Efficacy and safety of levosalbutamol in patients with mild to moderate asthma compared with racemic salbutamol: results of a crossover placebo-controlled study

全文:

Список сокращений

БА – бронхиальная астма

ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды

КДБА – короткодействующие β₂-агонисты

КИ – клиническое исследование

НР – нежелательная реакция

НЯ – нежелательное явление

ОФВ₁ – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

ЧСС – частота сердечных сокращений

β₂АР – селективный агонист β₂-адренорецепторов

mITT (modified intend-to-treat) – модифицированная популяция пациентов по намерению лечить

РР (per protocol) – популяция пациентов по протоколу

Введение

Бронхиальная астма (БА) является распространенным респираторным заболеванием, затрагивающим от 1 до 29% популяции в различных странах [1]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. БА затронула 262 млн человек в мире [2]. По данным недавно проведенного анализа в России общая заболеваемость БА составила 961,6 и 1 085,0 на 100 тыс. населения в 2014 и 2019 гг. соответственно, показав прирост 11,4% [3].

Долгосрочная цель терапии БА – снижение смертности и частоты госпитализаций, а также контроль БА у больных: уменьшение симптомов, предотвращение обострений и восстановление функции легких, повышение качества жизни пациентов [1]. Современные методы лечения направлены на достижение контроля симптомов БА, оптимальным считается применение комбинированной терапии, содержащей бронхолитический и противовоспалительный компоненты [1, 4]. В качестве противовоспалительной терапии рекомендуются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые могут сочетаться с длительно действующими β₂-агонистами. В качестве препаратов, облегчающих дыхание (так называемых ингаляторов скорой помощи), применяют β₂-агонисты короткого действия (КДБА) или комбинированные препараты ИГКС/формотерол. Сальбутамол – первый селективный КДБА, широко используемый в клинической практике с 1970 г. Это селективный агонист β₂-адренорецепторов (β₂АР), наиболее часто назначаемый при острых эпизодах бронхоспазма при БА и других хронических заболеваниях легких, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей¹. Сальбутамол индуцирует бронходилатацию в результате немедленного расслабления гладких мышц трахеи и бронхов, что обеспечивает быстрое облегчение острых симптомов БА: уменьшение кашля, свистящего дыхания, стеснения в груди и одышки² [5].

Сальбутамол представляет собой хиральную молекулу, т.е. существует в виде двух энантиомеров: R- и S-изомера, которые являются зеркальными отражениями друг друга (рис. 1). Как и большинство хиральных фармацевтических веществ [6], сальбутамол используется в виде рацемической смеси (соотношение R- и S-изомеров 1:1), хотя β₂-агонистическая активность присуща практически только R-энантиомеру. Так, исследования in vitro показали, что у (R)-сальбутамола (левосальбутамола) аффинность к β₂АР примерно в 2 раза выше по сравнению с рацемическим сальбутамолом и в 100 раз выше, чем у (S)-сальбутамола [7, 8]. Энантиоселективность сальбутамола и накопление данных о возможных неблагоприятных эффектах (S)-сальбутамола привели к разработке препарата энантиомерно чистого (R)-сальбутамола, известного как левосальбутамол³ (левальбутерол).

 

Рис. 1. Химическая структура сальбутамола.

Fig. 1. Salbutamol chemical structure.

 

В 1999 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) одобрило применение R-энантиомера сальбутамола⁴, за два прошедших десятилетия препарат изучен в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (КИ) [9], также разработаны и изучены в сравнительных КИ воспроизведенные препараты (дженерики) левосальбутамола [10–12]. В России в 2023 г. зарегистрирован первый ингаляционный препарат, содержащий в качестве действующего вещества левосальбутамол. Препарат ЛанфриЛС применяется у взрослых и детей от 4 лет и старше для купирования и предотвращения приступов бронхоспазма (приступ затрудненного дыхания) при БА и других заболеваниях, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей.

Целью настоящего исследования было изучение эффективности, безопасности и переносимости нового препарата левосальбутамола (ЛанфриЛС, аэрозоль для ингаляций дозированный производства компании «Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед», Индия) у пациентов с легкой и умеренно тяжелой БА. В ходе исследования проводилось сравнение эффективности разрабатываемого препарата с плацебо и препаратом рацемического сальбутамола.

