достигнутые результаты проведенной терапии определяли как выздоровление – полное исчезновение клинических симптомов ОТФ после лечения, улучшение – существенное уменьшение выраженности клинических симптомов ОТФ после лечения. Эффективность лечения в группах оценивали по абсолютному и относительному количеству пациентов, достигших выздоровления и улучшения. Регистрировали также скорость наступления клинического эффекта от проводимой терапии на основании результатов заполнения дневника самонаблюдения.

Приверженность проводимой терапии (в баллах) оценивали по опроснику Мориски–Грина (табл. 2). Результаты подсчитывались по следующим параметрам: ответ «да» – 1 балл, ответ «нет» – 0 баллов. Если в сумме набиралось 0 баллов, это свидетельствовало о высокой приверженности; 1 балл – средняя приверженность; >1 балла – низкая приверженность [16].

 

Таблица 2. Опросник Мориски–Грина (Morisky Medication Adherence Scale – 4)

Table 2. Morisky Medication Adherence Scale – 4

№	Вопрос	Варианты ответа
		да	нет
1	В процессе лечения Вы забывали принять препарат?
2	Вы невнимательно относитесь ко времени приема препарата?
3	Если Вы чувствовали себя лучше, то Вы прекращали прием препарата?
4	Если Вы чувствовали себя плохо после приема препарата, то Вы пропускали следующий прием?

 

Анализ общего клинического впечатления проводимой терапии проводили по результатам заполнения шкалы CGI–I (в баллах от 0 до 7: 0 баллов – не поддается оценке; 1 балл – сильно улучшилось; 2 балла – улучшилось; 3 балла – минимальное улучшение; 4 балла – без изменений; 5 баллов – минимальное ухудшение; 6 баллов – ухудшилось; 7 баллов – сильно ухудшилось). Пациенту предлагали оценить общее улучшение состояния независимо от того, связано ли оно, по мнению оценивающего, исключительно с лекарственной терапией, оценить, насколько оно (общее состояние) изменилось по сравнению с исходным. По окончании исследования проведен подсчет количества пациентов с результатом 1 и 2 балла по шкале CGI–I, что соответствует значительному улучшению состояния испытуемого [17].

Оценка безопасности проводимой терапии базировалась на анализе НЯ и НР и серьезных НЯ, которые регистрировали на каждом визите.

Согласно протоколу исследования планировалось проводить анализ данных по эффективности в популяциях пациентов PP (Per protocol – все рандомизированные пациенты, получившие терапию) и ITT (Intent-to-treat – все рандомизированные пациенты). Подгруппы пациентов PP и ITT в настоящем исследовании совпали.

Статистическую обработку и оформление результатов анализа проводили с помощью пакета статистических программ Scipy 1.12.0, Statsmodels 0.14.1, Seaborn 0.13.1, Python 3.10. Выбор параметрических или непараметрических критериев для представления данных и тестирования статистических гипотез определяли результатами критерия Колмогорова–Смирнова (заключением о наличии/отсутствии статистически значимых отличий распределения соответствующего показателя от закона нормального распределения). Сравнение качественных показателей между группами терапии проведено с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера. Для сравнения количественных показателей между группами терапии использован t-тест Стьюдента для независимых совокупностей или U-критерий Манна–Уитни. Для сравнения количественных показателей в группах использован T-критерий Уилкоксона. Для анализа дисперсии показателей в группах применяли метод ANOVA (смешанная модель). Для оценки достоверности различий между процентными долями двух выборок, в которых зарегистрирован интересующий эффект, использован критерий Барнарда. Статистические тесты проведены для односторонней гипотезы при уровне статистической значимости, равном 0,05.

Результаты и обсуждение

В исследование включены 60 взрослых пациентов с ОТФ стрептококковой этиологии. Среди пациентов было 22 мужчины и 38 женщин. Возрастной диапазон обследуемых составил от 18 до 57 лет (средний возраст – 31,05±9,56 года).

Пациенты в группах не различались по полу, возрасту и результатам диагностической шкалы МакАйзека (p>0,05) (табл. 3).

 

Таблица 3. Распределение пациентов в группах по полу, возрасту и баллу по шкале МакАйзека

Table 3. The distribution of patients in groups by gender, age and McIsaac score

Параметр	Группа		р
	1-я	2-я
Пол
женский	22 (73,3%)	16 (53,3%)	0,18*
мужской	8 (26,7%)	14 (46,7%)
Возраст
Медиана (Q1; Q3)	32,0 (23,5; 35,8)	27,0 (21,0; 34,8)	0,28**
Шкала МакАйзека, баллы
1	0 (0,0%)	1 (3,3%)	0,71*
2	7 (23,3%)	5 (16,7%)
3	12 (40,0%)	12 (40,0%)
4	11 (36,7%)	12 (40,0%)
*Критерий χ2 Пирсона. **Критерий Манна–Уитни.

 

Большинство пациентов с диагнозом ОТФ по клинической шкале МакАйзека имели 3–4 балла.

