Autoimmunity in rheumatology: A review

Full Text

Список сокращений

АНЦА – антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АПК – антиген-презентирующие клетки

АФС – антифосфолипидный синдром

ИКТ (immune checkpoints) – иммунные контрольные точки

ИЛ – интерлейкин

ИФН – интерферон

мАТ – моноклональные антитела

НК – нуклеиновые кислоты

ОР – отношение рисков

ПК – плазматические клетки

РА – ревматоидный артрит

РТМ – ритуксимаб

САРЗ – системные аутоиммунные ревматические заболевания

СКВ – системная красная волчанка

 

Воспаление относится к числу фундаментальных защитных механизмов организма млекопитающих, направленных на поддержание гомеостаза, функциональной и структурной целостности органов и тканей [1]. Однако длительное воздействие потенциально вредных факторов (инфекция, ксенобиотики, стрессорные воздействия, нарушение питания, дисбиоз и др.) может индуцировать неконтролируемую активацию клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы, приводя к хронизации воспаления, составляющего патогенетическую основу широкого круга патологических состояний, определяемых как «воспалительные» заболевания (inflammatory disease) или иммуно-(опосредованные) воспалительные (immune-mediated inflammatory disease) заболевания [2, 3]. Недавние исследования в области палеогеномики свидетельствуют о том, что начиная с периода постнеолита наблюдается «положительная» естественная селекция мутаций генов врожденного иммунитета (TYK2, LBP, TLR, IL23R) в направлении резистентности к инфекции, но нарастанию «чувствительности» к развитию воспалительных заболеваний [4]. В 2022 г. шведский биолог Сванте Пэабо, которого считают отцом палеогенетики, стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Среди механизмов хронического воспаления центральное место занимают 2 фундаментальных патологических процесса: аутоиммунитет и аутовоспаление [2, 3]. Аутоиммунитет – патологический процесс, связанный с нарушением иммунологической толерантности к нормальным белкам тканей (аутоантигенам), ассоциируется с преобладанием активации приобретенного (адаптивного) иммунитета и проявляется гиперпродукцией аутоантител. В свою очередь аутовоспаление рассматривается как патологический процесс, в основе которого лежит генетически детерминированная (или индуцированная) активация врожденного иммунитета. Следует особо подчеркнуть, что аутоиммунитет и аутовоспаления – не взаимоисключающие, а взаимопотенциирующие патологические процессы, эволюцию которых рассматривают в рамках «иммуновоспалительного» континуума (непрерывность при многообразии элементов), отражающего тесную патогенетическую взаимосвязь между врожденным и приобретенным типами иммунного ответа [3, 5]. У истоков концепции аутоиммунитета и аутовоспаления стоят лауреаты Нобелевской премии Пауль Эрлих (антитела, концепция «страха самоотравления»), Илья Мечников (роль макрофагов в развитии воспаления), удостоенные Нобелевской премии в 1908 г., и Фрэнк Макфарлейн Бернет (клонально-селекционная теория иммунитета, иммунологическая толерантность) – в 1960 г.

Одной из фундаментальных характеристик иммунной системы является состояние иммунной (иммунологической) толерантности (immune tolerance), контролирующей реактивность Т- и В-клеток против аутоантигенов [6]. Развитие аутоиммунной патологии, связанное с нарушением иммунологической толерантности, определяется комплексным сочетанием генетически детерминированных, эпигенетических и иммунометаболических дефектов и, как следствие, «дисбалансом» регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные («триггерные») факторы внешней среды [5, 7–9].

