Fixed combination of non-steroidal anti-inflammatory drug and muscle relaxant as the basis for rational therapy of pain syndromes: A review

Full Text

Список сокращений

АД – артериальное давление

ЛС – лекарственное средство

МС – мышечный спазм

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

ЦОГ – циклооксигеназа

Введение

Боли в нижней части спины встречаются в 10–25% всех случаев алгий [1, 2]. У 80% пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19, вызванную вирусом SARS-CoV-2, появляются ранние (сразу после острой фазы) или поздние (спустя некоторое время) боли в спине [3]. Боль может быть ноцицептивной (от повреждения ткани), невропатической (от повреждения нерва) или ноципластической (от сенсибилизированной нервной системы), однако практически при всех типах присутствует мышечно-тонический болевой синдром. Мышечной болью разной степени выраженности страдают 37–64,7% населения планеты [4]. Мышечно-тонический синдром рефлекторно возникает вследствие ноцицептивной импульсации, идущей от пораженных тканей. При увеличении ее длительности напряженная мышца становится источником боли и потенцирует формирование болевого синдрома. Формируется порочный круг: боль – мышечный спазм (МС) – боль [4], который возникает не только при изолированном поражении мышц, но и при длительной избыточной или пролонгированной нагрузке на здоровые мышцы. Мышечные ноцицепторы не отвечают на привычные стимулы, такие как слабое местное давление и сокращения в пределах физиологического диапазона, легко возбуждаются интенсивным повреждающим механическим воздействием [4]. Основная цель терапии – борьба с болью и купирование симптомов мышечного напряжения.

Соответственно, перед врачом стоит сложная задача воздействовать на все механизмы боли, включая мышечный компонент. При всей, казалось бы, простоте выполнения поставленной задачи терапия боли – одна из самых сложных проблем в современной медицине, которая, несмотря на многочисленные исследования, далека от решения. Мировой рынок терапевтических средств для лечения боли в 2021 г. составлял 72,41 млрд дол., который по прогнозам в 2022–2030 гг. превысит 105,77 млрд дол., увеличив к 2030 г. среднегодовой рост на 4,3% в течение прогнозируемого периода [5].

В реальной клинической практике игнорируются основные ограничения существующих медикаментозных методов лечения: наличие коморбидных состояний, нуждающихся в коррекции, краткосрочность эффектов лечения при многообразии фенотипических различий боли (острая или хроническая/постоянная боль), локализация, возраст (молодые и пожилые люди), пол [6]. Пациенты регулярно принимают около 1–5 лекарственных средств (ЛС), часто не сочетающихся друг с другом, увеличивая риск полипрагмазии и развития побочных эффектов [7–9]. Следует помнить о том, что существует рациональная полипрагмазия, основанная на клинических доказательствах, полученных в ходе крупных фармакоэпидемиологических исследований. Однако и в приведенном случае полипрагмазию нужно тщательно контролировать на предмет безопасности из-за сохраняющегося высокого риска развития нежелательных лекарственных реакций.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – «золотой стандарт» терапии боли, включенный во все клинические рекомендации с высоким уровнем доказательности [9–11]. При значительной пользе (анальгетический, противовоспалительный эффекты) данная группа ЛС имеет ряд побочных эффектов, ограничивающих их назначение. Помимо желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений необходимо учитывать нефротоксичность, другие временные эффекты на водно-электролитный баланс, гастро- и гепатотоксичность. Соответственно, НПВП следует использовать с осторожностью, четко соблюдая режим дозирования, сроки приема и возможной профилактики побочных эффектов [12].

Отдельным вопросом является назначение миорелаксантов при различных типах боли (ноцицептивной, нейропатической, дисфункциональной) [13, 14]. Миорелаксанты являются третьим наиболее часто назначаемым препаратом при болях в пояснице [13, 14]. Миорелаксанты – гетерогенная группа различных по химической структуре и воздействию на молекулярные мишени препаратов [15–17].

Достижение большего или равного облегчения боли может быть достигнуто с помощью комбинированной лекарственной терапии, когда ЛС имеют разные механизмы действия или сочетающиеся фармакокинетические свойства, благодаря чему достигается аддитивный или синергический эффект лечения [17, 18].

Комбинация двух или более препаратов может обеспечить большее облегчение боли (или равное облегчение боли при более низких дозах каждого препарата в комбинации) по сравнению с приемом каждого препарата по отдельности [18, 19].

Зачастую для получения максимального эффекта требуются высокие дозы НПВП и миорелаксантов, что увеличивает риск возникновения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, способствует резкому снижению/повышению артериального давления (АД), появлению выраженного седативного эффекта, спутанности сознания, головокружения, слабости и нарушения координации, ухудшению когнитивных функций [20]. В то же время правильная с позиции фармакологии комбинация имеет преимущества по сравнению с монопрепаратами, особенно у пожилых пациентов, у которых может быть недостаточный или «извращенный» ответ на отдельное ЛС, особенно при наличии артериальной гипертензии [19]. Таким образом, для преодоления данных ограничений наиболее желателен идеальный комбинированный препарат с фиксированными дозами [21]. Комбинированная лекарственная терапия с позиций доказательной медицины является наиболее рациональной стратегией.