Материалы и методы

Рандомизированное перекрестное с тремя периодами, тремя последовательностями плацебо-контролируемое с применением незаслепленного (открытого) активного препарата сравнения исследование проводилось у пациентов с БА. В исследование включали некурящих пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет включительно, у которых была диагностирована БА легкой и средней тяжести, определяемая согласно классификации впервые выявленной астмы [4]. Пациентам, которые регулярно в течение как минимум 1 мес принимали ИГКС, разрешалось продолжать прием в той же дозе на протяжении всего исследования. Если пациент дополнительно получал длительно действующие β-агонисты, их применение было прекращено на скрининге. В исследование не включали беременных или кормящих грудью пациенток.

Исследование проводилось в 8 клинических центрах на территории Российской Федерации в городах Москве, Новосибирске, Омске, Санкт-Петербурге, Саратове, Смоленске, Ставрополе в 2020–2021 гг. (в течение 11 мес). Протокол исследования был одобрен Советом по этике Министерства здравоохранения Российской Федерации и локальными этическими комитетами исследовательских центров. Все пациенты получали информацию о данном исследовании в доступной форме и подписывали информированное согласие на участие до начала любых процедур, связанных с исследованием.

Исследование включало период скрининга длительностью не более 4 дней и 3 периода лечения (периоды 1–3). Каждый период лечения длился 1 день, отмывочный период – не менее 1 дня (т.е. не менее 24 ч, но не более 7 дней) рис. 2. Пациентам, которые на визитах лечения не соответствовали критериям в отношении исходного ОФВ₁ (в пределах ±15%), дозирование препарата не проводилось и их визит переносился на другой день в пределах 7 дней.

 

Рис. 2. Дизайн исследования.

Fig. 2. Study design.

 

Все пациенты получали исследуемый препарат, действующим веществом которого является левосальбутамол (ЛанфриЛС, аэрозоль для ингаляций дозированный, 45 мкг/доза, «Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед», Индия), плацебо и активный препарат сравнения, содержащий в качестве действующего вещества сальбутамол (Вентолин®, аэрозоль для ингаляций дозированный, 100 мкг/доза, «Глаксо Вэллком Продакшен», Франция), в 3 перекрестных периодах лечения с помощью стандартных дозирующих ингаляторов (тип дозирующих ингаляторов под давлением – pressured metered-dose aerosol inhaler, подтип – аэрозольные дозирующие ингаляторы, не активирующиеся дыханием). Дозы препаратов в каждом периоде лечения составляли по 2 ингаляции (на вдохе) с интервалом 1 мин между ингаляциями, что соответствует доставленной дозе 90 мкг левосальбутамола или 180 мкг сальбутамола. Проводился контроль того, чтобы участники не принимали КДБА в течение как минимум 6 ч, а также ИГКС в течение как минимум 12 ч до спирометрии перед введением препаратов исследования.

Параметры функции легких – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) – измеряли за 45 и 15 мин до и через 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 и 360 мин после введения исследуемого препарата с использованием микропроцессорных портативных спирографов СМП-21/01-«Р-Д» (ООО «НПП «Монитор»). В качестве исходного принималось среднее значение двух измерений ОФВ₁ за 45 и 15 мин до дозирования.

Первичной точкой оценки эффективности являлась скорректированная по исходному уровню площадь под кривой ОФВ₁ от 0 до 6 ч (AUC_(0–6ч)). Вторичными показателями эффективности являлись скорректированные по исходному уровню пиковые значения ОФВ₁ и ФЖЕЛ, а также начало действия препарата. Пиковые значения ОФВ₁ и ФЖЕЛ определялись как максимальное значение за период времени от 5 до 360 мин. Для оценки начала действия препарата в каждой временной точке определяли долю пациентов, у которых прирост ОФВ₁ после дозирования достигал не менее 12% от исходного уровня.

Анализ данных по эффективности проводили в модифицированной популяции пациентов по намерению лечить (mITT – modified intend-to-treat), которая состояла из всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата исследования и имевших данные не менее одной спирометрической оценки после исходного уровня. В популяцию пациентов по протоколу (РР – per protocol) вошли все пациенты популяции mITT, которые закончили исследование и у которых не было каких-либо значительных отклонений от протокола.