Аутоиммунные заболевания включают более 100 нозологических форм, представленных во всех разделах клинической медицины [8]. Согласно общепринятой классификации в рамках континуума аутоиммунной и аутовоспалительной патологии выделяют следующие основные группы заболеваний и синдромов [2, 3]: моногенные аутовоспалительные заболевания; полигенные аутовоспалительные заболевания; полигенные иммуновоспалительные заболевания со «смешанным паттерном» (mixed pattern); полигенные аутоиммунные заболевания (органонеспецифические и органоспецифические); моногенные аутоиммунные заболевания. К классическим прототипам аутоиммунной патологии человека относятся системные аутоиммунные ревматические заболевания (САРЗ): ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, синдром Шегрена, идиопатические воспалительные миопатии (полимиозит/дерматомиозит), антифосфолипидный синдром (АФС) и системные васкулиты, связанные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), а органоспецифических аутоиммунных заболеваний – сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит и др. Привлекают внимание заболевания со «смешанным паттерном», имеющие черты как аутоиммунной, так и аутовоспалительной патологии. К ним, в частности, можно отнести так называемые major histocompatibility complex, class I (главный комплекс гистосовместимости, класс I), ассоциирующиеся с носительством HLA класса 1 и активацией оси интерлейкина (ИЛ)-17/ИЛ-23 (псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Бехчета, увеит) [10]. Поскольку гиперпродукция патогенетически значимых аутоантител нередко выявляется при аутовоспалительных болезнях (или «серонегативных» субтипах САРЗ), а черты аутовоспалительной патологии (полиморфизм генов врожденного иммунитета, активация инфламмасом и др.) присутствуют при различных САРЗ, спектр заболеваний со «смешанным паттерном» («аутоиммуно-аутовоспалительная» патология) неуклонно расширяется [11, 12].

Аутоиммунные заболевания представляют собой фенотипически гетерогенные клинико-иммунологические состояния (синдромы), для которых характерны развитие как уникальных, так и общих (частично перекрещивающихся) клинических и патологических проявлений, разнообразие вариантов течения, «ответа» на противовоспалительную терапию и тяжести «коморбидной» патологии [13, 14]. Важное направление в изучении аутоиммунных заболеваний связано с разработкой концепции стадийности аутоиммунного патологического процесса, в рамках которого выделяют несколько фаз: генетическая предрасположенность, «доброкачественный» (латентный) аутоиммунитет, преклинический аутоиммунитет (pre-clinical autoimmunity), аутоиммунные заболевания, постклинический аутоиммунитет [15, 16]. Клинической манифестации аутоиммунных заболеваний предшествует бессимптомный период, проявляющийся развитием субклинического (low grade) воспаления, спектра специфических («аутоиммунных») и неспецифических клинико-лабораторных нарушений, в первую очередь гиперпродукции аутоантител. В некоторых случаях дополнительно выделяют состояние, определяемое как «неполное» аутоиммунное заболевание, при котором набор клинических проявлений недостаточен для постановки диагноза «достоверного» аутоиммунного заболевания, соответствующего классификационным критериям [17]. Изучение стадийности аутоиммунитета представляет особый интерес, связанный с расшифровкой «триггерных» этиологических факторов и «ранних» механизмов потери иммунологической толерантности к аутоантигенам. Одной из характерных черт аутоиммунной патологии является «полиаутоиммунитет» (polyautoimmunity), суть которого заключается в склонности к развитию нескольких аутоиммунных заболеваний – так называемый очевидный (overt) полиаутоиммунитет или гиперпродукция аутоантител с различной специфичностью в отсутствие клинических проявлений – латентный (latent) полиаутоиммунитет у одного больного [18].

В течение последнего десятилетия отмечена тенденция к нарастанию частоты аутоиммунной патологии в популяции [19]. По данным широкомасштабного эпидемиологического исследования (n=22 009 375), общая частота 19 наиболее распротраненных аутоиммунных заболеваний в популяции составила 10,2% (13,1% – у женщин и 7,4% – у мужчин), у 1/3 пациентов одномоментно выявляется более одного аутоиммунного заболевания [20]. Наряду с высокой распространенностью социальная значимость аутоиммунных заболеваний определяется неблагоприятным жизненным прогнозом, связанным с быстрым необратимым нарушением функции жизненно важных органов и развитием коморбидной патологии. Аутоиммунные заболевания – ведущая причина преждевременной летальности у женщин моложе 65 лет. В целом затраты на лечение пациентов с аутоиммунной патологией сопоставимы со стоимостью онкологических и кардиоваскулярных заболеваний.

