Efficacy of human placenta hydrolyzate in the treatment of patients with metabolic associated fatty liver disease at the stage of fibrosis (pilot study)

Elena V. Vinnitskaya; Винницкая Елена Владимировна; Yuliay G. Sandler; Сандлер Юлия Григорьевна; Kirill G. Saliev; Салиев Кирилл Германович; Anton N. Ivanov; Иванов Антон Николаевич; Evgenia S. Sbikina; Сбикина Евгения Сергеевна; Tatyana Yu. Khaymenova; Хайменова Татьяна Юрьевна; Dmitry S. Bordin; Бордин Дмитрий Станиславович

doi:10.26442/00403660.2024.02.202582

Efficacy of human placenta hydrolyzate in the treatment of patients with metabolic associated fatty liver disease at the stage of fibrosis (pilot study)

Authors: Vinnitskaya E.V.¹, Sandler Y.G.¹, Saliev K.G.¹, Ivanov A.N.¹, Sbikina E.S.¹, Khaymenova T.Y.¹, Bordin D.S.¹^,2^,3
Affiliations:
1. Loginov Moscow Clinical Scientific Center
2. Russian University of Medicine
3. Tver State Medical University
Issue: Vol 96, No 2 (2024)
Pages: 107-116
Section: Original articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/629622
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2024.02.202582
ID: 629622

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. Despite active research, drug treatment options for metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) are limited, and there are no currently approved drugs for patients with MAFLD. Treatment of patients at risk of developing non-alcoholic steatohepatitis and progressive liver fibrosis (LF) is of particular relevance, since they determine the clinical outcomes of the disease.

Aim. To evaluate the clinical efficacy of complex polypeptide drug (CPD), human placenta hydrolyzate, containing low molecular weight regulatory peptides, amino acids, vitamins, macro- and microelements in patients with MAFLD at the LF stage.

Materials and methods. A single-center, placebo-controlled pilot study. Patients with MAFLD at LF stage 1≤F≤3 according to METAVIR were included (n=10, of which 8 were women, median age was 55 years old). Patients were randomized into 2 groups: 5 people received CPD therapy for 12 weeks (intravenous infusion of 6 ml 2 times a week); another 5 people initially received placebo x 2 times a week (12 weeks), with transfer to the open phase for CPD therapy in the same regimen. The dynamics laboratory and instrumental data was assessed, as well as determine the presence of fibrosis by non-invasive tests – measurement of liver stiffness by transient elastography and use of serum biomarker (SM) by FibroTest and detection of steatosis with controlled attenuation parameter for transient elastography and SM by SteatoTest. The quality of life of patients was assessed using questionnaire SF-36 and well-being via Visual Analogue Scale. Statistical processing of the material was carried out using the methods of nonparametric analysis, using the Statistica 13.3 software.

Results. Patients in the CPD group compared with the baseline data and with the placebo group showed a statistically significant improvement: 1) transaminases (ALT, AST), lipid profile indicators (cholesterol), ferritin; 2) indicators of LF, based on a decrease in liver stiffness by transient elastography and SM of Fibrotest, as well as the degree of steatosis based on controlled attenuation parameter and SM of Steatotest; 3) in well-being and quality of life (according to testing: SF-36 physical, mental well-being and general condition of the VAS). CPD was well tolerated, no side effects were noted.

Conclusion. In patients with MAFLD during CPD therapy, a decrease in the level of liver enzymes was noted, as well as in LF and liver steatosis according to noninvasive methods. Randomized controlled trials are required to confirm these findings.

