Combination therapy for productive cough in acute respiratory viral infection (ARVI) and acute bronchitis in real clinical practice

Full Text

Список сокращений

БОК – шкала балльной оценки кашля

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

КЖ – качество жизни

НЯ – нежелательные явления

ОБ – острый бронхит

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ПК – продуктивный кашель

Введение

Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) –самая частая инфекционная патология у детей и взрослых. Несмотря на различную этиологию, проявления ОРВИ схожи по патогенезу и клинической симптоматике, основной из симптомов ОРВИ – кашель, нарушающий качество жизни (КЖ) пациента [1]. Среди причин обращения пациента к врачу кашель занимает 5-е место, а среди симптомов, обусловленных патологией респираторной системы, – 1-е [1, 2]. Острый бронхит (ОБ) – острое/подострое воспаление нижних отделов дыхательных путей, основным клиническим симптомом которого также является продуктивный кашель (ПК), реже – непродуктивный [2]. Пациентам с ОБ и/или ПК во время ОРВИ рекомендовано назначение мукоактивной терапии для облегчения отхождения мокроты [2, 3]. Оптимальным является назначение комбинированных препаратов, обладающих широким спектром и свойствами различных групп мукоактивных препаратов. Комбинированные лекарственные средства сочетают активные вещества разных фармакологических групп в эффективной и безопасной дозировке. Примером такой оптимальной синергичной комбинации выступает препарат Аскорил, содержащий бромгексин (муколитик), гвайфенезин (муколитик/мукокинетик) и сальбутамол (селективный β2-адреномиметик, стимулятор мукоцилиарного клиренса). Развитием этой комбинации стала замена бромгексина на амброксол и сальбутамола – на левосальбутамол. Амброксол является муколитически активным метаболитом бромгексина и оказывает более выраженный клинический эффект [3]. Левосальбутамол представляет собой левовращающий R-изомер рацемата сальбутамола, который обеспечивает терапевтический эффект сальбутамола, тогда как S-изомер фармакологически не активен. Более того, доза левосальбутамола в 2 раза меньше по сравнению с сальбутамолом, что позволяет снизить риск побочных эффектов, в том числе и сердечно-сосудистых, а данный факт значим при выборе терапии в реальной клинической практике [3, 4]. Сравнительное исследование комбинированного препарата Аскорил ЛС и монопрепаратов мукоактивной терапии для лечения ПК актуально и представляет интерес для практикующих врачей.

Цель исследования – на основании комплексной оценки клинических, лабораторных и функциональных показателей оценить эффективность, безопасность и переносимость проводимой терапии согласно имеющимся актуальным клиническим рекомендациям пациентов с ПК при ОРВИ и ОБ в клинической практике.

Задачи исследования:

• оценить эффективность, безопасность и переносимость терапии комбинированным препаратом Аскорил ЛС;
• определить преимущество терапии Аскорилом ЛС пациентов с ПК при ОРВИ/ОРЗ, ОБ по сравнению с другой терапией в виде монокомпонентных препаратов;
• установить сроки появления положительной динамики в регрессе ПК и его полного исчезновения;
• указать сроки нетрудоспособности в группах сравнения;
• оценить удовлетворенность терапией и приверженность пациентов групп сравнения на протяжении всего периода наблюдения;
• определить частоту и выраженность нежелательных реакций.

Материалы и методы

Открытое рандомизированное исследование в параллельных группах проводилось на базе УНИИФ – филиала ФГБУ НМИЦ ФПИ в период с августа по декабрь 2023 г. Проведение исследования одобрено на заседании локального этического комитета УНИИФ. До начала процедур исследования от каждого участника получено письменное информированное согласие. Критерии диагноза соответствовали имеющимся актуальным клиническим рекомендациям. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 80 лет, имеющих клинический диагноз ОБ, ОРВИ (длительность заболевания – не более 48 ч с момента выявления ПК с затруднением отхождения мокроты). Не включали пациентов с кашлем, возможно возникшим по другой причине, такой как аллергический ринит, синусит, тонзиллит, гастроэзофагеальный рефлюкс. Пациентов с сопутствующими хроническими респираторными заболеваниями (например, бронхиальной астмой, хроническим бронхитом) в исследование не включали, также не включали пациентов с пневмонией, туберкулезом либо с их признаками, выявленными при рентгенографии, онкологическими и другими клинически значимыми заболеваниями, а также беременных и кормящих женщин. На протяжении исследования пациенты не должны были принимать на постоянной основе такие препараты, как теофиллин, глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты, к запрещенной терапии также относились антигистаминные, противовирусные, бронхолитические препараты и средства, влияющие на секрецию мокроты и подавляющие кашлевой рефлекс. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

Примечание. АД – артериальное давление, SрO2 – сатурация кислорода, ЧСС – частота сердечных сокращений, ЧД – частота дыхания, БОК – шкала балльной оценки кашля.