При аутоиммунных заболеваниях идентифицировано более 100 генетических локусов, ассоциирующихся в большей степени с развитием аутоиммунной патологии в целом, чем с конкретным аутоиммунным заболеванием [21]. Центральную роль в реализации генетической предрасположенности к аутоиммунитету играет система HLA, участвующая в презентации аутоантигенов Т-клеткам антиген-презентирующими клетками (АПК). Полагают, что «чувствительность» к аутоиммунитету соответствует «мультигенной» модели, в рамках которой взаимодействие нескольких генетических компонентов оказывает глобальное влияние на презентацию аутоантигенов, активацию приобретенного и врожденного иммунитета, синтез и сигнализацию медиаторов воспаления. Мутации одного гена также могут ассоциироваться с развитием САРЗ. Например, дефицит C1q и С4А компонентов комплемента связан с развитием СКВ. Изучается значение генов, кодирующих ферменты (ДНКаза), участвующих в деградации нуклеиновых кислот (НК), дефекты которых способствуют накоплению ДНК и РНК и последующему взаимодействию с цитоплазматическими «сенсорами» НК, индуцирующих синтез антинуклеарных (ядерных) аутоантител. Мутации генов интерферона (ИФН) 1-го типа ассоциируются с развитием моногенной интерферонопатии 1-го типа, спектр клинический проявлений при которой напоминает СКВ. Дополнительную роль могут играть эпигенетические нарушения (метилирование ДНК, модификация гистона) и микроРНК, модифицирующие экспрессию генов, предрасполагающих к развитию аутоиммунитета.

Поскольку большинство аутоиммунных заболеваний чаще развивается у женщин, чем у мужчин, пол представляет собой наиболее значимый фактор риска аутоиммунитета [22]. Известно, что эстрогены обладают способностью стимулировать инфекционный и поствакцинальный иммунный ответ. Кроме того, поскольку у мужчин в клетках содержится одна Х-хромосома, а у женщин – две Х-хромосомы, полагают, что неполная инактивация второй Х-хромосомы у женщин может способствовать удвоению копий генов, участвующих в развитии аутоиммунитета.

Этиологическая (или «триггерная») роль инфекционных агентов в развитии аутоиммунитета реализуется за счет нескольких механизмов, включающих как специфический, так и неспецифический компонент [23]: «молекулярная» мимикрия, случай (bystander) активация, расширение (spreading) эпитопа. Механизм «молекулярной мимикрии» связан со структурным сходством аутоантигенов и иммуногенных вирусных и бактериальных пептидов, что создает предпосылки для повреждения собственных тканей в процессе защитного антиинфекционного иммунного ответа. Другой механизм заключается в неспецифической («суперантиген») стимуляции иммунной системы. Курение является одним из важных факторов развития аутоиммунных заболеваний, в первую очередь РА. У носителей определенных аллелей HLA-DR (так называемый shared epitope) курение существенно увеличивает риск развития РА. Полагают, что курение, индуцируя цитруллинирование белков в легких, стимулирует синтез антител к цитруллинированным белкам. Обсуждается роль дефицита витамина D, метаболит которого 1,25(OH)₂D₃ (1,25-dihydroxivitamin D₃) является стероидным гормоном, модулирующим врожденный и приобретенный иммунитет. Гиповитаминоз 25(OH)D₃ ассоциируется с риском развития САРЗ. Согласно материалам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования VITAL (n=25 871) прием витамина D (2000 МЕ/сут) и в меньшей степени – омега-3-жирных кислот (1000 мг/сут) в течение 5 лет приводил к снижению частоты аутоиммунных заболеваний на 22% в общей популяции пациентов – мужчин и женщин старше 65 лет [24].