Keywords

metabolic associated fatty liver disease, steatohepatitis, liver fibrosis, liver steatosis, non-invasive tests, human placenta hydrolyzate

Full Text

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ВАШ – Визуальная аналоговая шкала

ГПЧ – гидролизат плаценты человека

ДМХ – дефицит метионина и холина

КЖ – качество жизни

ЛП – лекарственный препарат

MAЖБП – метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

МС – метаболический синдром

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

СП – стеатоз печени

ТЭ – транзиентная эластография

ФП – фиброз печени

NO – оксид азота

Введение

Термин «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) претерпевал эволюцию на протяжении всей своей истории. НАЖБП представляет собой печеночное проявление мультисистемного расстройства, которое носит гетерогенный характер по основным своим причинам, проявлениям, течению и исходам [1]. В 2020 г. эксперты признали, что термин НАЖБП не отражает существующих представлений о метаболической дисфункции, связанной с заболеванием. Термин «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (MAЖБП) предложен в качестве наиболее полно отражающего связь с другими метаболическими заболеваниями и способствующего всестороннему подходу к диагностике и лечению [2, 3]. В 2023 г. в консенсусном заявлении Международной рабочей группы экспертов представлены рекомендации по аббревиатуре и диагностическим критериям. Отмечено, что текущая номенклатура несовершенна и требует изменения, а термины «неалкогольная» и «жировая» являются стигматизирующими. В качестве общего термина выбрана «стеатозная болезнь печени», охватывающая различные этиологии стеатоза. Поскольку термин «стеатогепатит» является важным патофизиологическим понятием, его рекомендовано сохранить. Вместо НАЖБП предложено название «стеатозная болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией» (MASLD) [4]. В настоящее время идет подготовка отечественных рекомендаций, в которых будет принята окончательная русскоязычная номенклатура. В статье мы будем использовать термин МАЖБП.

МАЖБП является наиболее распространенным во всем мире хроническим заболеванием печени, которое обнаружено у 25% взрослого населения мира, в том числе 13,5% – в Африке, 31,8% – на Ближнем Востоке [5–7]. Его распространенность тесно связана с генетическими и экологическими факторами. Ключевым фактором прогрессирования МАЖБП является фиброз печени (ФП), при этом тяжелый фиброз/цирроз развивается у 10–15% больных [8, 9].

Современные исследования показали сильную взаимосвязь между МАЖБП и факторами риска, обусловленными метаболическим синдромом (МС), особенно с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа и дислипидемией [10–12]. МАЖБП связана с повышением смертности, обусловленной как патологией печени (цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома), так и кардиоваскулярными рисками [13].

Высокая распространенность МАЖБП потребовала разработки нового поколения неинвазивных методов для ранней диагностики стеатоза печени (СП) и ФП, как инструментальных, так и лабораторных. Инструментальные или «аппаратные» методы базируются на корреляции изменения жесткости (эластичности) печени и степени выраженности ФП. Лабораторные расчетные тесты (патентованные и непатентованные) опираются на совокупность антропометрических и биохимических маркеров [10–12, 14–16]. Наиболее распространенными из них являются патентованные методики, например панели Фибромакс и Нэш-ФиброТест (BioPredictive, Paris, France), расчетные FIB-4, NAFLD Fibrosis Score (NFS) [17, 18].

В то время как немедикаментозное лечение МАЖБП, подразумевающее изменение образа жизни, рациональное питание и повышение физической активности, имеет хорошую доказательную базу, возможности лекарственных препаратов (ЛП) для лечения МАЖБП ограничены. В связи со сложностью патофизиологических процессов, определяющих развитие и прогрессирование МАЖБП, исследуются ЛП с различными механизмами воздействия на метаболические пути, обеспечивающие регресс воспаления, СП и ФП [19–22].

Цель исследования – определить клиническую эффективность применения комплексного полипептидного препарата гидролизата плаценты человека (ГПЧ) Лаеннек, содержащего низкомолекулярные регуляторные пептиды, аминокислоты, витамины, макро- и микроэлементы, у пациентов с МАЖБП на стадии ФП.

Материалы и методы

Проведено одноцентровое пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Fig. 1. Study design.