 

В исследование включены 160 пациентов согласно критериям включения, невключения и рандомизированы на 4 группы лечения. Пациентам каждой группы назначена терапия согласно рандомизации: 1-я группа – 10 мл исследуемого препарата, 2, 3, 4-я – монокомпонентная терапия препаратами сравнения (амброксол, ацетилцистеин, Ренгалин) 3 раза в день в течение 20 дней. В период скрининга пациентам выполняли рентгенографию грудной клетки. Электрокардиографию в 12 отведениях, клинико-лабораторное и физикальное обследования, включая аускультацию легких, и измерение жизненно важных показателей проводили на каждом визите. В течение 20-дневного периода лечения пациенты принимали 3 раза в день по 10 мл исследуемого препарата (амброксола гидрохлорида – 30 мг, гвайфенезина – 100 мг, левосальбутамола сульфата, эквивалентного левосальбутамолу, – 1 мг) или препараты сравнения (амброксол, Ренгалин, ацетилцистеин). Терапию сравнения (монокомпоненты) пациентам назначали без названия фирм-производителей, указывали только действующее вещество, дозу и кратность приема препарата. Пациенты каждой группы получали лечение согласно рандомизации. Контроль нежелательных явлений (НЯ) и сопутствующей терапии проводился на каждом визите.

Критерии включения в исследование:

• возраст старше 18 лет;
• наличие письменного согласия пациента на участие в исследовании;
• возможность лечения в амбулаторных условиях;
• кашель с отделением мокроты, имеющий связь с ОРВИ, ОБ.

Критерии невключения:

• состояние, требующее госпитализации;
• подтвержденная или предполагаемая непереносимость компонентов препарата;
• диагностированные/установленные ранее заболевания органов дыхания (туберкулез, саркоидоз, рак легкого, аллергические заболевания, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и др.), декомпенсированный сахарный диабет, тахиаритмии, тиреотоксикоз, глаукома, выраженная печеночная и почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, период беременности и грудного вскармливания;
• наличие хронических респираторных заболеваний (бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и др.);
• прием теофиллина, ингибиторов моноаминоксидазы, β-блокаторов, диуретиков, системных кортикостероидов, противокашлевых препаратов.

Характеристика исследуемой группы пациентов показана в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика исследуемой группы пациентов, n=160 Table 1. Characteristics of the study group of patients, n=160
Параметр	Число пациентов, абс.	%
Количество участников	160	100
Пол (мужчины/женщины)	75/85	46,9/53,1
Возраст, лет	29,09±8,6
Наличие ПК (критерий включения)	160	100
Без сопутствующей патологии	12	7,5
Ишемическая болезнь сердца: стенокардия	18	11,25
Гипертоническая болезнь в анамнезе	72	45
Инфаркт миокарда в анамнезе	10	6,25
Нарушение ритма в анамнезе	32	20
Язвенная болезнь желудка	8	5
Аллергические проявления в анамнезе	10	6,25

 

Между группами сравнения не выявлено статистически значимых различий по частоте предшествующих/сопутствующих заболеваний и частоте применения предшествующей и/или сопутствующей терапии (p>0,05). Среднее время (стандартное отклонение), прошедшее с момента выявления ПК, на момент скрининга составило 1,2±0,42 дня в группе исследуемого препарата и 1,1±0,44 дня в группах сравнения. На всех визитах лечения пациенты, продолжавшие участие в исследовании, соответствовали критерию приверженности терапии (приняли не менее 90% от количества препарата, рассчитанного на дату соответствующего визита). Более 70% пациентов всех групп наблюдения имели сердечно-сосудистый риск и/или сердечно-сосудистую патологию в анамнезе.

Статистический анализ. Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с помощью прикладных программ Excel 2019. Результаты представлены в виде M±m, где M – среднее значение величины, а m – среднее квадратичное отклонение. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t-критерию Стьюдента для нормального распределения, различия считали достоверными для р<0,05.