У всех пациентов с ОТФ, которые получали системную АБТ амоксициллином с клавулановой кислотой в течение 10 дней, вне зависимости от групп, отмечено значимое объективное клиническое улучшение, которое не потребовало применения дальнейшей системной АБТ. В 1-й группе, которая получала препарат Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС, у 29 человек (96,6%) наблюдалось полное выздоровление против 28 человек (93,3%) во 2-й группе, которые получали амоксициллин + клавулановую кислоту (Амоксиклав) в форме таблеток, покрытых оболочкой. Различия не были статистически значимы (точный тест Фишера; р=1,0). У 1 пациента в 1-й группе и 2 пациентов во 2-й группе на визите 3 сохранялась гиперемия задней стенки глотки при фарингоскопии, однако пациенты чувствовали себя хорошо (рис. 1).

 

Рис. 1. Количество пациентов в 1 и 2-й группах с выздоровлением и улучшением на фоне терапии.

Fig. 1. Number of patients in groups 1 and 2 with recovery and improvement on therapy.

 

При оценке симптомов на 3-й день лечения все пациенты, включенные в исследование, отметили улучшение. По шкале клинического впечатления CGI–I у 11 пациентов (36,6%) в 1-й группе определили очень сильное улучшение против 9 (30,0%) во 2-й группе, сильное улучшение – у 17 (56,7%) против 20 (66,7%) пациентов соответственно. Различия между группами не были статистически значимы (критерий χ² Пирсона; p=0,678).

На 3-й день лечения боль в горле отсутствовала у 3 пациентов (10%) в 1-й группе и у 6 пациентов (20%) во 2-й группе, трудность глотания не отмечали у себя 3 пациента (10%) в 1-й группе и 4 (13,3%) – во 2-й, отечности горла не ощущали по 5 пациентов (16,7%) в обеих группах. Нормализация температуры тела к 3-му дню лечения наблюдалась у большего количества пациентов в 1-й группе (11 пациентов, 36,6%), чем во 2-й (9 пациентов, 30%). По всем четырем показателям различия между группами оказались статистически не значимы (точный тест Фишера; p=0,47; p=1,0; p=1,0; p=0,78 соответственно).

Сопоставимость групп сравнения по клинической эффективности подтверждена при анализе полученных данных по окончании проводимой терапии. По шкале общего клинического впечатления проводимой терапии CGI–I на 10-й день лечения (визит 3) 26 (86,7%) пациентов в 1-й группе отметили очень сильное улучшение против 27 (90,0%) во 2-й группе, однако различие не было статистически значимым (точный тест Фишера; p=0,72). Все остальные пациенты в группах отметили сильное улучшение. Боль в горле отсутствовала у 29 (96,7%) пациентов в 1-й группе и у 30 (100%) пациентов – во 2-й группе (точный тест Фишера; p=1,0), трудности при глотании и отечности горла не отмечали у себя все пациенты в обеих группах. Температура тела к 10-му дню лечения нормализовалась у всех больных.

Динамика болевого синдрома, чувства опухания горла, затруднения при глотании и температуры тела за все время лечения по данным дневников самонаблюдения представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Динамика клинических симптомов ОТФ у пациентов по результатам заполнения дневников самонаблюдения на фоне терапии.

Fig. 2. The change over time of OTP clinical symptoms in patients according to self-observation diaries during therapy.

 

По результатам дисперсионного анализа (смешанная модель ANOVA) оказалось, что день лечения (внутригрупповой фактор) значимо влиял на симптоматику (р<0,001 по всем показателям), а группа лечения (межгрупповой фактор) не влияла (p=0,32; p=0,6; p=0,9; p=0,2 соответственно). Значимого взаимодействия между факторами также не было. Таким образом, все пациенты в обеих группах отмечали положительную динамику симптомов на фоне системной АБТ в течение 10 дней.

Высокая комплаентность назначенному режиму антибиотикотерапии – это не только залог высокой ее эффективности, но и важное условие снижения риска развития антибиотикорезистентности [18]. При анализе приверженности проводимой терапии по опроснику Мориски–Грина высокая приверженность терапии наблюдалась у 23 пациентов (76,7%) в 1-й группе и 24 (80%) – во 2-й. Средняя приверженность терапии отмечена у 7 (23,3%) пациентов в 1-й группе и 5 (16,7%) – во 2-й. У 1 пациента во 2-й группе была низкая приверженность терапии. Пациент объяснил это тем, что невнимательно относился ко времени приема препарата и иногда забывал взять препарат из-за суточного графика работы. Разница между группами не была статистически значимой (критерий χ² Пирсона; р=0,5).

Обращает на себя внимание хорошая переносимость препаратов сравнения. Серьезных НЯ во время исследования не зарегистрировано. При оценке частоты НР у пациентов во время приема АБТ в течение 10 дней (рис. 3) отмечено, что в 1-й группе к 3-му дню терапии НР наблюдались у 1 пациента (3,3%), во 2-й группе – у 3 испытуемых (10%). Разница не была статистически значима (точный тест Барнарда для таблиц сопряженности 2×2; p=0,417). К 10-му дню лечения в 1-й группе, получавшей препарат Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС в диспергируемой форме (ДФ), выявлена достоверно более низкая частота НР, чем при приеме амоксициллина с клавулановой кислотой в таблетках, покрытых оболочкой. В 1-й группе НР встречались в 3 случаях (10%), а во 2-й группе – в 10 (33,3%) – у каждого 3-го пациента (см. рис. 3). Данная разница достигла уровня статистической значимости 0,05 (точный тест Барнарда для таблиц сопряженности 2×2; p=0,03).