На каждом визите также проводились процедуры оценки безопасности: измерение показателей жизненно важных функций, физикальное обследование, регистрация нежелательных явлений (НЯ), возникших во время лечения. Клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, запись стандартной электрокардиограммы выполнены в период отбора пациентов и на завершающем визите исследования.

Оценка размера выборки для этого исследования была выполнена с учетом стандартного отклонения 1,69 л×ч для определения разницы 0,827 л×ч относительно ОФВ₁ AUC_(0–6ч) между препаратом левосальбутамол и плацебо. Размер выборки 77 пациентов был необходим для обнаружения различий между препаратом левосальбутамол и плацебо с мощностью 85% при уровне значимости 5%.

Статистический анализ выполнялся с использованием R Project for Statistical Computing (https://www.r-project.org) версии ≥4.0. Анализ переменных эффективности выполнялся с использованием SAS® (www.sas.com) версии 9.4M7. Использована методика моделирования Kenward и Roger для перекрестного дизайна со случайным эффектом и зависящими от периода исходными условиями и модель анализа для планов высокого порядка с двоичным откликом Jones и Kenward [13]. Вероятность ошибки 1-го рода установлена на уровне 5% (двусторонний; р=0,05) для проверки гипотез и сравнений.

Результаты

В исследовании скринированы 98 пациентов, из них 7 пациентов не прошли скрининг и не включены в исследование; 91 пациент был рандомизирован. Завершили исследование 90 (98,9%) пациентов, 1 пациент досрочно выбыл из исследования по причине развития 2 НЯ легкой степени тяжести (головная боль и заложенность носа), не относившихся к категории серьезных и не связаннных с препаратом. В популяцию безопасности и популяцию mITT вошли все рандомизированные пациенты – 91 (100,0%) человек, в популяцию РР вошел 81 (89,0%) больной. Демографические и другие исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Демографические и другие исходные характеристики пацентов, включенных в популяцию mITT (n=91) Table 1. Demographic and other baseline characteristics of patients included in the modified intend-to-treat (mITT) population (n=91)
Показатель	Среднее (стандартное отклонение)
Возраст, лет	47,2 (13,3)
Пол	63 (69,2%) женщины; 28 (30,8%) мужчины
Индекс массы тела, кг/м2	27,1 (5,3)
Продолжительность астмы, лет	12,3 (9,8)
Степень тяжести	20 (22,0%) персистирующая легкая 1 (78,0%) персистирующая средняя
Ступень терапии [14]	54 (59,3%) ступень 2 37 (40,7%) ступень 3
ОФВ1 на скрининге до применения бронходилататора, л	2,00 (0,51)
ОФВ1 на скрининге после применения бронходилататора*, л	2,49 (0,63)
ОФВ1 на скрининге до применения бронходилататора, % от прогнозируемого нормального	64,9 (12,2)
ОФВ1 на скрининге после применения бронходилататора*, % от прогнозируемого нормального	81,0 (16,1)
ФЖЕЛ на скрининге до применения бронходилататора, л	3,10 (0,84)
ФЖЕЛ на скрининге после применения бронходилататора*, л	3,55 (0,88)
ОФВ1/ФЖЕЛ на скрининге до применения бронходилататора (данные спирографа)	0,65 (0,10)
ОФВ1 на скрининге обратимость, %	24,6 (11,2)
ОФВ1 на скрининге обратимость, л	0,52 (0,36)
Примечание. *препарат Вентолин®, через 15–30 мин.

 

Введение однократных доз 90 мкг левосальбутамола или 180 мкг сальбутамола оказывало выраженное бронходилатирующее действие, что подтверждается статистически значимо большей площадью под кривой зависимости ОФВ₁ от времени в течение 6 ч после ингаляции (ОФВ₁ AUC_(0–6ч)) по сравнению с плацебо (р<0,001 – для левосальбутамола и р<0,001 – для рацемического сальбутамола), рис. 3. Сравнительная оценка однократных доз 90 мкг левосальбутамола и 180 мкг сальбутамола показала сходный по величине бронходилатирующий эффект (p=0,595; см. рис. 3). Анализ чувствительности, проведенный в популяции РР, подтвердил результаты первичного анализа, полученные для популяции mITT: статистически значимо большая ОФВ₁ AUC_(0–6ч) после введения левосальбутамола или сальбутамола по сравнению с плацебо (p<0,001), а также сходный бронходилатирующий эффект терапии активными препаратами исследования (p=0,669).