Включены пациенты с МАЖБП на стадии ФП 1≤F≤3 по METAVIR [n=10, из них 2 мужчин и 8 женщин, медиана (Me) возраста – 55 лет]. Пациенты рандомизированы на 2 группы: 5 человек получали терапию ГПЧ (Лаеннек) по 6 мл внутривенно капельно 2 раза в неделю в течение 12 нед, 5 других – плацебо – физраствор внутривенно капельно – 2 раза в неделю на протяжении 12 нед, с последующим переводом в открытую фазу терапии ГПЧ в том же режиме.

Оценивали динамику лабораторных и инструментальных данных, в том числе определяли ФП и СП двумя неинвазивными методами: транзиентная эластография (ТЭ) с измерением контролируемого параметра затухания ультразвука на аппарате Фиброскан, и панель Фибромакс, которая включает несколько тестов (для определения стадии ФП – ФиброТест, степени СП – СтеатоТест, воспалительной активности – АктиТест). Параметры качества жизни (КЖ) у пациентов оценивали с помощью опросника SF-36: физическое, душевное благополучие и общее состояние. Для оценки самочувствия применяли Визуальную аналоговую шкалу (ВАШ).

Информацию, полученную в процессе проведения исследования, фиксировали, систематизировали и корректировали с использованием программного комплекса Microsoft Office Excel 2019.

Статистическую обработку проводили с использованием методов непараметрического анализа программы Statistica 13.3. Соответствие нормальному распределению количественных показателей проверяли на основе критерия Шапиро–Уилка. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывали при помощи значений нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками, группой до и после терапии исследуемым препаратом применяли W-критерий Уилкоксона. Если рассчитанное значение W было меньше или равно критическому, делали вывод о наличии статистической значимости различий сравниваемых выборок. Для сравнения независимых совокупностей, таких как группа после терапии исследуемым препаратом и плацебо, использовали U-критерий Манна–Уитни. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Общая характеристика всех 10 пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов

Table 1. Clinical and laboratory characteristics of patients

Показатели / Пациенты	КНП	СОВ	УАВ	ЛИВ	РРГ	КОИ	КАС	МОА	СТА	ШМС
Пол	ж	ж	м	ж	м	ж	ж	ж	ж	м
ИМТ, кг/м²	31,2	39	32,4	28,6	38,6	30,1	34,8	30,1	32,7	43,1
Состояния, ассоциированные с МС
ИР/СД 2	+	+	+	+	-	-	+	-	+	+
ГБ	+	+	+	+	+	-	+	-	+	+
Ожирение	+	+	+	-	+	+	+	+	+	+
Гиперурикемия	-	-	-	-	-	-	-	-	+	-
Дислипидемия	+	-	+	+	+	+	+	-	+	+
Лабораторные данные
АЛТ (7,0–40,0), Ед/л	86,7	86,6	78,6	184,9	94,8	105,6	140,3	96,6	114,5	82,4
АСТ (7,0–40,0), Ед/л	74	56,6	48,2	174,4	36,9	63,2	50,5	46	80,4	47,8
ЩФ (30,0–120,0), Ед/л	76,6	91,7	114,7	101,3	84,4	157,9	57,1	49,2	67	68,9
ГГТП (0–38), Ед/л	39	19	206	45	388	132	16	12	30	58
Общий билирубин (5,0–21,0), мкмоль/л	15,3	16,9	14,3	9,2	11,8	10,8	14,3	11,3	10,8	11,9
Холестерин (0,00–5,18), ммоль/л	6,7	2,3	4,2	5,5	7,6	7,2	6,1	4,2	5,2	5,5
Триглицериды (0,00–1,70), ммоль/л	2,2	1,5	2,5	1,8	4,8	1,1	1	0,9	1,1	1,9
Глюкоза (4,10–5,90), ммоль/л	8	8,8	6,4	7,7	8	5,7	5,9	5,2	6,7	6,2
Ферритин (30,0–400,0), мкг/л	40,5	48	974,5	256	309,7	500	177	126	69,5	213,5
Фиброэластометрия печени на аппарате Фиброскан
Стадия ФП по METAVIR	2	1	3	3	1	1	1	1	1	2
Показатели эластичности печени, кПа	8,9	6,1	10,5	11,8	6,7	6,1	6,4	6,3	6,2	8,7
Стеатометрия печени на аппарате Фиброскан
Степень СП	2	2	3	2	2	2	3	2	2	3
Показатели коэффициента затухания ультразвука, дБ/м	260	270	330	270	290	260	310	270	270	350
Показатели ФП, СП и воспалительной активности по результатам неинвазивного теста Фибромакс
АктиТест: степень воспалительной активности	0	0	1	1	2	1	0	1	1	1
Воспалительная активность, у.е.	0,2	0,3	0,4	0,4	0,5	0,4	0,2	0,3	0,3	0,3
ФиброТест: стадия ФП по METAVIR	2	2	3	3	1	1	2	1	1	3
ФП, у.е.	0,5	0,5	0,7	0,6	0,3	0,4	0,5	0,3	0,3	0,6
СтеатоТест: степень СП	3	3	3	3	3	3	3	1	3	3
СП, у.е.	0,8	0,8	0,9	0,9	1	0,9	0,8	0,6	0,8	0,8
SF36
Физическое благополучие	33	42	47	38	38	38	41	38	46	41
Душевное благополучие	31	43	40	42	38	38	50	42	46	34
Общее состояние	64	85	87	80	76	76	91	80	92	75
ВАШ: общее самочувствие	70	70	65	80	75	60	75	70	70	75
Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 3: ИМТ – индекс массы тела, ЩФ – щелочная фосфатаза, ГГТП – γ-глутамилтранспептидаза, SF36 – The Short Form-36 – опросник для оценки КЖ пациента, СД 2 – сахарный диабет 2-го типа, ИР – инсулинорезистентность, ГБ – гипертоническая болезнь. В скобках приведены референсные значения показателей.

