Long-term consequences of COVID-19 in patients with functional bowel disorders, rehabilitation prospective of microbiocenosis-oriented therapy

Full Text

Список сокращений

АБС – абдоминальный болевой синдром

БШ – Бристольская шкала формы кала

КЖ – качество жизни

КЖК – короткоцепочечные жирные кислоты

КР – кишечные расстройства

МК – масляная кислота

РС – работоспособность

СРК – синдром раздраженного кишечника

СРК-Д – синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи

СРК-З – синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора

СРК-С – синдром раздраженного кишечника смешанного вида

ФД – функциональная диарея

ФЗ – функциональный запор

ФКР – функциональные кишечные расстройства

ШАС – шкала астенического состояния

HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) – Госпитальная шкала тревоги и депрессии

Введение

В ходе всемирной пандемии инфекция COVID-19 показала способность влиять на множество систем организма человека. Тяжесть течения, набор симптомов и долгосрочные последствия перенесенного заболевания значительно варьируют, их развитие зависит от сочетанного воздействия множества экзо- и эндогенных факторов. По данным систематического обзора и метаанализа (2021 г., 47 910 пациентов) установлено, что у инфицированных SARS-CoV-2 в 80% случаев (95% ДИ 65–92) выявлялось развитие одного или нескольких долгосрочных симптомов после доказанной элиминации вируса из респираторного тракта [1]. Отдаленные негативные последствия для здоровья от новой коронавирусной инфекции варьируют от повышенной утомляемости и трудностей с концентрацией внимания до обострения хронических и появления новых респираторных, сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических проблем, метаболических нарушений [2].

Анализ особенностей течения в постковидный период функциональных заболеваний кишечника с позиций не только их широкого распространения в популяции, но и значительного снижения качества жизни (КЖ) пациентов при рецидиве симптоматики, исследование возможностей повышения эффективности профилактических и реабилитационных мероприятий, рационального лечения обострений являются актуальными для реальной клинической практики.

До настоящего времени нет однозначного представления о механизмах возникновения интестинальных симптомов, связанных с COVID-19. Однако ряд патогенетических звеньев уже установлен, среди них выделяются следующие: репликация вируса в клетках кишечного эпителия; аберрантная иммунная активация в условиях вирусной нагрузки и психологического стресса; изменения таксономического состава и снижение суммарной функциональной активности метаболического потенциала микробного консорциума; нарушения по коммуникационной оси «микробиота – кишечник – мозг», которые реализуются на фоне повышенной проницаемости кишечного барьера и микровоспаления слизистой оболочки; развитие неадекватных нейроиммунных взаимодействий кишечной микробиоты с различными органами и системами макроорганизма [2]. В результате формируются дисбиоз, хроническая постинфекционная желудочно-кишечная дисфункция, расстройство вегетативной нервной регуляции, приводящие к возникновению симптомов, включая боль в животе и нарушение опорожнения кишечника при отсутствии явной органической причины.

Анализ влияния различных факторов на кишечную микрофлору показал, что новая коронавирусная инфекция оказывает более значимое воздействие, чем даже применение антибиотиков, на качественный и количественный состав микробиоты. Микробиом кишечника пациентов с COVID-19 характеризуется увеличением относительной численности условно-патогенных микроорганизмов и патобионтов (Clostridium hathewayi, Actinomyces viscous, Bacteroides nordii) и уменьшением доли полезных представителей комменсальной микробиоты, преимущественно бутират-продуцирующих бактерий (Faecalibacterium prausnitzii, Lachnospiraceae, Eubacterium rectale, Ruminococcus obeum, Blautia obeum). Дисбиоз кишечника сохраняется после элиминации SARS-CoV-2 и исчезновения респираторных симптомов [3].

Качественные и количественные изменения функциональной активности микробиоты препятствуют нормальному функционированию кишечника, выступая в качестве ведущей причины расстройств его двигательной активности, чувствительности и нейроиммунных взаимоотношений, включая изменение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и нарушения по оси «кишечник – головной мозг» [4].