 

Рис. 3. Анализ скорректированных по исходному уровню ОФВ1 AUC(0–6ч) после введения препаратов исследования, пиковых значений ОФВ1 и ФЖЕЛ. Популяция mITT. Представлены среднеквадратичные значения (± ошибка среднего); *p<0,001 по сравнению с группой плацебо; указаны р-значения для группы левосальбутамола по сравнению с группой сальбутамола.

Fig. 3. Analysis of pretreatment-adjusted area under the FEV1 curve over time 0 to 6 h following exposure to study drugs (FEV1 AUC(0–6h)), peak FEV1 and FVC. mITT population. Data presented LSmean (± SE); *p<0,001 vs the placebo group; p-value shown for levosalbutamol group vs salbutamol group.

 

Анализ скорректированного по исходному уровню пикового значения ОФВ₁ показал, что для левосальбутамола и сальбутамола среднеквадратичные пиковых значений ОФВ₁ были статистически значимо выше, чем данный показатель в группе плацебо (p<0,001 для левосальбутамола и сальбутамола; см. рис. 3). Пиковые значения ОФВ₁, достигнутые в ходе терапии левосальбутамолом и сальбутамолом, были схожими (p=0,643; см. рис. 3). Анализ скорректированного по исходному уровню пикового значения ФЖЕЛ показал, что для левосальбутамола и сальбутамола среднеквадратичные пиковые значения ФЖЕЛ были статистически значимо выше, чем в группе, получавшей плацебо (p<0,001 для левосальбутамола и сальбутамола; см. рис. 3). При этом пиковые значения ФЖЕЛ, достигнутые в ходе терапии левосальбутамолом и сальбутамолом, были схожими (p=0,511; см. рис. 3).

Доля пациентов с приростом ОФВ₁ на ≥12% относительно исходного уровня через 5 мин после дозирования 90 мг левосальбутамола составила 50,9%, 180 мг сальбутамола – 55,8% и плацебо – 16,3% (рис. 4).

 

Рис. 4. Доля пациентов с приростом ОФВ1 на ≥12% относительно исходного уровня. Популяция mITT. *p<0,001 по сравнению с группой плацебо; #p<0,01 по сравнению с группой плацебо.

Fig. 4. Percentage of patients with an increase in FEV1 by ≥12% relative to pretreatment value. mITT population. *p<0,001 vs the placebo group; #p<0,01 vs the placebo group.

 

В течение 15 мин после дозирования препаратов исследования наблюдалось увеличение доли пациентов с приростом ОФВ₁. После 60-й минуты и до конца периода наблюдения происходило плавное снижение доли пациентов с приростом ОФВ₁ на ≥12% (см. рис. 4). На протяжении всего наблюдения сохранялось статистически значимое различие доли пациентов с приростом ОФВ₁ после введения левосальбутамола или сальбутамола в сравнении с плацебо (p<0,05) и отсутствие статистически значимых различий при сравнении препаратов активной терапии (p>0,05). Через 360 мин после дозирования левосальбутамола число пациентов с выраженным эффектом было больше по сравнению с сальбутамолом: 42,2% пациентов по сравнению с 36,3% в группе сальбутамола.

Таким образом, показано начало действия активной терапии через 5 мин после введения дозы препарата и на протяжении всего периода наблюдения в течение 6 ч с некоторой тенденцией к более длительному действию левосальбутамола по сравнению с сальбутамолом (см. рис. 4).

