Efficacy and safety of bacterial lysate OM-85 in the treatment of uncomplicated acute respiratory infections: a double-blind, placebo-controlled, multicenter, randomized trial

Full Text

Список сокращений

АБТ – антибактериальная терапия

ДИ – доверительный интервал

НЯ – нежелательные явления

ОРИ – острые респираторные инфекции

ПКТ – первичная конечная точка

ЧДД – частота дыхательных движений

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ANOVA (analysis of variance) – дисперсионный анализ

AUC (area under the curve) – площадь под кривой; параметр биодоступности, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения и отражающий количество лекарственного вещества, поступившего в кровь

CCQ (Common Cold Questionnaire) – опросник для выявления людей с вирусной инфекцией

HR – Hazard Ratio (отношение рисков)

MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) – Медицинский словарь для регуляторной деятельности

OM-85 – стандартизованный лиофилизированный лизат 21 штамма восьми распространенных респираторных патогенов (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis)

PT (preferred term) – предпочтительные термины

WURSS-21 (Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey 21) – опросник, который позволяет оценить тяжесть течения острого респираторного заболевания

Введение

Бактериальные лизаты уже несколько десятилетий привлекают внимание практикующих врачей и исследователей в контексте неспецифической иммунопрофилактики и иммунотерапии острых респираторных инфекций (ОРИ) [1]. Фармакологические эффекты этой группы лекарственных препаратов обусловлены не только индукцией/стимуляцией адаптивного ответа против патогенов, антигены которых входят в состав лизатов бактерий, но и повышением сопротивляемости многим другим бактериальным и вирусным инфекционным агентам за счет активации врожденных и (опосредованно) приобретенных иммунных реакций против них [2]. Среди бактериальных лизатов по уровню достоверности доказательств эффективности выделяется ОМ-85 – стандартизованный лиофилизированный лизат 21 штамма восьми распространенных респираторных патогенов (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis). Его действенность и безопасность продемонстрированы в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, результаты которых подтверждены метаанализами [3–7]. Неоспоримы доказательства эффективности ОМ-85 в профилактике ОРИ. Вместе с тем для повышения убедительности рекомендаций по использованию этого иммуностимулятора в лечении ОРИ требовались дополнительные подтверждения в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность ОМ-85 в сравнении с плацебо в терапии пациентов с неосложненными ОРИ.

Материалы и методы

Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности ОМ-85 (Бронхо-мунал®, Сандоз, д.д., Словения) в лечении ОРИ, организованное компанией АО «Сандоз» и проведенное в 2022 г., одобрено Минздравом России (разрешение №230 от 05.04.2022) и зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT05588804) [8].

Работу выполнили на базе 14 лечебно-профилактических учреждений Санкт-Петербурга, Москвы и Нижнего Новгорода. В исследование включили 556 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 60 лет с симптомами легкой и среднетяжелой ОРИ и отрицательными результатами анализа методом полимеразной цепной реакции на наличие РНК SARS-CoV-2 и экспресс-теста на вирус гриппа. Пациентов рандомизировали в 2 группы по 278 человек. Рандомизация проводилась с помощью модуля электронной системы сбора данных EDC (Electronic Data Capture, EDC), которая обеспечивала присвоение пациенту уникального кода рандомизации на основании группы лечения. В 1-й группе («OM-85») пациенты получали ОМ-85 по 1 капсуле (7 мг) ежедневно в течение 10 дней; во 2-й группе («Плацебо») – плацебо в том же режиме. Все пациенты при необходимости получали стандартную терапию, включающую применение парацетамола (при температуре тела выше 38,5°C в дозе до 4 г/сут), комплексное лечение ринита/ринофарингита (увлажняющие/элиминационные средства, назальные деконгестанты). Применение иммуномодулирующих и/или иммуностимулирующих противовирусных препаратов, системных или местных антибактериальных средств, системных, ингаляционных или назальных глюкокортикостероидов, противокашлевых, мукоактивных, бронхолитических препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов системного действия, ингаляции антибактериальными, антисептическими средствами и щелочными растворами были запрещены. Температуру тела регистрировали ежедневно в течение 10 суток лечения утром до приема препарата и вечером. Физикальный осмотр, оценку жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений – ЧСС, частота дыхательных движений – ЧДД, температура тела), электрокардиографию (ЭКГ) проводили на этапе скрининга, на 5 и 10-й день лечения. Клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи осуществляли на этапе скрининга и на 10-е сутки. Тяжесть симптомов пациент оценивал ежедневно в течение 10 сут с использованием валидированной шкалы Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey (WURSS-21) [9], а врач-исследователь – в 1, 5 и 10-й день по шкале Common Cold Questionnaire (ССQ) [10].