Имеются доказательства, подтверждающие связь развития сенсорно-моторной кишечной дисфункции при синдроме раздраженного кишечника (СРК) с изменением содержания основных метаболитов нормальной микрофлоры – короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), а именно бутирата, что позволяет рассматривать включение бутирата в комплексные схемы терапии функциональных кишечных расстройств (ФКР и КР) как патогенетически обоснованную терапию [5].

Масляная кислота (МК) является важнейшим метаболитом микрофлоры и играет ключевую роль в нормализации физиологических процессов в кишечнике: контролирует рост и нормальное развитие колоноцитов; гарантирует стабильную экспрессию генов, отвечающих за биосинтез ключевых регуляторных молекул; поддерживает физиологическую стимуляцию иммунной системы, индуцируя дифференцировку регуляторных Т-клеток и координируя секрецию интерлейкинов; регулирует обмен воды и электролитов; оптимизирует секрецию бикарбонатов и слизи; увеличивает активность трансглутаминазы и «защитных» молекул (дефензинов, кателицидина); поддерживает целостность слизистого кишечного барьера, повышая экспрессию белков плотного контакта; оказывает противовоспалительное действие, в первую очередь за счет ингибирования универсального фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, при одновременном активировании транскрипционного фактора B-лимфоцит-индуцированного белка созревания-1 и усиления выработки противовоспалительных цитокинов; за счет регуляции рН (создает слабокислую среду) способствует созданию благоприятных условий для роста собственной полезной микрофлоры [6, 7].

Доказано также прямое и/или косвенное влияние КЖК кишечной микробиоты, в первую очередь МК, на коммуникацию между кишечником и мозгом и функционирование центральной нервной системы. Взаимодействие КЖК с их рецепторами на энтероэндокринных клетках способствует непрямой передаче сигналов в мозг через системный кровоток или блуждающие нервы, индуцируя секрецию кишечных гормонов, например глюкагоноподобного пептида-1, пептида тирозин-тирозин YY, а также γ-аминомасляной кислоты и серотонина. Изучаются возможности влияния КЖК (бутирата) на морфологию и функцию глиальных клеток, поддержание гомеостаза нейронов, регулирование выраженности нейровоспалительного ответа, их вклад в биосинтез серотонина, косвенное влияние на формирование эмоций и познания [8].

Полифункциональность МК, с одной стороны, и чрезвычайная важность многогранных эффектов бутирата для координации оптимального функционирования кишечника и макроорганизма в целом, с другой стороны, позволяют использовать препараты на основе этой молекулы в качестве экзогенного регулятора физиологических процессов [9].

В Российской Федерации зарегистрирована биологически активная добавка к пище Закофальк® NMX («Др. Фальк Фарма Гмбх», Германия), содержащая МК в виде бутирата кальция (250 мг) и инулин (250 мг) с таргетной доставкой непосредственно в толстую кишку. Закофальк® включен в клинические рекомендации НОГР «Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19» [10] в качестве адъювантного терапевтического средства с целью коррекции дисбиотических изменений микробиоты, предотвращения вторичной бактериальной инфекции и снижения тяжести вирусного поражения дыхательных путей.

Учитывая результаты метаанализа 8 контролируемых исследований, продемонстрировавшего, что включение МК в схемы стандартной спазмолитической терапии повышает эффективность полного регресса болевых ощущений, ассоциированных с СРК (ОШ 5,995, 95% ДИ 4,282–8,395; р<0,001), в сравнении с монотерапией спазмолитиками [11], роль дефицита бутирата в патогенезе COVID-19, потенциальные терапевтические мишени для МК при нарушениях коммуникации между кишечником и мозгом, связанных с постинфекционным дисбиозом, мы провели открытое сравнительное проспективное рандомизированое исследование на базе ФГБУ «3ЦВКГ им. А.А. Вишневского» и поликлиник города Москвы по изучению клинической эффективности Закофальк® у пациентов с различными вариантами ФКР в постковидный период.

Цель исследования – анализ долгосрочных последствий новой коронавирусной инфекции и реабилитационные возможности микробиоценоз-ориентированной терапии у пациентов с ФКР.