В клинических исследованиях анализ эффективности ЛП оценивали с помощью суррогатных конечных точек. Двумя такими точками у пациентов с МАЖБП считаются улучшение/разрешение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) без ухудшения ФП и улучшение ФП без ухудшения НАСГ.

В проведенном нами исследовании у пациентов в группе применения ГПЧ (Лаеннек) по сравнению с исходными данными, а также с группой плацебо отмечены статистически значимое улучшение маркеров цитолиза [аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)], снижение уровня холестерина и ферритина (табл. 2, 3, рис. 2).

Таблица 2. Динамика лабораторных и инструментальных показателей у пациентов в группе применения ГПЧ (Лаеннек)

Table 2. Change over time of laboratory and instrumental parameters in patients in the human placenta hydrolysate group (Laennec)

Показатель	Группа пациентов на фоне терапии ГПЧ
Показатель	до терапии	после терапии	W-критерий Уилкоксона
Масса тела, кг	89,0 [81, 75–109, 5]	88,0 [79, 0–109, 5]	0,0, 0,03
ИМТ, кг/см²	32,565 [30, 385–37, 62]	32,215 [29, 75–36, 97]	0,0, 0,03
АЛТ, Ед/л	95,70 [87, 925–112, 275]	36,15 [30, 275–48, 75]*	0,0, <0,01
АСТ, Ед/л	55,35 [48, 77–71, 3]	34,7 [32, 175–40, 825]*	2,0, <0,01
ЩФ, Ед/л	80,5 [59, 575–98, 90]	80,55 [58, 225–94, 80]	11,0, 0,11
ГГТП, Ед/л	42,0 [21, 75–118, 75]	31,5 [23, 5–72, 75]	6,0, 0,09
Билирубин, мкмоль/л	13,05 [10, 925–15, 05]	11,0 [8, 275–12, 825]	10,0, 0,08
Холестерин, ммоль/л	5,57 [4, 455–6, 535]	5,22 [4, 2475–5, 655]	6,0, 0,03
Триглицериды, ммоль/л	1,405 [0, 9925–2, 087]	1,55 [0, 98–1, 9625]	23,0, 0,69
Глюкоза, ммоль/л	6,6 [5, 977–7, 942]	5,85 [5, 2225-6, 05]*	0,0, <0,01
Железо, мкмоль/л	17,95 [12, 125–20, 925]	15,3 [14, 25–20, 875]	25,0, 0,85
Ферритин, мкг/л	216,5 [83, 625–327, 475]	124,95 [58, 775–187, 3]*	1,0, <0,01
Фиброз, кПа (по данным эластометрии печени)	6,55 [6, 22–8, 775]	5,95 [5, 1–7, 70]	1,5, 0,01
Стеатоз (степень стеатоза, стеатометрия печени)	2,0 [2, 0–2, 75]	1,5 [1, 0–2, 0]	0,0, 0,02
Стеатометрия (цифровые значения степени стеатоза, стеатометрия печени), дБ/м	269 [268–304, 75]	257 [249, 25–268, 5]*	0,0, <0,01
Активность, АктиТест (степень активности, панель Фибромакс)	1,0 [0, 25–1, 0]	0,5 [0, 0–1, 0]	0,0, 0,08
Активность, АктиТест (цифровые значения, панель Фибромакс)	0,328 [0, 0971]	0,24 [0, 2–0, 3]*	0,0, <0,01