Исследование подтвердило благоприятный профиль безопасности левосальбутамола – после введения левосальбутамола наблюдалось меньше НЯ, чем в других группах терапии. Так, после введения дозы 90 мкг левосальбутамола отмечено 4 НЯ у 4 (4,4%) пациентов, после дозы 180 мкг рацемического сальбутамола – 9 НЯ у 9 (9,9%) пациентов, после введения плацебо – 11 НЯ у 7 (7,7%) пациентов (табл. 2). Все НЯ были легкой степени тяжести. Наиболее частым НЯ, развившимся после применения левосальбутамола или сальбутамола, был кашель: отмечено по 3 случая у 3 (3,3%) пациентов после введения каждого из препаратов. Из часто встречающихся для сальбутамола нежелательных реакций (НР) в ходе исследования наблюдалась только 1 НР у 1 (1,1%) пациента (тремор) после введения левосальбутамола и 1 НР у 1 (1,1%) пациента (головная боль) после введения сальбутамола, тогда как после введения плацебо головная боль отмечена у 2 (2,2%) и тахикардия – у 1 (1,1%) пациента.

 

Таблица 2. НЯ в популяции безопасности Table 2. Adverse events in the safety population
Системно-органный класс. Предпочтительный термин	Левосальбутамол (n=90)	Сальбутамол (n=91)	Плацебо (n=91)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0	1 (1,1)/2
лейкоцитоз	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1
нейтрофилия	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1
Нарушения со стороны сердца:	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0	2 (2,2)/2
аритмия	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1
тахикардия	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1
Желудочно-кишечные нарушения:	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	0 (0,0)/0
диарея	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	0 (0,0)/0
Травмы, интоксикации и осложнения процедур:	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	1 (1,1)/1
послепроцедурная головная боль	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	1 (1,1)/1
Лабораторные и инструментальные данные:	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	2 (2,2)/2
повышение уровня глюкозы	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1
повышение кровяного давления	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	1 (1,1)/1
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	0 (0,0)/0
артралгия	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	0 (0,0)/0
Нарушения со стороны нервной системы:	1 (1,1)/1	2 (2,2)/2	2 (2,2)/2
дисгевзия	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	0 (0,0)/0
головная боль	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1	2 (2,2)/2
тремор	1 (1,1)/1	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:	3 (3,3)/3	3 (3,3)/3	2 (2,2)/2
кашель	3 (3,3)/3	3 (3,3)/3	1 (1,1)/1
заложенность носа	0 (0,0)/0	0 (0,0)/0	1 (1,1)/1
Всего	4 (4,4)/4	9 (9,9)/9	7 (7,7)/11
Примечание. Указаны число пациентов, доля (%) и количество событий m.

 

Обсуждение

В ходе проведенного исследования показано сходное бронходилатирующее действие однократных доз левосальбутамола 90 мкг и сальбутамола 180 мкг в течение 6 ч. Таким образом, в 2 раза более низкая доза чистого энантиомера обеспечила сходное с наблюдаемым для сальбутамола статистически значимое увеличение ОФВ₁ AUC_(0–6ч) по сравнению с плацебо. В приведенном исследовании на основании данных о пиковых значениях ОФВ₁ и ФЖЕЛ после введения левосальбутамола или сальбутамола также можно говорить о сходных максимальных ОФВ₁ и ФЖЕЛ для двух препаратов терапии, статистически значимо бóльших, чем в группе плацебо. Аналогично в исследовании с участием 150 детей в возрасте 4–11 лет при введении с помощью дозирующих ингаляторов 90 мкг левосальбутамола, 180 мкг сальбутамола и плацебо наблюдалось значительное улучшение пикового изменения ОФВ₁ после однократной дозы активного препарата (левосальбутамол – 33,1%, сальбутамол – 29,6%, плацебо – 17,8%) по сравнению с плацебо (р<0,05), причем для активной терапии эффективность была также сходной [15]. Исследование кумулятивных доз левосальбутамола (45 мкг) и сальбутамола (90 мкг) у пациентов с астмой показало равную эффективность для обоих препаратов: относительная эффективность по показателю ОФВ₁ для двух препаратов была сходной (соотношение 1,1; 90% доверительный интервал 0,9–1,2) [16].

Важно отметить, что после временнóй точки 90 мин и до конца периода наблюдения через 6 ч доля пациентов с приростом ОФВ₁ на ≥12% относительно исходного уровня была незначительно выше после приема левосальбутамола по сравнению с сальбутамолом (см. рис. 4). Данная тенденция позволяет ожидать более длительного интервала действия терапии левосальбутамолом. Для того чтобы оценить различия между препаратами в течение более длительного интервала времени после приема, необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения.