Фиксированные комбинации в терапии боли

В последние годы в арсенале врачей имеется большое количество препаратов комбинированного действия [18]. Фиксированная комбинация ЛС способствует соблюдению режима приема, повышает эффективность и потенциально снижает фармакоэкономическую нагрузку на пациента [21, 22]. Комбинированный препарат с фиксированной дозой – это лекарственный препарат, который имеет два или более активных ингредиента, объединенных в одной лекарственной форме [23, 24]. В неврологической практике хорошо известны комбинации НПВП и витаминов, НПВП и парацетамола [25]. Одна из перспективных разработок – фиксированная комбинация НПВП и миорелаксанта. В 2023 г. зарегистрирована фиксированная комбинация миорелаксанта (хлорзоксазон 500 мг) и НПВП (ибупрофен 400 мг) под торговым наименованием Муслаксин® для лечения боли в нижней части спины, связанной с воспалением и МС у взрослых [21].

Ибупрофен хорошо известен как препарат для лечения болевых синдромов [26, 27]. Его эффекты обусловлены ингибирующим действием на циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые участвуют в синтезе простагландинов. Препарат обладает выраженным анальгетическим эффектом с хорошей переносимостью [26–28]. Обезболивающий эффект на 50–60% превосходит действие плацебо. Обычная доза составляет 400–800 мг 3 раза в день. Для достижения значимого обезболивающего эффекта часто необходима доза 1200–2400 мг [29, 30]. Низкие дозы ибупрофена эффективны при заболеваниях, которые обычно лечат безрецептурными препаратами, в то же время неспецифические боли в спине требуют более высокой дозы препарата [31]. Несмотря на наличие выраженного анальгетического и противовоспалительных эффектов, монотерапия ибупрофеном не решает вопрос устранения МС как одного из ведущих механизмов боли [32]. В литературе описаны варианты совместного применения ибупрофена с миорелаксантами [33, 34].

Хлорзоксазон – миорелаксант центрального механизма действия, который обладает собственным умеренным анальгетическим эффектом, уменьшает МС [35]. Препарат обладает следующими фармакологическими эффектами:

1) действует в основном на уровне спинного мозга и в подкорковых зонах головного мозга, что приводит к подавлению полисинаптических рефлексов, участвующих в формировании МС;

2) стимулирует рецепторы γ-аминомасляной кислоты, блокирует потенциал-зависимые Na⁺ и Са²⁺ каналы;

3) уменьшает выброс воспалительных лейкотриенов, фактора некроза опухоли;

4) ингибирует выработку гистамина;

5) снижает оборот дофамина в стриарном теле.

Преимущества фиксированной комбинации ибупрофена и хлорзоксазона (Муслаксин)

Почти 30% всех ЛС действуют за счет образования ковалентной связи между ингибитором и белком-мишенью [36]. Все эффекты ЛС обеспечиваются взаимодействием со специфическими рецепторами. Для достижения терапевтического эффекта более важным является образование комплекса «лекарство – рецептор», а не само взаимодействие «лекарство – рецептор», т.к. эффект связывания ЛС со своим рецептором прямо пропорционален концентрации комбинации [36]. Благодаря ковалентной связи образуется гораздо более сильное сродство связывания с мишенями, формирующееся между лигандом и мишенью, следовательно, достигается более сильное действие при сохранении фармацевтически небольшого размера молекулы. Ковалентная связь является очень прочной и трудно поддается разрыву.

Компоненты Муслаксина (фиксированная комбинация) связаны между собой ковалентными связями, обеспечивающими выгодную конформацию отдельных молекул компонентов для лучшего связывания с рецепторами и, следовательно, более выраженного действия. Отличаясь друг от друга по фармакокинетическим свойствам, они обеспечивают синергический (потенцирование/суммирование) эффект. Традиционный термин «синергизм» не всегда полностью соответствует происходящим механизмам внутри комбинации, поэтому целесообразно говорить об использовании понятий «усиление» и «синергизм» как отдельных терминов для супераддитивных эффектов, причем они предоставляют дополнительную фармакодинамическую характеристику комплекса [37].

Ибупрофен и хлорзоксазон являются агонистами, обладают взаимодополняющим действием. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (суммирование). Суммирование эффектов компонентов Муслаксина выражается в усилении анальгетического и противовоспалительного действий за счет суммирования разнонаправленных эффектов.