Фиброз, ФиброТест (стадия фиброза, панель Фибромакс)	2,0 [1, 0–2, 75]	1,0 [0, 0–1, 75]	0,0, 0,01
Фиброз, ФиброТест (цифровые значения стадии фиброза, панель Фибромакс)	0,52 [0, 323–0, 597]	0,27 [0, 2025–0, 503]*	0,0, <0,01
Стеатоз, СтеатоТест (степень стеатоза, панель Фибромакс)	3,0 [3, 0–3, 0]	3,0 [2, 25–3, 0]	0,0, 0,16
Стеатоз, СтеатоТест (цифровые значения степени стеатоза, панель Фибромакс)	0,835 [0, 77–0, 85]	0,765 [0, 708–0, 8025]*	0,0, <0,01
SF36 физическое благополучие	39,5 [38, 0–42, 75]	46,0 [45, 25–48, 75]*	0,0, <0,01
SF36 душевное благополучие	41,0 [38, 0–42, 75]	43,5 [38, 5–47, 5]	12,5, 0,13
SF36 общее состояние	81,0 [77, 0–86, 5]	89,0 [86, 25–93, 5]*	3,0, <0,01
ВАШ	70,0 [70, 0–75, 0]	85,0 [75, 0–88, 75]*	0,0, 0,01
Примечание. Данные указаны в виде Me (межквартильный интервал, 25-й процентиль; 75-й процентиль, мin-мax). Сравнение проводили с помощью критерия Уилкоксона; *изменения достоверны при p≤0,01.

Таблица 3. Сравнительный анализ окончательных результатов клинико-лабораторных показателей на фоне терапии в группе ГПЧ (Лаеннек) и группе плацебо

Table 3. Comparative analysis of the final clinical and laboratory parameters in the human placenta hydrolysate (Laennec) and placebo groups

Показатель (Q1–Q3)	После терапии ГПЧ (Лаеннек)	После терапии плацебо	U-критерий Манна–Уитни для 2 групп
АЛТ, Ед/л	36,15 [30, 27–48, 75]	101,2 [91, 6–108, 1]	<0,05
АСТ, Ед/л	34,7 [32, 1–40, 8]	54,1 [41, 0–66, 0]	<0,05
Холестерин, ммоль/л	5,22 [4, 24–5, 65]	5,24 [5, 01–5, 67]	<0,05
Ферритин, мкг/л	124,95 [58, 7–187, 3]	178,0 [138, 0–333, 4]	<0,05
Стеатоз, дБ/м	257 [249–268]	270 [264–314]	<0,05
Стеатоз, СтеатоТест	0,76 [0, 70–0, 80]	0,75 [0, 72–0, 81]	<0,05
Фиброз, кПа	5,95 [5, 10–7, 70]	6,20 [6, 20–6, 50]	<0,05
Фиброз, ФиброТест	0,27 [0, 20–0, 50]	0,33 [0, 31–0, 51]	<0,05
SF36 физическое благополучие	46,0 [45, 2–48, 7]	43,0 [41, 0–43, 0]	<0,05
SF36 душевное благополучие	43,5 [38, 5–47, 5]	46,0 [42, 0–49, 0]	<0,05
ВАШ	85,0 [75, 0–88, 7]	70,0 [70, 0–75, 0]	<0,05
Примечание. Данные указаны в виде Me (межквартильный интервал, 25-й процентиль; 75-й процентиль, мin-мax). Сравнение проводили с помощью критерия Манна–Уитни между независимыми выборками в малых группах; *изменения достоверны при p<0,05.