Результаты

Методом случайной выборки с приема пульмонолога УНИИФ (август–декабрь 2023 г.) отобраны пациенты с ОРВИ и ОБ. Независимой руппой наблюдения проанализированы симптомы, послужившие поводом для обращения за медицинской помощью. Выявлена следующая закономерность: самой часто встречающейся проблемой послужило развитие приступообразного кашля в любое время суток с отделением мокроты. Анализ проводили по данным амбулаторных карт пациентов (n=2107). Из данной выборки в дальнейший анализ включили 160 пациентов. Характер кашля пациентов с ОРВИ и ОБ отражен на рис. 2.

 

Рис. 2. Виды кашля пациентов с ОРВИ, ОБ (n=2107).

 

Основным критерием включения в исследование являлось наличие ПК и его непосредственная связь с ОРВИ, поэтому все пациенты на визите 1 предъявляли жалобы на ПК. Динамика регресса данного симптома в группах сравнения по дням представлена на рис. 3.

 

Рис. 3. Динамика регресса ПК в группах сравнения по дням. Здесь и далее на рис. 4–8: n=160; *р<0,05.

 

При анализе полученных результатов определено достоверное уменьшение ПК только в группе пациентов, принимающих Аскорил ЛС, на 5-е сутки терапии и далее на всех визитах наблюдения. Достоверная разница выявлена на 5, 7, 9, 11, 15 и 20-е сутки в группе Аскорила ЛС по сравнению с тремя остальными группами лечения. Эффективность применения нового комбинированного препарата, содержащего амброксол, гвайфенезин и левосальбутамол, для терапии ПК у взрослых пациентов с ОРВИ, ОБ превосходила эффективность монотерапии начиная с 5-х суток терапии, что достоверно показано в динамике по дням лечения во всех группах наблюдения.

 

Рис. 4. Динамика регресса дневного кашля и отхождения мокроты по шкале БОК в группах лечения.

 

Рис. 5. Динамика регресса ночного кашля и отхождения мокроты по шкале БОК в группах лечения.

 

Отмечено, что только на 15-е сутки исследования зафиксировано достоверное уменьшение кашля с отделением мокроты еще и в группе принимавших ацетилцистеин. Регресс симптома, который являлся основным поводом для обращения пациентов за медицинской помощью, значительно влиял на улучшение КЖ пациентов и восстановление трудоспособности. Детальная динамика регресса дневного и ночного кашля по шкале БОК показана на рис. 4 и 5 [2, 3, 5], сроки восстановления трудоспособности пациентов в группах исследования продемонстрированы на рис. 6.

 

Рис. 6. Сроки восстановления трудоспособности пациентов в группах исследования.

 

Во всех 4 группах лечения отмечена положительная динамика восстановления трудоспособности, особенно выражена она была на 10–15-е сутки лечения. Однако восстановление трудоспособности в связи с полным регрессом ПК отмечено уже на 5-е сутки у 1/2 пациентов группы Аскорила ЛС. На 10, 15-е сутки наблюдения 75 и 90% пациентов группы Аскорила ЛС соответственно смогли приступить к трудовой деятельности в связи с полным выздоровлением. В остальных группах лечения трудоспособность пациентов восстанавливалась медленнее, и достоверная разница между группами зарегистрирована на 20-е сутки терапии у пациентов, принимающих ацетилцистеин.

Еще одним важным маркером эффективности терапии является число выздоровевших пациентов. Любое заболевание ОРВИ и ОБ приводит к полному выздоровлению, однако сроки выздоровления зависят от многих причин, в том числе и корректно назначенной терапии. На рис. 7 показана динамика по числу пациентов со значимым клиническим улучшением в группах сравнения по дням лечения.

 

Рис. 7. Динамика выздоровления пациентов в группах сравнения.

 

Выраженное клиническое улучшение в виде значительного регресса кашля отмечено в 80% случаев (32 пациента) в группе пациентов, принимающих Аскорил ЛС, на 5-е сутки, что достоверно больше по сравнению с другими группами лечения. Данная тенденция сохраняется и на 10-е сутки лечения. На 15-е сутки клиническое улучшение наступило у 97,5% пациентов группы принимающих Аскорил ЛС, в группе пациентов, принимающих амброксол, – 77,5%, ацетилцистеин – 90%, Ренгалин – 75%. Достоверная разница выявлена в группе пациентов, принимающих Аскорил ЛС, начиная с 5-х суток наблюдения, и в группе, принимающей ацетилцистеин, на 15 и 20-е сутки. Данная закономерность между группами лечения появилась и сохранялась только в группе пациентов, принимающих Аскорил ЛС, на 5 и 10-е сутки терапии. Пациентов, получающих лечение новой комбинацией, содержащей амброксол, гвайфенезин и левосальбутамол, на 5-й день терапии достоверно меньше беспокоил ПК по сравнению с пациентами других групп.