Синергизм взаимодействия (суммирование) между двумя компонентами Муслаксина обусловлен усилением противовоспалительного действия (ингибирование эффектов ЦОГ-2, интерлейкина-1β, нуклеарного фактора каппа-би, TLR4, RANKL, матриксных металлопротеиназ, снижение синтеза провоспалительных простагландинов, торможение активности нуклеарного фактора каппа-би/фактора некроза опухоли α, снижение гомоцистеина, повышение экспрессии супероксиддисмутазы-1 и глутатионпероксидазы) и анальгетическим эффектом (ингибирование ЦОГ-2), что, вероятно, свидетельствует о потенциальном эндотелиопротективном эффекте [38–40]. Хлорзоксазон, являясь слабым ингибитором ЦОГ-2, может уменьшать выброс воспалительных лейкотриенов, фактор некроза опухоли и скорость каспазного цикла [41]. Хлорзоксазон ингибирует приток кальция и калия в клетку, что приводит к снижению возбуждения нейрона и, следовательно, к мышечной релаксации, т.е. речь идет о собственном слабовыраженном анальгетическом эффекте [41, 42]. Липофильность хлорзоксазона позволяет усиливать центральные эффекты.

Хлорзоксазон реализует свое влияние на уровне центральной нервной системы и может стимулировать нисходящие антиноцицептивные влияния, воздействуя на серотонинергическую, дофаминергическую и эндоканнабиноидную системы. Снижая возбудимость постсинаптических α-мотонейронов, он влияет на дофаминовые рецепторы [35].

Ибупрофен и хлорзоксазон не вступают в конкурентное взаимодействие. Комбинация существенно повышает анальгетический потенциал без увеличения дозы компонентов, тем самым снижая сроки применения. Прием Муслаксина (ибупрофен 400 мг + хлорзоксазон 500 мг) 3 раза в день снижает острую боль в спине к 7-му дню терапии по сравнению с монотерапией ибупрофеном в дозе 400 мг 3 раза в день [21].

Аддитивные эффекты

Если лекарственные вещества проявляют разнонаправленное действие на одни и те же структуры и функции организма, то данную реакцию принято называть аддитивным механизмом. В комбинации Муслаксин аддитивность прослеживается в коррекции вазодилатирующих эффектов и снижении риска аллергических реакций.

Хлорзоксазон тормозит дегрануляцию тучных клеток, предотвращая высвобождение гистамина и реагирующего вещества анафилаксии (SRS-A), медиаторов аллергических реакций I типа [43]. НПВП блокируют образование ЦОГ-2, простагландинов Е2 и простациклина, которые обладают вазодилатирующим действием [44, 45]. НПВП, блокируя данный защитный механизм, оказывают прогипертензивное действие, которое особенно проявляется у пациентов, имеющих предрасположенность к повышению АД или гипертоническую болезнь.

Хлорзоксазон способствует снижению тонуса сосудов (прямая вазодилатация), стимулирует синтез простагландинов, ингибирует приток кальция и калия в клетку, действует на центральные нейромедиаторные системы (косвенная вазодилатация). Следовательно, сочетание хлорзоксазона и ибупрофена способствует коррекции тонуса сосудов и выраженности аллергических реакций (аддитивный эффект).

Комбинация Муслаксин решает ряд клинико-фармакологических задач:

1) достижение сочетаемости по физико-химическим и фармакокинетическим параметрам отдельных ингредиентов;

2) сопоставимость и сбалансированность эффектов;

3) адекватность дозовых сочетаний различных ингредиентов с учетом индивидуальной чувствительности к ним и длительности курса лечения;

4) прогнозируемость возможных побочных эффектов и оценка степени их значимости в процессе лечения (соотношение «риск – польза»).

Заключение

Преимущества фиксированной комбинации НПВП и миорелаксанта в реальной клинической практике многочисленны, в частности к ним относятся:

• получение большего анальгетического и противовоспалительного эффектов, чем при применении любого из препаратов по отдельности;
• устранение МС;
• возможность упрощения схемы приема миорелаксантов при выраженном мышечном компоненте;
• уменьшение побочных эффектов, в том числе влияния на АД.

Следует отметить тот факт, что для включения в схему терапии Муслаксина нет необходимости в строгом выделении особых групп пациентов, в то же время повышается актуальность при недостаточном ответе на монотерапию.

Таким образом, на примере препарата Муслаксин однозначно можно говорить о рациональности использования фиксированных комбинаций в терапии боли.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that there is no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Материал подготовлен при поддержке компании Др. Реддис Лабораторис. При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. This study was supported by Dr. Reddy’s Laboratories company. During the preparation of the manuscript the author maintained the independence of opinion.

About the authors

Marina V. Putilina

Author for correspondence.
Email: profput@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8655-8501

д-р мед. наук, проф., проф. каф. клинической фармакологии лечебного фак-та

References

Supplementary files