Рис. 2. Динамика показателей АЛТ и АСТ до и после терапии в группе применения ГПЧ (Актив) и группе плацебо. Данные представлены в виде «коробок» с «усами», отражающих Me (25-й процентиль; 75-й процентиль, мin-мax). В группе Актив после курса ГПЧ отмечены статистически значимые снижения АЛТ и АСТ (р<0,01).

Fig. 2. Change over time of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels before and after therapy in the human placenta hydrolysate group (active) and the placebo group. Data are presented as box-and-whisker plots showing Me (25th percentile; 75th percentile, min-max). Statistically significant decrease in ALT and AST (p<0.01) was reported in the active group after the treatment course with human placenta hydrolysate.

У пациентов на фоне применения ГПЧ (Лаеннек) по данным 2 неинвазивных тестов отмечали улучшение показателей эластичности печени при ТЭ, коррелирующих с ФП, и вязкости (коэффициент параметра затухания ультразвука), которые соотносятся со степенью СП. Кроме того, отмечена положительная динамика сывороточных маркеров по данным ФиброТеста и СтеатоТеста. Динамика данных показателей по результатам фиброэластометрии, которые соотносятся с ФП и СП у каждого пациента на фоне терапии ГПЧ (Лаеннек), приведена в табл. 4.

Таблица 4. Динамика показателей эластичности и СП у каждого пациента на фоне терапии ГПЧ

Table 4. Change over time of liver elasticity and steatosis in each patient during human placenta hydrolysate therapy

Пациент	Динамика показателей эластичности печени, кПа (до→после терапии)	Динамика показателей стеатоза, дБ/м (до→после терапии)
КНП	8,9→5,9	260→242
СОВ	6,1→6,0	270→261
УАВ	10,5→10,5	332→310
ЛИВ	11,8→8,8	286→260
РРГ	6,7→5,1	286→260
КОИ	6,1→5,1	260→250
КАС	6,4→6,5	311→271
МОА	6,3→4,9	268→228
СТА	6,2→5,1	268→249
ШМС	8,7→8,4	365→345
Примечание. Динамика показателей эластичности печени по данным ТЭ, а также показателей коэффициента затухания ультразвука по данным стеатометрии на аппарате Фиброскан у каждого пациента (до и после терапии ГПЧ).

В нашем исследовании выявлено значимое снижение показателей эластичности печени, которые отражают ФП, по данным ТЭ, а также СП по данным стеатометрии (снижение коэффициента затухания ультразвука) на аппарате Фиброскан у пациентов в группе Лаеннек (Актив до и Актив после; рис. 3 и 4), что не отмечалось в группе плацебо.

Рис. 3. Динамика показателей ФП до и после терапии в группе применения ГПЧ (Актив) и группе плацебо. Данные представлены в виде «коробок» с «усами», отражающих Me (25-й процентиль; 75-й процентиль, min-max). В группе Актив после курса ГПЧ отмечены статистически значимые снижения эластичности печени (р=0,01).

Fig. 3. Change over time of liver fibrosis before and after therapy in the human placenta hydrolysate group (active) and the placebo group. Data are presented as box-and-whisker plots showing Me (25th percentile; 75th percentile, min-max). Statistically significant decrease in liver elasticity (p=0.01) was reported in the active group after the treatment course with human placenta hydrolysate.