Задачи исследования:

1. Изучить отдаленные последствия новой коронавирусной инфекции на течение ФКР.
2. Охарактеризовать особенности проявлений ФКР, наличие и степень выраженности симптомов тревоги/депрессии, астенического состояния у пациентов с функциональной патологией кишечника после COVID-19.
3. Оценить клиническую эффективность МК в комбинации с инулином (препарат Закофальк®) в терапии отдаленных последствий COVID-19.

Материалы и методы

В исследование последовательно на протяжении 1,5 года включены 100 пациентов с различными вариантами ФКР [12] (подтвержденными данными медицинских документов), которые обратились за медицинской помощью по поводу рецидива КР, если в анамнезе у них выявляли доказанный COVID-19 (без лечения антибиотиками).

Критерии включения: ранее установленный диагноз СРК, функциональной диареи (ФД) или функционального запора (ФЗ) в соответствии с национальными клиническими рекомендациями Минздрава России «Синдром раздраженного кишечника», 2021–2023 гг. [12, 13]; перенесенный COVID-19, диагностированный в соответствии со временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции [14].

Критерии невключения: беременность, отказ подписать информированное согласие на участие в исследовании, возраст младше 18 и старше 60 лет, прием антибиотиков в течение последних 6 мес, наличие других клинически значимых неврологических и психических заболеваний.

Все пациенты, включенные в исследование, продолжали лечение, назначенное ранее (миотропные спазмолитики, средства для восстановления частоты и характера стула), рандомизированы на 2 группы:

1) 1-я группа (n=50) – продолжали прием лекарственных средств, назначенных ранее, в прежних дозах;

2) 2-я группа (n=50) принимали дополнительно в качестве биологически активной добавки к пище Закофальк® по 1 таблетке 3 раза в день в течение 30 дней.

Для выявления, анализа динамики общих и гастроэнтерологических симптомов и их связи с новой коронавирусной инфекцией применялся опросник, используемый в рамках углубленной диспансеризации, для граждан, перенесших COVID-19 [15].

Наличие и динамику гастроэнтерологических симптомов, астенического синдрома, а также тревоги и депрессии оценивали при помощи опросников у пациентов 1 и 2-й групп через 30 дней.

Критериями эффективности применения Закофальк® в проводимом исследовании была динамика проявлений гастроэнтерологических симптомов по окончании 1 мес терапии по сравнению с исходным состоянием – по изменению суммы баллов опросника степени выраженности абдоминального болевого синдрома (АБС) и/или вздутия живота, изменения шкал оценки субъективных симптомов тяжести депрессии/тревоги (Госпитальная шкала тревоги и депрессии – Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [16]), шкале астенического состояния (ШАС) [17]).

Степень выраженности АБС и/или вздутия живота оценивалась с использованием балльной системы: 0 – отсутствуют; 1 – слабые (АБС/вздутие можно не замечать, если не думать или отвлечься); 2 – умеренные (не удается не замечать, но АБС/вздутие не нарушает дневную активность); 3 – сильные (АБС/вздутие нарушает дневную активность, но возможна самопомощь: прием лекарств, изменение ритма и качества пищи, дополнительный отдых); 4 – очень сильные (АБС/вздутие значительно нарушает дневную активность, и для его купирования требуется врачебная помощь). Оценка нарушений опорожнения кишечника основывалась на форме стула (Бристольская шкала формы стула – БШ), определенной в те дни, когда имелось по крайней мере одно опорожнение кишечника.

Всем пациентам проводились клиническое обследование, лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи, кала, маркеры цитолиза: аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, маркеры холестаза: билирубин, щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза, глюкоза, холестерин, липопротеины низкой плотности, С-реактивный белок, креатинин), инструментальные обследования, включая эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, определение токсинов A и B Clostridium difficile при выявлении симптомов тревоги.

Математическую и статистическую обработку результатов проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics, Data Editor version 23. Для описания качественных номинальных признаков определяли их абсолютные и относительные частоты. В исследовании принят уровень статистической значимости 0,05 (двустороннее тестирование, все значения p округлены до сотых).

