New possibilities of antiarrhythmic therapy of atrial fibrillation: A review

Full Text

Список сокращений

ААП – антиаритмический препарат

ААТ – антиаритмическая терапия

ДИ – доверительный интервал

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ЛЖ – левый желудочек

ЛП – лекарственный препарат

ОР – отношение рисков

РЧА – радиочастотная аблация

СКР – стратегия контроля ритма

СР – синусовый ритм

ФП – фибрилляция предсердий

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧЖС – частота желудочковых сокращений

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенное нарушение сердечного ритма [1]. Подавляющее большинство больных с ФП имеют «вторичную» форму аритмии, возникающую при наличии сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2]. Механизмы аритмогенеза имеют некоторые закономерности развития и взаимосвязаны с основной патологией сердца.

Хотя ФП и не является непосредственно опасной для жизни аритмией, но ее относят к прогностически неблагоприятным нарушениям ритма из-за значительного увеличения риска сердечно-сосудистой смертности [4]. Рост смертности больных с ФП связан с развитием тромбоэмболических осложнений, причиной которых может быть тромбоз левого предсердия или его ушка. Более 20% ишемических инсультов возникают у пациентов с ФП, при этом одинаково часто при пароксизмальной, постоянной или персистирующей форме аритмии [5].

В последние годы доказано, что существует определенная закономерность при многолетнем течении ФП: от бессимптомных коротких эпизодов аритмии до устойчивой постоянной формы ФП [6–9]. Научные исследования позволяют признать, что прогрессия ФП может ухудшать долгосрочный прогноз и клинический статус пациентов. Замедление прогрессии аритмии следует рассматривать в качестве одной из приоритетных задач лечения ФП [8–10].

Современные принципы лечения ФП

Согласно современным рекомендациям лечение ФП включает 3 основных направления: «A» – назначение антикоагулянтной терапии при повышенном риске тромбоэмболических осложнений, «B» – контроль симптомов аритмии, выбор стратегии контроля ритма (СКР) или контроля частоты желудочковых сокращений (ЧЖС), «C» – лечение сопутствующих заболеваний и коррекция факторов риска [1, 3].

До настоящего времени остается предметом дискуссий вопрос о выборе СКР или контроля ЧЖС в каждом конкретном случае. В исследованиях AFFIRM, RACE, STAF, сравнивающих исходы пациентов при выборе различных стратегий лечения ФП, не выявлено достоверных преимуществ тактики контроля ритма перед контролем ЧЖС [11–13]. Именно поэтому в 2000–2010 гг. большинство кардиологов предпочитали необременительную тактику контроля ЧЖС. Лечение по умолчанию сводилось к первоначальному назначению пульсурежающих препаратов, а СКР назначалась для уменьшения яркой клинической симптоматики аритмии.

Однако значительный рост числа радиочастотных аблаций (РЧА) и повышение эффективности сохранения синусового ритма (СР) при проведении данной процедуры заставили медицинское сообщество вновь критично взглянуть на выбор стратегии лечения аритмии у пациентов молодого и среднего возраста.

Одной из наиболее современных работ по сравнению двух стратегий лечения ФП стало исследование EAST-AFNET 4 (Early Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial) [14]. В данном исследовании показано, что СКР при назначении антиаритмических препаратов (ААП) и/или проведении РЧА у пациентов с недавно диагностированной ФП позволяет значительно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению со стратегией контроля ЧЖС [14].

В исследованиях RECORD-AF (Registry on Cardiac Rhythm Disorders Assessing the Control of Atrial Fibrillation), CABANA (Catheter Ablation vs Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation), крупном международном регистре ESC-EHRA (ESC – European Heart Rhythm Association), EORP-AF (EURObservational Research Programme AF General Long-Term Registry) при многолетнем проспективном наблюдении доказано преимущество СКР в сравнении со стратегией контроля ЧЖС не только в улучшении качества жизни пациентов с ФП, но и снижении риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), уменьшении летальных исходов [15–17].

Стратегия контроля ритма

СКР включает проведение кардиоверсии, назначение длительной антиаритмической терапии (ААТ) и/или выполнение РЧА. Согласно последним рекомендациям 2020 г. для проведения фармакологической кардиоверсии ФП в России могут быть использованы пропафенон, амиодарон, Рефралон® и прокаинамид [1]. Высокий класс доказательной базы (класс рекомендаций IА) для медикаментозного восстановления СР имеют только 2 лекарственных препарата (ЛП): пропафенон и амиодарон.

Пропафенон относят к препаратам выбора для купирования пароксизмов ФП у пациентов без тяжелой органической патологии сердца [1, 3]. Механизм действия пропафенона связан с блокадой не только трансмембранных натриевых каналов, но и медленных кальциевых каналов и β-адренорецепторов, что позволяет быстро восстанавливать СР. Для купирования пароксизма ФП пропафенон может применяться в виде внутривенной нагрузочной дозы из расчета 2 мг/кг в течение 10 мин или в таблетированной форме в дозе 450–600 мг.