Большое значение придают патологии микробиоты (все микроорганизмы, присутствующие в человеческом теле), которая представляет собой важный источник аутоантигенов. Нарушение состава микробиоты способствует развитию дефектов гомеостатических функций иммунной системы, в том числе в направлении аутореактивности, а кишечные бактерии могут транслоцироваться в кровяное русло, локализоваться в тканях и формировать «гнездо» микроорганизмов, индуцирующих синтез аутоантител [25].

Система комплемента – центральный компонент врожденного иммунного ответа против вирусных и бактериальных инфекций, неконтролируемая активация которой рассматривается как одно из ведущих звеньев тромбовоспаления при САРЗ. Мутации генов регуляторных белков комплемента с потерей функции (loss of function mutation), ограничивающие их цитотоксические эффекты, или приобретение функции (gain of function mutation), вызывающей резистентность к их ингибиторным эффектам, ассоциируются с развитием генерализованного микротромбоза, в частности при катастрофическом АФС [26].

Нарушения В-клеточного иммунитета, проявляющиеся гиперпродукцией аутоантител, играют центральную роль в патогенезе САРЗ. В-клетки осуществляют связь между врожденным и приобретенным иммунитетом [27]. Привлекает внимание роль так называемых ассоциированных с возрастом В-клеток (Age-associated B cells), накапливающихся в кровяном русле и в тканях у пациентов с САРЗ, и дефекты В-регуляторных клеток, участвующих в поддержании периферической иммунологической толерантности. Характерным для аутоиммунной патологии нарушением В-клеточного иммунитета является активация экстрафолликулярного пути В-клеточного иммунного ответа, ассоциирующегося с тяжелым течением СКВ [28]. В контексте участия В-клеток в патогенезе аутоиммунной патологии привлекает внимание семейство В-клеточных цитокинов, в первую очередь BAFF (B cell activating factor belonging to the TNF family), являющееся важным медиатором «цитокиновой» регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток и мишенью для «антицитокиновой» терапии СКВ [29].

Т-клеточный иммунный ответ начинается с распознавания Т-клеточными рецепторами «процессированных» пептидных антигенов, представленных на мембране АПК (дендритные клетки, В-клетки и макрофаги) совместно с молекулами главного комплекса гистосовместимости. В настоящее время идентифицировано несколько субпопуляций CD4+ Т-клеток, каждая из которых занимает определенное место в спектре физиологических механизмов иммунной защиты от инфекционных агентов или иммунопатологических состояний, таких как воспаление, аутоиммунитет, аллергия, канцерогенез [30]. Оптимальное формирование Т-клеточного иммунного ответа зависит от баланса между дополнительными костимуляторными и коингибиторными сигналами – «иммунные контрольные точки» (immune checkpoints – ИКТ), опосредованными мембранными молекулами, экспрессирующимися на Т-клетках и АПК. Дисбаланс активации Т-клеток в рамках ИКТ рассматривается как фундаментальный механизм аутоиммунной патологии и нарушения противоопухолевого иммунитета и может развиваться на фоне лечения пациентов со злокачественными новообразованиями моноклональными антителами (мАТ) к «негативным» регуляторам ИКТ (CTLA4, PD1 и PD1L). Важное значение имеют Тфх (фолликулярные Т-хелперные клетки), дисрегуляция гомеостаза которых ассоциируется с развитием аутоиммунитета и гиперпродукцией аутоантител.