Рис. 4. Динамика показателей СП до и после терапии в группе применения ГПЧ (Актив) и группе плацебо. Данные представлены в виде «коробок» с «усами», отражающие Me (25-й процентиль; 75-й процентиль, мin-мax). В группе Актив после курса ГПЧ отмечены статистически значимые снижения СП.

Fig. 4. Change over time of liver steatosis before and after therapy in the human placenta hydrolysate group (active) and the placebo group. Data are presented as box-and-whisker plots showing Me (25th percentile; 75th percentile, min-max). Statistically significant decrease in liver steatosis was reported in the active group after the treatment course with human placenta hydrolysate.

Обсуждение

Полученные через 12 нед данные относительно проведенной терапии ГПЧ (Лаеннек) демонстрируют улучшение маркеров цитолиза, снижение уровня холестерина и ферритина, уменьшение физических показателей эластичности печени, а также биомаркеров СП и ФП по результатам 2 неинвазивных методов, которые коррелируют со степенью СП и ФП. Результаты тестирования, отражающие как физическое, так и психологическое КЖ, в группе применения ГПЧ (Лаеннек) показали значимые улучшения состояния здоровья. Препарат вводили по схеме, рекомендованной Клиническими рекомендациями Минздрава России «Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых» [23]. Курсовая терапия ГПЧ при МАЖБП привела к снижению исходно повышенного уровня ферритина – одного из маркеров воспаления [23].

Основные механизмы эффективности ГПЧ по снижению активности трансаминаз изучаются, подтверждаются рядом исследований [24–26], в которых также отмечено, что у пациентов с МАЖБП компоненты ГПЧ оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие, способствуют улучшению показателей липидного обмена. Известно, что ГПЧ содержит различные физиологически активные ингредиенты, такие как цитокины и хемокины, факторы роста и аминокислоты. Провоспалительные цитокины, оксидативный стресс, недостаточная регенерация гепатоцитов играют важную роль в патогенезе НАСГ [27].

Биологически активные соединения гидролизата плаценты (факторы роста гепатоцитов, инсулиноподобный и другие факторы, противовоспалительные интерлейкины) обладают мембраностабилизирующими и противовоспалительными свойствами, уменьшают процессы депонирования липидов в печеночных клетках, улучшают устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов, замедляют процессы фиброзирования [24, 26].

Механизмы эффективности ГПЧ продолжают изучать в условиях эксперимента. Однако приведенные данные носят ограниченный характер, прежде всего в силу сложности разработки стандартных моделей МАЖБП на животных [27]. Модель диеты с высоким содержанием жиров позволяет имитировать патогенез ожирения с последующим нарушением обмена веществ, но не приводит к ФП и циррозу печени, как это происходит у человека.

Значительный научный интерес представляет исследование модели МАЖБП, полученной с применением диеты с дефицитом метионина и холина (ДМХ), с высоким содержанием сахарозы и жира, которая приводит к окислительному стрессу, цитокиновой активности и повреждению печени [28, 29]. Предполагается, что повреждение эндотелиальных клеток синусоидов печени, которое развивается на этапе простого стеатоза и предшествует активации клеток Купфера и звездчатых клеток печени, запускающих процессы фиброгенеза, является важным потенциальным механизмом прогрессирования НАСГ [30].

В экспериментальном исследовании A. Yamauchi и соавт. [31] использовали модифицированную модель ДМХ с нагрузкой высоким содержанием соли (ДМХ+NaCl), которая в течение 5 нед привела к повышению уровня сывороточных трансаминаз свыше 200 МЕ/л и перисинусоидальному фиброзу [32], полностью купированных при применении ГПЧ. Кроме того, продемонстрировано снижение экспрессии целого ряда генов, связанных с воспалением и ФП. Сообщали и о прямом ингибирующем воздействии ГПЧ на выработку оксида азота (NO), фактора некроза опухоли α, циклооксигеназы-2 и других провоспалительных цитокинов и медиаторов в стимулированных липополисахаридами макрофагах [33]. В настоящее время медиаторы, которые непосредственно модулируют функцию эндотелиальных клеток синусоидов печени, требуют дальнейшего изучения.