Эффективность и безопасность купирования пароксизма ФП при назначении внутривенной нагрузочной дозы пропафенона (Пропанорм®) на догоспитальном этапе была показана в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании ПРОМЕТЕЙ-ИНСК [18]. Среднее время восстановления СР при внутривенном введении пропафенона (Пропанорм®) составило 22 мин, что было достоверно меньше, чем при внутривенном введении амиодарона – 110 мин (р=0,0001). Тяжелых нежелательных побочных эффектов не наблюдалось.

В исследовании H. Taha и соавт. показано, что среднее время восстановления СР при приеме пероральной нагрузочной дозы пропафенона было достоверно меньше, чем при внутривенной инфузии амиодарона у пациентов с пароксизмальной формой ФП [19].

Эффективность пероральной нагрузочной дозы 600 мг пропафенона (Пропанорм®) при купировании пароксизма ФП продемонстрирована в многоцентровом российском исследовании ПРОМЕТЕЙ. Быстрое купирование пароксизма ФП наблюдалось у 83,5% пациентов, принимавших пропафенон (Пропанорм®) [20].

Быстрое восстановление СР после приема пропафенона, отсутствие тяжелых побочных эффектов и необходимости в госпитализации позволяют рекомендовать его использование в амбулаторных условиях самостоятельно пациентом. Данная тактика ведéния больных с пароксизмальной формой ФП получила название стратегия «таблетка в кармане». Ее преимущества состоят в быстром и безопасном восстановлении СР и уменьшении стоимости затрат на медицинское обслуживание [1, 3].

Препаратом выбора для медикаментозной кардиоверсии у пациентов со структурным поражением сердца является амиодарон, который относится к III классу ААП [1]. Для купирования ФП амиодарон вводится внутривенно, рекомендованная суточная доза может достигать 1200 мг. Быстрого восстановления СР при назначении амиодарона не происходит, так как максимальный эффект препарата развивается через 12–24 ч. Именно поэтому применение амиодарона для купирования ФП на догоспитальном этапе нецелесообразно. Амиодарон не оказывает отрицательного инотропного действия, поэтому может быть использован в том числе у пациентов с ФП и тяжелой ХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) [21].

Назначение прокаинамида имеет низкую доказательную базу (класс рекомендаций – 1С). Препарат рекомендован для восстановления СР у пациентов без структурных поражений миокарда. Применение прокаинамида у больных артериальной гипертензией и гипертрофией ЛЖ более 14 мм, а также у пациентов с ИБС или ХСН противопоказано в связи с выраженным проаритмогенным действием данного препарата [1].

Рефралон® относится к III классу ААП, обладает высокой эффективностью в купировании пароксизмов ФП, однако с учетом потенциального риска развития проаритмических эффектов Рефралон® может использоваться только в условиях специализированных палат интенсивного наблюдения с возможностью постоянного мониторирования ЭКГ [22, 23]. В настоящее время нет данных о применении Рефралона® у больных с тяжелым структурным заболеванием сердца и при сердечной недостаточности.

Для длительного удержания СР используются ААП IC- и III класса [1, 3]. Выбор конкретного ААП основывается на его безопасности и эффективности.

Среди всех ААП IC-класса большую доказательную базу имеет пропафенон. К менее изученным относят Аллапинин® и Этацизин, что не позволяет в должной мере прогнозировать их безопасность в различных клинических ситуациях и делает их препаратами резерва [24].

Предметом дискуссий остается вопрос о продолжительности ААТ при пароксизмальной форме ФП. В многоцентровом популяционном исследовании, включавшем 199 433 больных с впервые выявленной ФП, было показано, что длительное удержание СР при проведении РЧА или длительном приеме ААП достоверно уменьшало показатели смертности. Так, многолетний прием пропафенона снижал смертность больных с ФП на 30% (ОР 0,63, 95% ДИ 0,50–0,81), флекаинида – на 50% (ОР 0,52, 95% ДИ 0,48–0,57) [25].

ААП IC-класса обладают прямым мембраностабилизирующим действием на кардиомиоциты, что позволяет предупреждать пароксизмы ФП воспалительного генеза, возникающие за счет термического повреждения предсердной ткани после РЧА. Лучшая клиническая эффективность для профилактики рецидивов ФП после РЧА была подтверждена у пропафенона [26, 27]. В исследовании S. Cay и соавт. пропафенон назначали после РЧА у пациентов со стабильным течением ИБС и сохранной фракцией выброса ЛЖ. Авторы отметили высокую эффективность и безопасность применения пропафенона, серьезных побочных эффектов не наблюдалось [26].

В исследовании «ПРОСТОР» пропафенон (Пропанорм®) продемонстрировал высокую эффективность в сохранении СР и лучший профиль безопасности по сравнению с амиодароном. Сохранение СР в течение 12 мес оказывало кардиопротективное действие [27].