Результаты

Всего обследованы 100 пациентов. По данным медицинской документации у 75 пациентов ранее был диагностирован СРК: СРК с преобладанием запора (СРК-З) – 45 человек, СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) – у 11, СРК смешанного вида (СРК-С) – у 19 человек. У 14 больных КР укладывались в диагностические критерии ФД, у 11 пациентов – ФЗ.

Средний возраст пациентов составил 41,8±15,5 года, мужчин было 29 (29%), женщин – 71 (71%). Средняя длительность СРК составила 6,7±4,1 года, ФД – 8,2±4,5, ФЗ – 17,5±3,1 года.

40 (40%) пациентов имели по крайней мере одну серьезную сопутствующую патологию помимо того или иного варианта ФКР. Наиболее часто встречались ожирение 1–2-й степени – 19 (19%) наблюдений, гипертоническая болезнь – 12 (12%), в том числе в сочетании с ишемической болезнью сердца и нарушениями ритма сердца (4%), сахарный диабет – 5 (5%), хронический бронхит – 4 (4%).

У 86 (76%) пациентов наблюдался COVID-19 легкой степени тяжести, у 14 (14%) – средней степени тяжести, средняя длительность госпитализации составила 11,7 дня. Пациенты легкой степени тяжести лечились амбулаторно. Средняя степень тяжести течения новой коронавирусной инфекции отмечалась у пациентов с сопутствующей патологией: хроническим бронхитом (2 человека), хроническим бронхитом и ожирением (2 человека), гипертонической болезнью (10 человек).

На момент начала COVID-19, по субъективной оценке, у 88% пациентов отмечалась ремиссия основного заболевания. У 12% дебют новой коронавирусной инфекции наложился на клиническую симптоматику КР, имевшуюся до инфекционного заболевания (из них СРК-З – у 1 человека, СРК-Д – у 4, СРК-С – у 2, ФД – у 3, ФЗ – у 2 человек).

Все пациенты (до инфекционного заболевания, в его период и после его перенесения) продолжали прием ранее назначенных лекарственных средств: спазмолитики – 81 человек, слабительные – 55, пробиотики – 27, антидиарейные препараты (Смекта и/или лоперамид – 22 человека). Всем пациентам в острый период инфекционного заболевания проводили симптоматическую терапию (парацетамол или ибупрофен при повышении температуры ≥37,5ºС, назальные деконгестанты, мукоактивные и бронхолитические средства).

В дебюте COVID-19 (табл. 1), помимо респираторных симптомов, для пациентов, включенных в исследование, была характерна высокая частота лихорадки (86%), общей слабости (81%), дисосмии/дисгевзии (49%) при сохранности нормального трансназального потока воздуха, миалгии/артралгии (68%).

 

Таблица 1. Характеристика жалоб в дебюте СOVID-19

Table 1. Symptoms in the early stage of COVID-19

Жалобы	СРК-З (n=45)	СРК-Д (n=11)	СРК-С (n=19)	ФД (n=14)	ФЗ (n=11)	Итого
Общая слабость	38	11	9	14	9	81
Дисосмия/дисгевзия	23	7	10	5	4	49
Диарея	3	4	2	3	0	12
Вздутие живота	2	1	1	1	3	8
АБС	7	2	1	0	0	10
Тошнота	3	0	2	0	0	5
Запор	1	0	2	0	2	5
Лихорадка	41	11	14	11	9	86
Кашель	21	4	3	3	2	33
Одышка	5	4	1	3	5	18
Миалгия/артралгия	31	9	7	12	9	68

 

В постковидный период наиболее распространенными гастроэнтерологическими симптомами были жалобы на АБС (90%), диарею (63%), вздутие живота (52%). Частота встречаемости этих проявлений не зависела от первоначального варианта КР, например форма кала по БШ 5–6–7-го типа отмечалась у 53,3% пациентов с СРК-З и у 45,5% больных с диагностированным на предыдущих этапах обследования ФЗ. После перенесенной инфекции у 90,9% пациентов, ранее страдавших нарушениями стула по типу запоров (ФЗ), появились боли в животе, ассоциированные с актом дефекации, а у 45,5% из них – диарея. Трансформация симптоматики ФД в СРК-Д отмечена у 35,7% (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика гастроэнтерологических жалоб в постковидный период на момент включения в исследование