В КИ левосальбутамол в форме раствора для небулайзерной терапии был более эффективен, чем сальбутамол, т.е. оказывал более выраженный бронхолитический эффект, чем эквивалентные дозы сальбутамола [17–19]. Сопоставимость эффекта на ОФВ₁ сальбутамола и в 2 раза меньшей дозы левосальбутамола подтверждена результатами исследования H. Milgrom и соавт. [17], в котором значительно меньшая доза левосальбутамола (0,31 мг) приводила к бронходилатации (оцененной по показателю процент пикового изменения ОФВ₁), эквивалентной бронходилатации после введения 2,5 мг сальбутамола, т.е. в 4 раза больше эквивалентной дозы. В 4-недельном исследовании при приеме препаратов 3 раза в день средняя ОФВ₁ AUC для левосальбутамола в дозе 1,25 мг была значительно больше (p<0,05) по сравнению с таковой для сальбутамола (1,25 и 2,5 мг) после 1-й дозы у всех пациентов, т.е. бронходилатирующий эффект левосальбутамола был даже более сильным, чем у сальбутамола [19]. В этом исследовании левосальбутамол в дозе 1,25 мг также оказывал и значительно более сильный эффект на среднее пиковое изменение ОФВ₁ по сравнению с дозами 1,25 или 2,5 мг сальбутамола (p<0,03) у всех пациентов [19]. На этом основании был сделан вывод о том, что левосальбутамол в отсутствие S-изомера оказывает более выраженный бронходилатирующий эффект, чем такое же количество (R)-сальбутамола, но доставленное в составе сальбутамола. Эти данные позволили предположить, что (S)-сальбутамол может снижать эффективность (R)-сальбутамола [19]. В 4-недельном КИ с участием 328 пациентов старше 12 лет при приеме 3 раза в день левосальбутамол вызывал бронходилатацию в большей степени, чем эквивалентное количество левосальбутамола, вводимое в составе сальбутамола [18]. Эффект дозы левосальбутамола 0,63 мг на ОФВ₁ сопоставим с эффектом сальбутамола в дозе 2,5 мг, т.е. в 2 раза больше эквивалентной дозы [20]. В ходе данного КИ аналогичным образом продемонстрирована сопоставимая эффективность дозы левосальбутамола 90 мг и дозы сальбутамола 180 мг в отношении увеличения ОФВ₁ при однократном введении.

Сообщалось, что левосальбутамол в меньшей степени, чем сальбутамол, вызывает НР, связанные с воздействием на β₂АР, – тахикардию, тремор, нервозность и гиперчувствительность дыхательных путей [20–22]. Так, сходная по эффективности доза сальбутамола (2,5 мг) повышала частоту сердечных сокращений (ЧСС) на 12 уд/мин, тогда как при применении левосальбутамола (0,31 мг) ЧСС повышалась на 2 уд/мин [17]. Клинически значимая тахикардия (увеличение желудочковой ЧСС на ≥15 уд/мин) наблюдалась у 35% пациентов после приема сальбутамола в дозе 2,5 мг по сравнению с 3 и 1% пациентов с тахикардией после приема плацебо или левосальбутамола в дозе 0,31 мг соответственно [17]. Воздействие левосальбутамола в дозе 0,31 мг не отличалось от плацебо в отношении изменения ЧСС, уровня глюкозы в сыворотке и интервала QT_c после 1-й дозы. Кроме того, наблюдалось значительно меньшее влияние левосальбутамола (0,31 мг) на уровень калия в сыворотке по сравнению с сальбутамолом (2,5 мг). Поскольку β-опосредованные побочные эффекты связаны с количеством активного энантиомера (R)-сальбутамола, это было ожидаемым [17]. В другом исследовании эффект приема препарата на ЧСС был значительно слабее в группе, принимавшей левосальбутамол 0,63 мг, чем в группе, принимавшей сальбутамол в дозе 2,5 мг, как после первой дозы, так и на 4-й неделе [20], т.е. эквивалентная в отношении бронходилатации доза активного R-энантиомера вызывала меньше НР.