В целом экспериментальные данные показывают, что ключевым эффектом ГПЧ является снижение окислительного стресса и воспаления, с помощью которого можно уменьшить прогрессирование от СП до НАСГ.

Как правило, МАЖБП, ассоциированная с МС и ФП, сочетается с синдромом хронической усталости, депрессивными состояниями [34]. Вызывают интерес данные, указывающие на достоверное улучшение КЖ [35–37] при применении ГПЧ. Клинические наблюдения также опираются на экспериментальные данные. Существует так называемая воспалительная гипотеза депрессии [38], согласно которой инфламмасома (белковый комплекс, который может обнаруживать различные сигналы опасности) является центральным медиатором, с помощью которого психологические и физические стрессовые триггеры могут способствовать развитию депрессии, а также обеспечивать двунаправленное взаимодействие между депрессией и сопутствующими системными заболеваниями, вызывать иммунно-воспалительные реакции [39–41].

Установлена связь между МС и инфламмасомами типа NLRP3. Так, продемонстрировано, что повышенный уровень глюкозы может активировать NLRP3 и повышать уровень интерлейкина-1b, оказывая влияние на инсулинорезистентность/сахарный диабет 2-го типа, и наоборот [41, 42]. Повышенные уровни таких веществ, как глюкоза, жирные кислоты, холестерин, могут активировать NLRP3, что может способствовать определенным типам сопутствующих системных заболеваний [38]. Экспериментально доказано, что острый стресс стимулирует многочисленные каскадные реакции в клетках, которые приводят к увеличению выработки активных форм кислорода [43, 44], перед которыми наиболее уязвима центральная нервная система [45].

В последние годы многие исследования продемонстрировали антидепрессантный эффект соединений, обладающих антиоксидантоподобными свойствами [46–49]. Доказано, что ГПЧ, состоящий из аминокислот, нуклеиновых кислот, минералов и ряда других соединений, оказывает терапевтическое воздействие посредством регуляции продукции NO [50–53]. В эксперименте продемонстрировано, что ГПЧ обладает антистрессовым действием, которое осуществляется посредством регуляции синтазы NO и антиоксидантной активности в мозге [54]. Соответственно, ГПЧ может быть полезен при лечении заболеваний, связанных со стрессом, например синдрома хронической усталости, депрессивных состояний.

В нашем исследовании приведенные данные находят подтверждение. Оценка КЖ с помощью опросника SF 36 показала улучшение состояния физического и душевного благополучия, а также общего состояния, улучшение самочувствия по данным ВАШ в группе пациентов, получавших ГПЧ (Лаеннек) по сравнению с плацебо (см. табл. 3).

Заключение

Лечение МАЖБП предусматривает решение ряда задач с акцентом на регресс СП и ФП, дополнительным воздействием на сопутствующие кардиометаболические риски.

Теоретические предпосылки и экспериментальные данные указывают на противовоспалительный и антифибротический эффекты ГПЧ при МАЖБП.

В представленном пилотном исследовании на фоне терапии ГПЧ (Лаеннек) по сравнению с показателями до лечения и с группой плацебо отмечено статистически значимое улучшение ряда клинико-лабораторных и инструментальных характеристик МАЖБП, в частности:

активности трансаминаз (АЛТ и АСТ), маркера воспаления (ферритина), показателей липидного профиля (холестерина, триглицеридов);
маркеров ФП (показателей эластичности печени по данным фиброэластометрии, сывороточных маркеров панели ФиброТест), а также СП (измеряемых показателей стеатоза при стеатометрии и по данным СтеатоТеста);
самочувствия и КЖ (SF-36 физическое, душевное благополучие и общее состояние).

Соответственно, необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования для расширения доказательной базы эффективности приведенной терапии.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.