Table 2. Gastroenterological symptoms in the post-COVID period at the enrollment in the study

Жалобы	Диагноз ФКР по данным медицинской документации, абс. (%)					Итого (n=100), абс. (%)
	СРК-З (n=45)	СРК-Д (n=11)	СРК-С (n=19)	ФД (n=14)	ФЗ (n=11)
АБС	45 (100)	11 (100)	19 (100)	5 (35,7)	10 (90,9)	90 (90)
Диарея (БШ 5–6–7-й тип)	24 (53,3)	9 (81,8)	14 (73,6)	11 (78,5)	5 (45,5)	63 (63)
Вздутие живота	12 (26,7)	6 (54,5)	13 (68,4)	11 (78,5)	10 (90,9)	52 (52)
Тошнота	5 (11,1)	6 (54,5)	4 (21,1)	2 (14,2)	6 (54,5)	23 (23)
Запор (БШ 1–2-й тип)	1 (2,2)	0	2 (10,5)	0	2 (18,1)	5 (5)

 

Рецидив и/или нарастание выраженности КР, побудивших больных обратиться за медицинской помощью, у большинства пациентов (78%) отмечены через 3 мес после COVID-19 независимо от варианта ФКР (табл. 3). У 40 человек (100%) с коморбидной патологией и у 38 (63,3%) без сопутствующих серьезных заболеваний симптомы обострения проявились в первые 3 мес после COVID-19.

 

Таблица 3. Рецидив ФКР после COVID-19

Table 3. Recurrence of functional bowel disorders after COVID-19

Пациенты (n=100)	Первые 3 мес, абс. (%)	Через 3–6 мес, абс. (%)	Позже 6 мес, абс. (%)
СРК (n=75)	63 (84)	7 (9,3)	5 (6,6)
CРК-З (n=45)	40 (88,9)	0	5 (11,1)
СРК-Д (n=11)	6 (54,5)	5 (45,5)	0
СРК-С (n=19)	17 (89,5)	2 (10,5)	0
ФД (n=14)	9 (64,3)	5 (35,7)	0
ФЗ (n=11)	6 (54,5)	3 (27,3)	2 (18,2)
Итого	78 (78)	15 (15)	7 (7)

 

При обследовании пациентов с различными вариантами и разной степенью выраженности КР симптомов «тревоги» не выявлено.

При заполнении опросника углубленной диспансеризации [4] после перенесенного COVID-19 100% пациентов (табл. 4, п. 4.1) отмечали снижение КЖ (уровня здоровья) или работоспособности (РС), связанное с перенесенной новой коронавирусной инфекцией, при этом 73% обследованных считали перенесенный COVID-19 основной причиной не только рецидива кишечного заболевания, но и снижения как КЖ, так и РС.

Усталость и/или мышечные боли, и/или головные боли, и/или дизавтономию, и/или когнитивные нарушения, и/или снижение памяти, умственной РС и других познавательных функций мозга (табл. 4, п. 4.4) 87% пациентов оценили как основную причину снижения КЖ и РС, 13% – как второстепенную причину.

Нарушение вкуса и обоняния отметили 91% обследованных больных и связали потерю вкуса и/или обоняния со снижением КЖ и/или РС (табл. 4, п. 4.8).

 

Таблица 4. Характеристика постковидного синдрома на основании данных дополнительной анкеты для лиц, проходящих углубленную диспансеризацию в связи с ранее перенесенной инфекцией COVID-19

Table 4. Characteristics of post-COVID syndrome based on the data of an additional questionnaire for persons undergoing in-depth medical examination due to previous COVID-19 infection