Кроме временной утраты трудоспособности острый кашель оказывает значительное влияние на физическое и психосоциальное здоровье пациентов и связан с нарушением их КЖ [5]. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), КЖ– это восприятие индивидами их положения в жизни в контексте культуры и системе ценностей, в которых они живут, в соответствии с целями, ожиданиями, нормами и заботами. КЖ определяется физическими, социальными и эмоциональными факторами жизни человека, имеющими для него важное значение и на него влияющими. Именно поэтому проанализированы основные параметры КЖ пациентов всех групп лечения. Использовался сокращенный опросник КЖ ВОЗ (ВОЗКЖ-26) (World Health Organization’s Quality of Life – WHOQOL). Полученные результаты свидетельствуют и о максимальной эффективности комбинированного препарата Аскорил ЛС и его превосходстве относительно групп сравнения по данным опросника ВОЗКЖ-26: удовлетворенность пациентов трудоспособностью в группе Аскорила ЛС составила 95%, ацетилцистеина – 85%, Ренгалина – 56%, амброксола – 74%. Удовлетворенность состоянием здоровья в группе Аскорила ЛС – 98%, в группе ацетилцистеина – 82%, Ренгалина – 71%, амброксола – 69%.

Значимым маркером эффективности является удовлетворенность терапией пациента. Одним из аспектов пациентоориентированного подхода в здравоохранении выступает формирование у пациента осознания того, что он активный участник лечебно-диагностического процесса. Важным принципом работы является принцип ориентации на пациента, что на практике предполагает определение и анализ его нужд и ожиданий, согласованность целей врача и пациент [6, 7]. Основные критерии удовлетворенности терапией на основании опроса пациентов оценивались в баллах (максимальное число – 5 баллов). Удовлетворенность пациентов терапией Аскорилом ЛС отражена в табл. 2.

 

Таблица 2. Удовлетворенность пациентов терапией Аскорилом ЛС (n=40) Table 2. Patient satisfaction with Ascoril LC therapy (n=40)
Показатели удовлетворенности терапией	Среднее значение, баллы
Клинический эффект терапии	4,8
Переносимость терапии	4,7
Доступность (наличие) препарата в аптеках	4,5
Соотношение цена/качество	4,8
Удобство приема	4,8

 

Клиническим эффектом терапии Аскорилом ЛС были удовлетворены 96% пациентов, переносимостью и удобством приема – 99%. Соотношением цена/качество препарата удовлетворены 97% пациентов. Общий процент удовлетворенности лечением Аскорилом ЛС составил 99%, что свидетельствует о высокой эффективности и безопасности терапии ПК фиксированной комбинацией амброксола, гвайфенезина и левосальбутамола в составе раствора Аскорила ЛС. Переносимость терапии оценена всеми пациентами как хорошая, без развития значимых НЯ.

С учетом проведения исследования в реальной клинической практике и наличия сопутствующей патологии у пациентов всех групп лечения, в том числе и сердечно-сосудистой, оценка безопасности являлась первичной конечной точкой протокола исследования. Всего за период наблюдения зарегистрировано развитие НЯ у 21 (13,1%) пациента во всех группах, в группе исследуемого препарата – у 2 (5%) пациентов. Наиболее частыми НЯ были головная боль (10% в группах монотерапии vs 2,5% в группе Аскорила ЛС), першение в горле (3,3% vs 2,5%), головокружение (2,5% – только в группах приема Ренгалина и ацетилцистеина), тошнота (0,8% – только в группе ацетилцистеина). Ни одно из НЯ не удовлетворяло критериям серьезности и не привело к досрочному выбыванию пациентов из исследования. Достоверной разницы в развитии сердечно-сосудистых событий в группах лечения не зарегистрировано, что показано на рис. 8.

 

Рис. 8. Частота развития сердечно-сосудистых событий в группах сравнения.