 

Рис. 3. Количество пациентов с зарегистрированными НР на фоне проводимой терапии на визитах 2 (a) и 3 (b).

Fig. 3. The number of patients with reported ADRs during therapy at visits 2 (a) and 3 (b).

 

Во всех случаях степень тяжести НР, связанных с приемом АБП, к 3-му дню лечения была легкая и не требовала отмены лечения. К 10-му дню лечения у 2 пациентов в 1 и 2-й группах и 2 пациентов во 2-й группе наблюдались НР средней степени тяжести в виде послабления стула (диареи), вероятно, связанные с приемом исследуемого препарата, но не потребовавшие отмены терапии.

Таким образом, за весь период наблюдения в 1-й группе пациентов НР были только в виде послабления стула (диареи до 5–6 раз в сутки) у 3 (10%) пациентов. У 1-го пациента диарея легкой степени возникла с 1-го дня приема препарата, у 2 и 3-го пациентов – соответственно на 5 и 8-й день приема препарата. Во 2-й группе пациентов НР в виде диареи наблюдались у 6 (20%) пациентов, у 4 (13%) пациентов отмечалась кожная реакция легкой степени по типу крапивницы, при этом у 2 пациентов расценили данную реакцию как аллергическую. Никто из пациентов не прекратил прием АБП и дополнительно не принимал антигистаминные препараты. В 1-й группе кожных реакций, в том числе в виде крапивницы, во время приема АБП не наблюдалось (рис. 4).

 

Рис. 4. Распределение НР в группах пациентов по типам на 3-й (a) и 10-й (b) день терапии (визиты 2 и 3).

Fig. 4. Distribution of ADRs in patient groups by type on day 3 (a) and day 10 (b) of treatment (visits 2 and 3).

 

Различия в частоте НР в группах сравнения могут быть связаны с ЛФ АБП. Для действующего вещества амоксициллина + клавулановой кислоты характерны такие НР, как диарея, кандидоз, сыпь. В связи с этим ДФ препарата является перспективным вариантом терапии, так как она способствует быстрому и максимальному всасыванию действующего вещества в верхних отделах тонкого кишечника, что обеспечивает более высокие и стабильные концентрации в крови и минимизирует воздействие на микрофлору кишечника, снижая количество НР [6].

Заключение

ОТФ является распространенной патологией в клинической практике, оказывающей значительное влияние на самочувствие и повседневную жизнедеятельность пациентов. Более того, ОТФ опасен возникновением осложнений, которые могут привести не только к инвалидности пациента, но и к летальному исходу. Выбор АБП обусловлен чувствительностью возбудителя, скоростью наступления эффекта, благоприятным фармакокинетическим профилем, прежде всего для тканевого распределения, а также безопасностью и удобством применения. Амоксициллин с клавулановой кислотой является эффективным антибиотиком пенициллинового ряда для лечения острых и рецидивирующих форм ОТФ.

Результаты проведенного исследования по сравнению эффективности и безопасности препарата Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС в форме ДТ и амоксициллина с клавулановой кислотой в таблетках, покрытых пленочной оболочкой (Амоксиклав), позволяют сделать следующие выводы:

• препарат Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС в ДФ обладает высокой эффективностью в лечении ОТФ, сопоставимой с препаратом Амоксиклав (амоксициллин с клавулановой кислотой) в таблетках, покрытых оболочкой;
• применение препарата Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС сопровождалось более быстрым клиническим регрессом в отличие от препарата сравнения по данным динамики снижения температуры тела;
• препарат Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС в ДФ характеризуется высоким уровнем приверженности пациентов терапии на всем протяжении его приема;
• препарат Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС в ДФ имеет достоверно более благоприятный профиль безопасности по сравнению с препаратом в простой таблетированной форме по частоте развития НР (диареи и кожной сыпи).

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

¹Инструкция по медицинскому применению препарата Флемоксин Солютаб.

²Экспресс-диагностическая система для определения in vitro β-гемолитического стрептококка группы А «Стрептатест» (Streptatest). Аннотация. 2013

About the authors

Sergey A. Karpishchenko

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: karpischenkos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1124-1937

д-р мед. наук, проф., зав. каф. оториноларингологии с клиникой

Russian Federation, Saint Petersburg

Marina А. Ryabova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: karpischenkos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6714-9454

д-р мед. наук, проф. каф. оториноларингологии с клиникой

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga M. Kolesnikova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: karpischenkos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4826-0886

канд. мед. наук, доц. каф. оториноларингологии с клиникой

Russian Federation, Saint Petersburg

Mikhail Yu. Ulupov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: karpischenkos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8460-9889

канд. мед. наук, доц. каф. оториноларингологии с клиникой

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files