Вопросы анкеты	Ответы пациентов, n=100
	да		нет
4.1. Ощущаете ли Вы в настоящее время снижение КЖ (уровня здоровья) или РС, связанное с перенесенной новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)?	73 (основная причина)	27 (второстепенная причина)	0
4.2. Оцените вклад появления/усиления одышки и снижения переносимости физической нагрузки и/или хронического кашля как причины снижения КЖ и/или РС	19	14 (второстепенная причина)	67
4.3. Оцените вклад появления/усиления болей в груди, и/или сердцебиений, и/или отеков на ногах как причины снижения КЖ и/или РС	3 (основная причина)	14 (второстепенная причина)	83
4.4. Оцените вклад появления/усиления усталости, и/или мышечных болей, и/или головной боли, и/или дизавтономии (функциональных нарушений регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта, печени, почек, мочевого пузыря, легких, сердца, желез внутренней и внешней секреции, кровеносных и лимфатических сосудов), и/или когнитивных нарушений (снижение памяти, умственной РС и других познавательных функций мозга) как причины снижения КЖ и/или РС	87 (основная причина)	13 (второстепенная причина	0
4.5. Оцените вклад нестабильного течения сахарного диабета (ранее протекавшего стабильно) или выявление сахарного диабета после перенесенного COVID-19 как причины снижения КЖ и/или РС	0	4 (второстепенная причина)	96
4.6. Оцените вклад выпадения волос и/или появления кожной сыпи как причины снижения КЖ и/или РС	0	0	100 нет
4.7. Оцените вклад появления/усиления болей в суставах как причины снижения КЖ и/или РС	68 (основная причина)	15 (второстепенная причина)	17
4.8. Оцените вклад потери вкуса и/или обоняния как причины снижения КЖ и/или РС	91 (основная причина)	–	9
4.9. Отмечаете ли Вы сохранение повышенной температуры с момента выздоровления от коронавирусной инфекции (COVID-19)?	17 (основная причина)	5 (второстепенная причина)	78

 

При анализе встречаемости тревоги и депрессии (по оценке HADS) на первоначальном этапе исследования отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии ни у кого не зафиксировано. Число больных с субклинически и клинически выраженной тревогой/депрессией, так же как и средний балл тревоги/депрессии в обеих группах, были практически одинаковыми на момент включения пациентов в исследование. После лечения Закофальк® уровень тревоги/депрессии статистически достоверно снизился у пациентов 2-й группы, также число больных с клинически выраженной тревогой/депрессией через 30 дней уменьшилось в 2 раза (табл. 5).

 

Таблица 5. Сравнение показателей тревоги/депрессии в постковидный период у пациентов с ФКР без лечения и после лечения препаратом Закофальк^®

Table 5. Comparison of post-COVID anxiety/depression rates in patients with functional bowel disorders without treatment and after treatment with Zakofalk^®

Госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS	1-я группа (n=50), абс. (%)		2-я группа (n=50), абс. (%)
	1-й день	30-й день	1-й день	30-й день
0–7 баллов – нет достоверно выраженных симптомов тревоги/депрессии
Число пациентов	0	0	0	3 (6)
Средний балл	0	0	0	4/5
8–10 баллов – субклинически выраженная тревога/депрессия
Число пациентов	9 (18)	7 (14)	7 (14)	21 (42)
Средний балл	9/7	10/7	8/8	8/7
≥11 баллов – клинически выраженная тревога/депрессия
Число пациентов	41 (82)	43 (86)	43 (86)	26 (52)
Средний балл	15/9	15/9	14/10	12/10

 

При анализе наличия и выраженности астении у 50% пациентов, включенных в исследование, выявлялись признаки умеренной астении (от 75 до 100 баллов) по оценке ШАС, у 30% – выраженной астении. У пациентов 2-й группы, получавших Закофальк®, по завершении лечения выраженность астенического синдрома статистически значимо уменьшилась, в 2 раза увеличилось число пациентов, субъективно оценивших признаки астении суммарно до 75 баллов, что соответствует слабой астении (табл. 6).