К препаратам выбора для длительного удержания СР относят соталол, который обладает свойствами блокатора калиевых каналов и β-адреноблокатора [28]. Эффективность соталола в удержании СР у больных с персистирующей формой ФП продемонстрирована в исследовании SAFE-T [29]. Учитывая возможность проаритмогенного действия при длительном приеме соталола, рекомендован мониторинг интервала Q–T, уровня калия в крови и клиренса креатинина. Для стратификации риска проаритмогенных эффектов соталола необходимо учитывать следующие факторы возникновения аритмий: пожилой возраст, женский пол, нарушение функции почек или печени, наличие ИБС, гипокалиемию, случаи внезапной смерти у родственников [3].

Единственным ААП, рекомендованным для удержания СР у пациентов с ХСН и низкой фракцией выброса ЛЖ, является амиодарон [30]. Препарат обладает высокой эффективностью для удержания СР у пациентов с пароксизмальной/персистирующей формой ФП, но его длительное применение может быть ограничено из-за опасности возникновения экстракардиальных побочных эффектов: нарушения функции щитовидной железы, легочной токсичности, изменения светочувствительности кожи и др. [31]. В большинстве случаев амиодарон рассматривается в качестве препарата 2-й линии при неэффективности других антиаритмических средств.

Стратегия контроля ЧЖС

Согласно современным рекомендациям у пациентов с ФП целевые значения ЧЖС в состоянии покоя составляют менее 110 ударов в минуту. В настоящее время для контроля ЧЖС используются β-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и дигоксин. β-Адреноблокаторы являются препаратами 1-й линии для контроля ЧЖС при ФП. Для пациентов с хронической обструктивной болезнью легких или бронхиальной астмой показан прием дилтиазема и верапамила. Дигоксин является разумной альтернативой пациентов с ХСН, у которых другие методы лечения неэффективны или противопоказаны [1, 3].

Перспективы создания новых ААП

Открытие клеточных и молекулярных механизмов возникновения ФП определило потенциальные мишени для разработки новых фармакологических методов лечения [32, 33]. Фокус внимания в настоящий момент смещается на разработку ЛП, предупреждающих развитие электрического и структурного ремоделирования предсердий и обладающих способностью уменьшить прогрессирование аритмии.

Разработка новых ААП сталкивается со многими проблемами. Важная роль отводится безопасности ЛП, поскольку почти все доступные в настоящее время препараты обладают проаритмическим потенциалом. Современный ААП для лечения ФП должен обладать высокой предсердной селективностью в сочетании с минимальной экстракардиальной токсичностью.

Известно, что пароксизм ФП возникает вследствие повышения автоматизма предсердной ткани, ранней или поздней постдеполяризации. В кардиомиоцитах при аритмии наблюдается увеличение частоты спонтанных выходов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума, что значительно повышает возбудимость предсердной ткани. Одним из тонких механизмов, влияющих на выход Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума, является нарушение регуляции рианодиновых каналов (RyR2). В фундаментальных исследованиях показано, что рианодиновые каналы также экспрессируются в клетках центральной нервной системы и особенно важны для обучения и памяти [34]. Создание высокоселективных блокаторов рианодиновых каналов, направленных на изменение тока ионов Ca²⁺ избирательно в кардиомиоцитах предсердной ткани, может быть перспективным направлением в лечении пациентов с ФП.

Новой мишенью для ААП является ингибирование функции каналов TASK-1, которые участвуют в регулировании потока ионов К⁺ в клетках миокарда. Активация каналов TASK-1 приводит к увеличению продолжительности потенциала действия и играет важную роль в развитии ФП [35]. Ингибиторы каналов TASK-1 показали многообещающие результаты в доклинических исследованиях [36], в настоящее время проводятся исследования I фазы клинических испытаний. Их применение значительно повысит безопасность проводимой ААТ, так как препараты этой группы обладают высокой селективностью к кардиомиоцитам предсердий.

Доказательство значения мутаций определенных генов в развитии ФП позволяет развивать новое направление лечения – предсердно-специфическую генную терапию. Успешно разработан аденоассоциированный вирусный вектор, который позволяет доставить предсердный натрийуретический пептид (ANP) для специфической стимуляции экспрессии генов в кардиомиоцитах предсердий. Данная разработка была изучена на мышах, активно обсуждается начало изучения данного метода в клинических испытаниях [37].

Активно обсуждается применение моноклональных антител для удержания СР у пациентов с персистирующей формой ФП. Исследование CONVERT-AF показало тенденцию в снижении частоты рецидивов аритмии при применении канакинумаба у пациентов с персистирующей ФП, которым проведена электрическая кардиоверсия [38]. Необходимы дальнейшие клинические исследования для изучения влияния препаратов данной группы на течение ФП и доказательства их антиаритмического эффекта.

Заключение

Несмотря на значительные достижения в применении РЧА, медикаментозная ААТ останется основным видом лечения для миллионов пациентов с ФП. Результаты современных исследований значительно расширили наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе различных форм ФП. В настоящее время активно ведутся поиски новых ЛП, которые позволят на молекулярном уровне предупреждать развитие ФП и ее прогрессирование.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Aida I. Tarzimanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: tarzimanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9536-8307

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Alena Iu. Isaeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: tarzimanova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-2562-172X

клинический ординатор каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files