Нейтрофилы – гетерогенная группа клеток миелоидного происхождения, которые формируют 1-ю линию защиты организма от патогенов за счет выработки активных форм кислорода, фагоцитоза и разрушения микробов и погибших клеток. Нейтрофилы, секретируя цитокины и хемокины, участвуют в рекрутировании и активации клеток иммунной системы, формируют специализированные структуры, получившие название Neutrophil extracellular traps (NETs) – внеклеточные нейтрофильные ловушки, которые позволяют нейтрофилам уничтожать внеклеточные патогены при минимальном повреждении клеток «хозяина» [31, 32]. Основными компонентами NETs являются ДНК, гистоны, ферменты и пептиды нейтрофильных гранул и др. Процесс образования NETs, получивший название нетоз (NETosis), индуцируется компонентами бактерий, активированными тромбоцитами, белками системы комплемента, аутоантителами, «провоспалительными» цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-18), связанными с активацией инфламмасом, и рассматривается как важный механизм тромбовоспаления. При САРЗ NETs, с одной стороны, являются источником ядерных аутоантигенов, а с другой – индуцируют синтез «провоспалительных» цитокинов, в свою очередь стимулирующих синтез аутоантител.

Патогенетические механизмы САРЗ тесно связаны с нарушениями регуляции синтеза ИФН 1-го типа (ИФН-α и ИФН-β), который имеет критическое значение для поддержания баланса между оптимальной защитой от вирусных инфекций и минимизацией коллатеральных органных повреждений, связанной с гиперактивацией иммунной системы [33]. При СКВ и некоторых других САРЗ (так называемые ИФН 1-го типа опосредованные аутоиммунные заболевания) имеет место пролонгированная гиперпродукция ИФН 1-го типа, связанная с нарушением клиренса НК, высвобождающихся из подвергнутых апоптозу и нетозу клеток, приводящая к образованию «интерфероногенных» иммунных клеток. Комплекс данных, полученных в процессе фундаментальных и клинических исследований, послужил основанием для разработки нового подхода к фармакотерапии СКВ, связанного с использованием мАТ, блокирующих активность рецепторов ИФН 1-го типа, в первую очередь анифролумаба [34].

Гиперпродукция «патогенных» аутоантител – «визитная карточка» аутоиммунной патологии [35], однако аутоантитела нередко присутствуют в сыворотках здоровых людей при инфекциях, злокачественных новообразованиях, кардиоваскулярной патологии (атеросклеротическое поражение сосудов, миокардит), неврологических и нейродегенеративных заболеваниях, ожирении и других болезнях, связанных с нарушением метаболизма, широком круге хронических болевых синдромов (фибромиалгия и синдром хронической усталости), синдроме Дауна, саркопении, врожденных ошибках иммунитета (inborn errors of immunity), ранее определявшихся как первичные иммунодефициты. Аутоантитела разделяются на 2 основные категории: естественные (natural) аутоантитела, присутствующие в сыворотках здоровых людей, уровень и частота которых нарастает с возрастом и у лиц женского пола; потенциально «патогенные» аутоантитела, участвующие в развитии воспалительной деструкции тканей [36]. Полагают, что «естественные» аутоантитела, связываясь с различными компонентами микроорганизмов, функционируют как 1-я линия защиты против инфекций, способствуют формированию В-клеточного репертуара и поддержанию иммунного гомеостаза. Привлекают внимание аутоантитела к цитокинам, синтез которых может, с одной стороны, приводить к снижению тяжести аутоиммунного заболевания, но с другой – ассоциироваться с увеличением риска инфекционных осложнений, имитируя первичные иммунодефициты.

Клиническое и патогенетическое значение аутоантител определяется их следующими основными характеристиками:

• Аутоантитела – основной диагностический биомаркер аутоиммунных заболеваний, входит в число классификационных критериев САРЗ.
• Определение аутоантител имеет значение для ранней диагностики, характеристики клинико-лабораторных субтипов (фенотипов), прогнозирования исходов и эффективности терапии САРЗ.
• Аутоантитела могут выявляться до развития клинических проявлений САРЗ (латентный аутоиммунитет).
• Аутоантитела могут выполнять как «протективную», так и «патогенную» функцию.
• Для некоторых аутоиммунных заболеваний характерен синтез аутоантител, обладающих «провоспалительными» характеристиками, связанными с нарушениями гликозилирования Fc и Fab фрагментов иммуноглобулина.
• Эффекторная функция аутоантител опосредуется образованием иммунных клеток, вызывающих системную активацию комплемента, а при связывании с Fc рецепторами иммунных клеток – индукцию комплемент-зависимой и антитело-зависимой цитотоксичности.
• У пациентов с САРЗ синтезируются аутоантитела к широкому спектру аутоантигенов с различной эпитопной специфичностью (полиаутоиммунитет).
• Гиперпродукция аутоантител может ассоциироваться с развитием спектра клинических проявлений, наблюдаемых у пациентов с генетическими мутациями.