В исследовании с участием 80 пациентов, получавших левосальбутамол (0,63 мг) и сальбутамол (2,5 мг) в эквипотенциальных концентрациях, снижение уровня калия в сыворотке крови после терапии в обеих группах было статистически значимым, но в группе сальбутамола оно было более сильным, чем в группе левосальбутамола [12]. Таким образом, при применении левосальбутамола можно ожидать более низкую частоту развития гипокалиемии и, как следствие этого, меньшее нежелательное воздействие на сердечно-сосудистую систему.

В целом полученные данные свидетельствуют о том, что применение энантиомерно чистого препарата левосальбутамола в более низкой дозе позволяет достигать эффективности, сходной с сальбутамолом, это позволяет снизить фармакологическую нагрузку на организм пациента и вероятность возникновения НР. Кроме того, среди пациентов с БА описан такой положительный эффект левосальбутамола, как меньшее количество связанных с БА последующих посещений отделений неотложной помощи. В исследовании с участием 9612 детей с БА в возрасте 2–18 лет сравнение групп левосальбутамола и сальбутамола показало сокращение частоты обращений за неотложной помощью в течение 12 мес наблюдения: отношение частот инцидентности составило 0,57 (95% доверительный интервал 0,49–0,65) для связанных с БА посещений отделений неотложной помощи [23].

В ходе проведенного исследования левосальбутамол хорошо переносился пациентами: частота возникновения НР была в 2 раза меньше по сравнению с сальбутамолом, что можно объяснить применением препарата в более низкой дозе и снижением фармакологической нагрузки.

Заключение

Однократная доза левосальбутамола 90 мкг (ЛанфриЛС производства «Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед», Индия), введенная с помощью стандартного аэрозольного дозирующего ингалятора, показала отсутствие статистически значимых отличий от сальбутамола в дозе 180 мкг в формировании бронходилатирующего ответа в течение 6 ч. В сочетании с лучшим профилем безопасности это позволяет отдавать предпочтение ингаляционному применению левосальбутамола в рутинной практике облегчения острых симптомов у пациентов с БА.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Спонсор исследования и размещения публикации: ООО «Гленмарк Импэкс».

Funding source. Research and publication sponsor: Glenmark Impex LLC.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

 

¹ Salbutamol: Uses, Interactions, Mechanism of Action. DrugBank Online.

² Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Лонгидаза®, лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, 3000 MЕ (версия 02.03.2021).

³ В литературе встречаются оба термина, сальбутамол и альбутерол являются синонимами и обозначают рацемат; левальбутерол, левосальбутамол, (R)-сальбутамол, (R)-альбутерол также синонимы для обозначения R-энантиомера.

⁴ FDA. XOPENEX HFA® (levalbuterol tartrate) inhalation aerosol, for oral inhalation use. 2017. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021730s039lbl.pdf. Accessed: 21.11.2023.

作者简介

Oksana Kurbacheva

NRC "Institute of Immunology"

编辑信件的主要联系方式.
Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3250-0694

д-р мед. наук, проф., зав. отд. бронхиальной астмы ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии»

俄罗斯联邦, Moscow

Natalia Ilina

NRC "Institute of Immunology"

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3556-969X

д-р мед. наук, проф., зам. дир. по клинической работе

俄罗斯联邦, Moscow

Sergey Avdeev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии лечебного фак-та, дир. НМИЦ по профилю «Пульмонология»

俄罗斯联邦, Moscow

Natalia Nenasheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3162-2510

д-р мед. наук, проф., зав. каф. аллергологии и иммунологии

俄罗斯联邦, Moscow

Irina Isakova

NRC "Institute of Immunology"

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4973-8930

канд. мед. наук, врач – аллерголог-иммунолог

俄罗斯联邦, Moscow

Evgeniya Nazarova

NRC "Institute of Immunology"

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0380-6205

канд. мед. наук, зам. глав. врача по клинико-экспертной работе, зав. отд-нием госпитализации

俄罗斯联邦, Moscow

Olga Ukhanova

Stavropol State Medical University

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7247-0621

д-р мед. наук, проф. каф. иммунологии с курсом дополнительного профессионального образования

俄罗斯联邦, Stavropol

Maria Vershinina

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6172-9012

д-р мед. наук, проф. каф. фтизиатрии

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件