 

Обсуждение

ОРВИ и ОБ являются самой частой патологией у детей и взрослых, проявляющейся ПК, который нарушает КЖ и трудоспособность пациентов. Своевременность и корректность назначенной терапии играют определяющую роль в скорости регресса клинических симптомов и выздоровлении. Согласно результатам проведенного исследования эффективность применения нового комбинированного препарата, содержащего амброксол, гвайфенезин и левосальбутамол, для терапии ПК у взрослых пациентов с ОРВИ и ОБ превосходит эффективность терапии монопрепаратами (амброксолом, ацетилцистеином, Ренгалином). Согласно механизму все компоненты препарата оказывают синергичное действие, потенцируя мукоцилиарный клиренс, регулируя секрецию менее вязкого бронхиального секрета, улучшая его реологические свойства, снижая избыточный тонус бронхов, что подтверждено в реальной клинической практике. Эффективность терапии оценивали на основании изучения динамики выраженности дневного и ночного кашля, характера и количества откашливаемой мокроты, восстановления трудоспособности и КЖ пациентов. В результате лечения Аскорилом ЛС отмечено уменьшение интенсивности и частоты дневного и ночного кашля, более быстрые сроки восстановления трудоспособности пациентов по сравнению с применением монокомпонентных препаратов. Высокая эффективность и удовлетворенность пациентов терапией наблюдались в 99% случаев в сочетании с высоким профилем безопасности лечения, в том числе и у больных сердечно-сосудистого риска. Профили безопасности исследуемого препарата и препаратов сравнения были сопоставимыми. Бóльшая эффективность новой комбинации была ожидаема, так как амброксол превосходит бромгексин по клиническому эффекту при ПК [8, 9], а левосальбутамол является активным компонентом сальбутамола. Левосальбутамол демонстрирует в 2 раза большее сродство к β-адренорецепторам, чем рацемат сальбутамола, и в 100 раз большее, чем S-энантиомер [8–11]. Кроме значимой эффективности, замена бромгексина и сальбутамола на их активные компоненты позволяет снизить фармакологическую нагрузку на пациента, что способствует благоприятному профилю безопасности терапии и его большей приверженности лечению. Гвайфенезин характеризуется муколитической и мукокинетической активностью [9, 11]. Мукокинетические свойства гвайфенезина связаны с его способностью раздражать рецепторы желудка, стимулировать гастропульмональный рефлекс, усиливать секрецию бронхиальных желез, увеличивать долю золевого компонента трахеобронхиального секрета (его жидкой части) и восстанавливать двигательную функцию ресничек мерцательного эпителия. Муколитические свойства гвайфенезина проявляются в деполимеризации кислых мукополисахаридов, выработке нейтральных полисахаридов и снижении вязкости и адгезивности трахеобронхиального секрета [11].

Заключение

Аскорил ЛС в стандартных дозах является высокоэффективным мукоактивным препаратом для лечения ПК с доказанной эффективностью в качестве препарата выбора. Соотношение пользы и риска применения комбинации амброксола, гвайфенезина и левосальбутамола для лечения ПК на фоне ОРВИ и ОБ благоприятно. Немаловажным является назначение Аскорила ЛС на старте терапии ПК на фоне ОРВИ/ОБ для быстрого достижения высоких результатов и максимального комплаенса.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Статья подготовлена при финансовой поддержке компании «Гленмарк». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source.  This study was supported by Glenmark. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

Благодарности. Авторы статьи выражают благодарность сотрудникам Уральского НИИ фтизиопульмонологии – филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний».

Appreciation. The authors of the article express their gratitude to the staff of the Ural Research Institute of Phthisiopulmonology – branch of the National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом УНИИФ – филиала ФГБУ НМИЦ ФПИ. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Ural Research Institute of Phthisiopulmonology – branch of the National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Igor V. Leshchenko

Ural State Medical University; Ural Research Institute of Phthisiopulmonology – branch of the National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases; LLC «Medical Association “New Hospital”»

Email: esanat@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1620-7159

доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО УГМУ, гл. научный сотрудник научно-клинического отд. УНИИФ – филиала ФГБУ НМИЦ ФПИ, научный рук. клиники ООО «МО "Новая больница"»

Russian Federation, Yekaterinburg; Yekaterinburg; Yekaterinburg

Natalia A. Esaulova

Ural State Medical University; Ural Research Institute of Phthisiopulmonology – branch of the National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases

Author for correspondence.
Email: esanat@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9565-3570

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО УГМУ, зав. отделением дифференциальной диагностики туберкулеза УНИИФ – филиала ФГБУ НМИЦ ФПИ

Russian Federation, Yekaterinburg; Yekaterinburg

References

Supplementary files