 

Таблица 6. Сравнение показателей встречаемости и выраженности астении в постковидный период у пациентов с ФКР без лечения и после лечения препаратом Закофальк^®

Table 6. Comparison of the incidence and severity of asthenia in the post-COVID period in patients with functional bowel disorders without treatment and after treatment with Zakofalk^®

Шкала астении ШАС	1-я группа (n=50), абс. (%)		2-я группа (n=50), абс. (%)
	1-й день	30-й день	1-й день	30-й день
От 30 до 50 баллов –
отсутствие астении	0	0	0	1 (2)
От 51 до 75 баллов –
слабая астения	11 (22)	9 (18)	9 (18)	19 (38)
От 76 до 100 баллов –
умеренная астения	23 (46)	25 (50)	27 (54)	27 (54)
От 101 до 120 баллов –
выраженная астения	16 (32)	16 (32)	14 (28)	3 (6)

 

При анализе динамики распространенности и выраженности симптомов функциональных гастроинтестинальных расстройств выявлены статистически значимое уменьшение АБС и уменьшение числа пациентов с нарушением опорожнения кишечника по типу диареи у пациентов, принимавших Закофальк® (табл. 7). Средний балл выраженности АБС и вздутия живота достоверно уменьшился во 2-й группе пациентов, принимавших Закофальк®, на 30-й день терапии. У 78% пациентов из 2-й группы по завершении лечения отмечено нормальное опорожнение кишечника.

 

Таблица 7. Динамика показателей опросника симптомов функциональных гастроинтестинальных расстройств

Table 7. Change over time of indicators of the questionnaire of functional gastrointestinal disorders symptoms

Симптом	1-я группа, n=50		2-я группа, n=50
	1-й день	30-й день	1-й день	30-й день
АБС
средний балл	2,70	2,54	2,68*	1,65*
Вздутие живота
средний балл	1,87	1,65	1,96*	0,65*
Число пациентов с нарушением консистенции и/или частоты стула, абс. (%)
БШ 5–6–7-й тип	46 (92)	19 (38)	30 (60)	2 (4)
БШ 1–2-й тип	4 (8)	17 (34)	11 (22)	9 (18)
БШ 3–4-й тип	0	14 (28)	9 (18)	39 (78)
*р<0,05 по сравнению показателей до и после лечения.

 

Обсуждение

Все больные, включенные в исследование, субъективно связывали рецидив/инициацию АБС и различные варианты нарушений опорожнений кишечника с перенесенной новой коронавирусной инфекцией. У большинства (78%) исследованных пациентов с различными вариантами ФКР независимо от тяжести течения и наличия гастроэнтерологических жалоб в дебюте инфекционного заболевания рецидив/обострение симптоматики отмечены в первые 3 мес после перенесенного COVID-19.

Наиболее часто больные жаловались на АБС и послабления стула. На боли в животе в отдаленный постковидный период указывали не только пациенты с ранее установленным диагнозом СРК, но и 90,9% больных, у которых на предыдущих этапах обследований диагностировался ФЗ, и 35,7% – ФД.

В исследование не включали пациентов, принимавших последние 6 мес антибиотики, однако 63% обследованных в отдаленный постковидный период жаловались на понос, в том числе и пациенты, которые до инфекции COVID-19 страдали от запоров (53,3% – с СРК-З и 45,5% – с ФЗ). Таким образом, в постковидный период наиболее часто КР протекало по типу СРК-Д.

Отличительной особенностью обострений кишечных симптомов в постковидный период является их ассоциация с депрессией/тревогой, астеническими состояниями. Астения, тревожно-депрессивное настроение, усугубляемые обострением кишечной симптоматики, в существенной степени нарушают процесс общего восстановления пациента, возвращение человека к привычной для него бытовой, социальной и профессиональной деятельности, тем самым негативно влияя на КЖ.

Именно поэтому одним из наиболее важных результатов проводимой терапии препаратом Закофальк® было выявление его положительного влияния на субъективные клинические проявления заболевания. В результате приема Закофальк® у пациентов 2-й группы достигнуто статистически значимое уменьшение среднего балла интенсивности болевого синдрома: так, на 30-й день терапии средний балл АБС у пациентов 2-й группы уменьшился в 1,6 раза и у большинства (78%) пациентов нормализовалось опорожнение кишечника. Важно отметить, что пациентам, получавшим терапию с Закофальк®, прием препаратов, влияющих на частоту и консистенции стула, не требовался.