По эпитопной специфичности аутоантитела разделяются на следующие основные категории: аутоантитела к внутриклеточным молекулам (белки, ферменты, РНК- и ДНК-связывающие белки и др.), аутоантитела к внеклеточным и секретируемым белкам (экзопротеом). При САРЗ, в первую очередь РА, особый интерес привлекают аутоантитела, реагирующие с белками с измененной конформационной структурой, индуцированной цитруллинированием и/или другими формами посттрансляционной модификации (карбамилирование, ацетилирование, модифицирование малондиальдегидом) [37].

В последние годы для определения аутоантител быстро развивается новое направление молекулярно-биологических исследований, получившее название «аутоантигеномика», сочетающая классические серологические подходы с «омиксными» технологиями, основанными на использовании белковых микрочипов, мультиплексного анализа, библиотеки пептидов, фагового дисплея, проточной цитофлюориметрии, масс-спектрометрии и других [38], использование которых позволяет существенно расширить спектр заболеваний, в развитии которых патогенетическое значение могут иметь аутоиммунные механизмы.

Органная коморбидная патология, развитие которой нередко патогенетически связано с механизмами самих аутоиммунных заболеваний, может определять неблагоприятный прогноз у пациентов. К наиболее часто встречающимся и прогностически значимым формам коморбидности при САРЗ относятся кардиоваскулярная патология, интерстициальные заболевания легких, остеопоротические переломы, саркопения, нейропсихические расстройства, инфекции и злокачественные новообразования [39]. Важным механизмом развития коморбидной патологии при САРЗ является возрастное воспаление (inflammaging), определяющееся как комплексный процесс ремоделирования иммунной системы, связанный со старением. Особое внимание привлекает ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов, которое в свою очередь рассматривается как аутоиммунная и аутовоспалительная патология [40]. Данные широкомасштабного эпидемиологического исследования, включающего 22 009 375 человек (в том числе 446 449 пациентов с 19 аутоиммунными заболеваниями, 2 102 830 – группы контроля), свидетельствуют о том, что риск кардиоваскулярной патологии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями в 1,4–3,6 раза выше, чем у лиц без них (такой же, как и при сахарном диабете 2-го типа), особенно у людей моложе 45 лет, связан с традиционными кардиоваскулярными факторами риска (возраст, пол, социально-экономический статус, масса тела, артериальная гипертензия), увеличивает потребность в госпитализации и летальность [20]. В целом IR (incidence rate) сердечно-сосудистой патологии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями составил 23,2 случая на 1 тыс. пациентов/год, а без аутоиммунных заболеваний – 15 случаев на 1 тыс. пациентов/год. Риск прогрессивно увеличивался по мере нарастания числа аутоиммунных заболеваний: отношение рисков (ОР) 1,41 при наличии одного аутоиммунного заболевания, ОР 2,63 – при наличии двух и ОР 3,79 – при наличии 2 и более аутоиммунных заболеваний. У лиц молодого возраста (<45 лет) ОР 2,33 кардиоваскулярных заболеваний оказался выше, чем у лиц среднего возраста (55–64 года) – ОР 1,76 – и пожилого возраста (>75 лет) – ОР 1,30. Примечательно, что кардиоваскулярный риск ассоциировался не только с кардиоваскулярными осложнениями атеросклероза, но и кардиоваскулярной патологией в целом.

Пандемия COVID-19 (coronavirus disease 2019), этиологически связанная с вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание медицинского сообщества к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии заболеваний человека, в том числе к роли аутоиммунитета и аутовоспаления [41, 42]. Обсуждается существование общих патогенетических механизмов тромбовоспаления при COVID-19 (COVID-19-ассоциированная коагулопатия) и САРЗ, связанных с комплексным синергическим взаимодействием «провоспалительных» цитокинов (и других медиаторов воспаления), аутоантител, компонентов системы комплемента, формированием NETs, индуцирующих активацию/повреждение эндотелиальных клеток (эндотелиопатия/эндотелиит), тромбоцитов (тромбопатия) [43]. Это позволило предположить «триггерную» роль вируса SARS-CoV-2 (концепция «аутоиммунного» вируса) как потенциального этиологического фактора аутоиммунной патологии при COVID-19 [44]. Эта концепция получила определенное подтверждение в эпидемиологических исследованиях. При анализе базы данных TriNetX (887 455 пациентов, перенесших COVID-19) отмечено увеличение риска развития РА (ОР 2,98), СКВ (ОР 2,99), васкулитов (ОР 1,96), а также воспалительных заболеваний кишечника (ОР 1,78) и сахарного диабета 1-го типа (ОР 2,68) [45]. В сыворотках пациентов с COVID-19 обнаружен широкий спектр (более 50 типов) органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, некоторые из которых «уникальны» для COVID-19, другие встречаются при различных аутоиммунных заболеваниях [5].

Проблемы фармакотерапии САРЗ являются предметом интенсивных исследований [46, 47]. Для лечения САРЗ в начале ХХ в. специально разработано более 20 инновационных генно-инженерных биологических препаратов – мАТ и рекомбинантные белки, блокирующие активность провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 17, 23) и ИФН-α, патологическую активацию В-клеток, костимуляцию Т-клеток, а в последние годы – группа синтетических «таргетных» препаратов, блокирующих сигнализацию цитокинов, участвующих в развитии воспаления: ингибиторы JAK (Janus kinase). Следует подчеркнуть, что многие препараты, разрабатывающиеся для лечения РА (например, ингибиторы ИЛ-17 и ИЛ-1), в последующем репозиционированы для лечения других воспалительных ревматических и неревматических заболеваний, что позволило получить новые данные, касающиеся механизмов развития аутоиммунитета, аутовоспаления и регуляции иммунной системы в целом. Наряду с созданием новых препаратов и поиском новых «мишеней» большое внимание уделяется разработке стратегии лечения САРЗ в рамках концепции «Лечение до достижения цели» (Treat To Target), направленной на достижение ремиссии.

Учитывая данные о фундаментальной роли патологической активации В-клеток в развитии аутоиммунной патологии, разработка препаратов, специфически модулирующих функцию или вызывающих истощение (depletion) В-клеток и плазматических клеток (ПК), представляет особый интерес [48]. К ним относятся мАТ к CD20: ритуксимаб (РТМ) и другие; мАТ к другим В-клеточным мембранным молекулам; мАТ, блокирующие активность цитокинов, регулирующих функцию В-клеток; мАТ к ПК и др. РТМ зарегистрирован для лечения РА и АНЦА-ассоциированных васкулитов и с успехом применяется в клинической практике (off-label) при широком спектре САРЗ. Важным достижением фармакотерапии СКВ (а возможно, и других аутоиммунных заболеваний) явилась разработка препарата белимумаб, представляющего собой человеческие мАТ к BAFF, разработанные для лечения СКВ [29]. Критическим компонентом патогенеза СКВ являются длительно живущие аутореактивные ПК, резистентные к стандартной иммуносупрессивной терапии. Селективный подход к элиминации ПК связан с применением мАТ к CD38 (мембранный белок ПК) – даратумумаба (daratumumab), который вызывает деплецию злокачественных ПК у пациентов с множественной миеломой. Эффективность терапии даратумумабом, ассоциирующаяся с выраженной деплецией длительно живущих ПК, продемонстрирована у пациентов с критическим течением СКВ и АФС.