Существенными и крайне полезными с практической точки зрения оказались результаты исследования, касающиеся влияния терапии препаратом Закофальк® на астенические состояния, симптомы тревоги/депрессии, распространенность которых среди пациентов, перенесших COVID-19, оказалась крайне высокой. Терапия метапребиотиком Закофальк® достоверно ассоциировалась не только с разрешением гастроэнтерологических симптомов, но и с уменьшением выраженности астении, тревоги и депрессии, что, возможно, связано с недавно изученными нейропротективными свойствами МК [18].

Суммируя описанные в литературе, доказанные в клинических исследованиях эффекты бутирата, собственные данные применения оригинального комбинированного препарата МК и инулина (Закофальк®) для лечения обострений ФКР в отдаленный постковидный период, можно сделать вывод о том, что микробиоценоз-ориентированная терапия препаратом Закофальк® является патогенетически обоснованным перспективным методом лечения этих состояний [19].

Заключение

Прием Закофальк® позволяет восполнить дефицит МК у пациентов с перенесенным COVID-19, а инулин, входящий в его состав, стимулирует рост симбионтной флоры, в том числе и пула бутират-продуцирующих бактерий. Таким образом, Закофальк® воздействует на абсолютное большинство патофизиологических звеньев развития отдаленных последствий вирусной инфекции, что значительно повышает терапевтический эффект традиционной терапии. Минимизация новых нарушений микробиоценоза, скорейшее восстановление полноценного функционального состояния кишечного микробиоценоза и нормализация коммуникации между кишечником и мозгом, с одной стороны, и непосредственное влияние МК на механизмы висцеральной гиперчувствительности, с другой стороны, способствуют регрессу симптоматики и пролонгации ремиссии заболевания. Принципиально для метапребиотика Закофальк® то, что его колонопротективное действие не опосредовано микрофлорой кишечника, а является прямым за счет действия МК, и оно направлено на нивелирование многих патогенетических механизмов рецидивирующего течения СРК в постковидный период.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

About the authors

Mikhail B. Patsenko

Branch of the Kirov Military Medical Academy in Moscow

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8391-1691

канд. мед. наук, доц., нач. каф. терапии неотложных состояний

Russian Federation, Moscow

Maria D. Ardatskaya

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8150-307X

д-р мед. наук, проф. каф. гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow

Alexander A. Anuchkin

Branch of the Kirov Military Medical Academy in Moscow

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8469-7196

канд. мед. наук, доц., зам. нач. каф. терапии неотложных состояний

Russian Federation, Moscow

Ludmila I. Butorova

Branch of the Kirov Military Medical Academy in Moscow

Author for correspondence.
Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4689-2844
SPIN-code: 5234-1810

канд. мед. наук, преп. каф. терапии неотложных состояний 

Russian Federation, Moscow

Ivan N. Gaivoronsky

Branch of the Kirov Military Medical Academy in Moscow

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7232-6419

канд. мед. наук, доц. каф. терапии неотложных состояний

Russian Federation, Moscow

Nelli R. Nugaeva

Branch of the Kirov Military Medical Academy in Moscow

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1938-7829

канд. мед. наук, преп. каф. терапии неотложных состояний

Russian Federation, Moscow

Vladimir I. Levin

Branch of the Kirov Military Medical Academy in Moscow

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2089-2961

преп. каф. терапии неотложных состояний

Russian Federation, Moscow

Alexandr I. Pavlov

National Medical Research Center for High Medical Technologies – Vishnevsky Central Military Clinical Hospital; Russian Biotechnological University

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1836-7946

д-р мед. наук, зам. нач. ФГБУ «НМИЦ ВМТ ЦВКГ им. А.А. Вишневского» по медицинской части, проф. каф. терапии с курсом фармакологии и фармации ФГБОУ ВО «РОСБИОТЕХ»

Russian Federation, Krasnogorsk; Moscow

Tatyana B. Topchiy

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4491-881X

канд. мед. наук, доц., доц. каф. гастроэнтерологии 

Russian Federation, Moscow

Elena M. Tuaeva

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6542-2277

канд. мед. наук, ст. преп. каф. фармакологии Института фармации и медицинской химии 

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files