Новое направление лечения аутоиммунных заболеваний связано с использованием Сhimeric antigen receptor T cell (CAR-T)-клеточной терапии [49]. Напомним, что химерный антигенный рецептор состоит из высокоаффинного антиген-связывающего домена мАТ, реагирующего с антигеном-мишенью, и Т-клеточного домена, индуцирующего трансдукционный сигнал, для элиминации клеток-мишеней, не экспрессирующих молекулы главного комплекса гистосовместимости. В отличие от РТМ, вызывающего деплецию CD20 В-клеток, в качестве мишени для CAR-T-клеточной терапии выбран CD19, который экспрессируется на В-клетках, находящихся на всех стадиях созревания (от про-В-клеток до ранних плазмабластов). Недавно представлены данные об успешном применении CD19 CAR-T-клеточной терапии при тяжелой рефрактерной СКВ.

С расшифровкой эффектов блокирования ИФН 1-го типа и некоторых других цитокинов связано расширение показаний к применению ингибиторов JAK [50]. Продемонстрирована эффективность ингибиторов JAK при моногенных интерферонопатиях (синдроме Aicardi–Goutieres, ознобленной – chilblain – волчанке) и положительной динамике клинических проявлений у пациентов с СКВ.

Расширяются показания для применения при САРЗ препарата абатацепт, блокирующего костимуляцию Т-клеток, первоначально разработанного для лечения РА [51]. Предварительные результаты свидетельствуют об определенной эффективности абатацепта при СКВ, дерматомиозите, системной склеродермии, АНЦА-ассоцированном системном васкулите и особенно первичном синдроме Шегрена.

При развитии тяжелого тромбовоспаления, связанного с активацией системы комплемента, все шире используются гуманизированные мАТ иммуноглобулин G2/4k антитела экулизумаб, блокирующие С5а компонент комплемента и образование мембрано-атакующего комплекса [52], а также препарат авакопан (avacopan), представляющий собой пероральный низкомолекулярный антагонист C5a-рецепторов, который продемонстрировал эффективность при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах.

Аутоиммунные заболевания представляют собой одну из центральных проблем биологии и медицины ХХ в., а аутоиммунитет является одним из важнейших механизмов широкого спектра хронических воспалительных заболеваний человека и характеризуется универсальными «триггерными» факторами, генетической предрасположенностью и механизмами патогенеза, затрагивающими активацию как приобретенного, так и врожденного иммунитета. В рамках таксономии иммуновоспалительных (аутоиммунных) заболеваний особое место занимает COVID-19, гипервоспаление при котором является ярким примером тяжелых последствий при сочетанном развитии аутоиммунного и аутовоспалительного патологических процессов. Достижения молекулярной биологии, иммунологии, генетики и биоинформатики создали предпосылки для индивидуализации терапии САРЗ в рамках концепции «персонифицированной» (personalized) медицины [53–56]. Расшифровка механизмов иммунопатогенеза, совершенствование диагностики, молекулярной таксономии, разработки подходов к профилактике, поиск новых «мишеней» терапии аутоиммунных заболеваний человека на основе технологий искусственного интеллекта относятся к числу приоритетных направлений биологии и медицины ХХ в. Учитывая данные о высокой частоте коморбидных заболеваний, нередко определяющей прогноз у пациентов, очевидно, что профилактика и лечение кардиоваскулярной патологии и интерстициальных заболеваний легких должны стать интегральным компонентом ведения пациентов с САРЗ и разработки программ скрининга для проведения превентивной терапии.

 

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Автор подтверждает, что получает гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.).

Disclosure of interest. The authors declare that he has no competing interests. The author confirms receiving fees for scientific and pedagogical consulting (educational services, scientific articles, expert boards, research participation, etc.).

About the authors

Evgeny L. Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: nasonov@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360

акад. РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow Moscow

References

Supplementary files