Шкала WURSS-21 включает 10 пунктов домена симптомов (насморк, заложенность носа, чиханье, боль в горле, першение в горле, кашель, охриплость, головная боль, заложенность грудной клетки, чувство усталости) и 11 пунктов домена способностей (мыслить ясно, хорошо спать, легко дышать, ходить, подниматься по лестнице, заниматься физическими упражнениями, выполнять повседневные действия, работать вне дома, работать дома, взаимодействовать с людьми, жить своей личной жизнью). Первые 20 пунктов оценивали по 8-балльной шкале (от 0 до 7), последний пункт – по 7-балльной шкале (от 0 до 6). Шкала ССQ оценивает выраженность восьми основных симптомов (общих, назальных, со стороны горла и грудной клетки) по 4-балльной шкале (от 0 до 3).

Первичной конечной точкой (ПКТ) оценки эффективности терапии были изменения динамики тяжести симптомов за 3, 5, 7 и 10 дней лечения по шкале WURSS-21, которая оценивалась по площади под кривой (AUC), рассчитанной по правилу трапеции. Превосходство над плацебо по ПКТ считали доказанным, если верхняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) для разности AUC в группах («ОМ-85» минус «Плацебо») находилась ниже 0.

Дополнительными критериями эффективности служили динамика тяжести симптомов по шкале CCQ, оцениваемая в 1, 5 и 10-й день терапии; время до исчезновения симптомов заболевания по шкале WURSS-21 и CCQ; доля пациентов с температурой тела ниже 37ºС в каждый день терапии; частота назначения системной антибактериальной терапии (АБТ).

Оценку безопасности лечения проводили на основании регистрации нежелательных явлений (НЯ), анализа клинически значимых изменений лабораторных показателей (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи), анализа жизненно важных показателей (артериальное давление, ЧСС, ЧДД, температура тела), физикального обследования, ЭКГ в динамике. НЯ считалось любое неблагоприятное явление, возникшие у пациентов при проведении исследования, независимо от связи с приемом препаратов исследования. Лабораторные сдвиги представляли собой НЯ только в случае клинической значимости или необходимости терапевтического вмешательства. В группах сравнения оценивали общее количество НЯ, их тяжесть и частоту, число серьезных НЯ, долю пациентов, у которых зарегистрировано как минимум одно НЯ и прервавших лечение из-за их возникновения. Все НЯ суммировались по классу системы органов (SOC – System Organ Class) и предпочтительному термину (PT – Preferred Term) в соответствии со словарем MedDRA, ver. 21.1 (Медицинский словарь для регуляторной деятельности, Medical Dictionary for Regulatory Activities), а также по связи с исследуемым препаратом и степени тяжести.

Анализ эффективности проводили для популяции пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом РР (546 пациентов: 272 участника в группе «ОМ-85» и 274 – в группе «Плацебо»). Дополнительно провели оценку ПКТ с учетом стратификации анализируемой популяции по выраженности клинических проявлений ОРИ с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), включающего в себя такие факторы, как группа терапии («ОМ-85» или «Плацебо») и степень тяжести симптомов (легкая или средняя).

Анализ безопасности провели на популяции по назначенному лечению (ITT – Intention-To-Treat) 556 пациентов: 278 участников в группе «ОМ-85» и 278 – в группе «Плацебо».

С учетом объема выборок для их сравнения по количественным показателям использовали t-тест Стьюдента в качестве основного метода, поскольку в силу центральной предельной теоремы он обладает большей мощность, чем непараметрические тесты [11]. Оценку различий групп по критерию Манна–Уитни (M–U) проводили как дополнительный метод анализа. Для сравнения выборок по категориальным переменным использовали точный тест Фишера или критерий χ² в зависимости от количества наблюдений в одной ячейке (<5 или ≥5). Во всех случаях использовали двусторонние тесты. Время до исчезновения симптомов заболевания по шкале WURSS-21 и CCQ оценивали по методу Каплана–Мейера, а также c помощью регрессионной модели Кокса. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Оценка эффективности по шкале WURSS-21

Различия сравниваемых групп по ПКТ (изменению динамики тяжести симптомов по шкале WURSS-21, выраженной в виде AUC), отражающие превосходство ОМ-85 над плацебо и подтвержденные с помощью параметрических и непараметрических критериев, выявили с 5-го дня лечения (табл. 1). Разница по AUC между группами, а также ее статистическая значимость возрастали к 10-м суткам, а верхняя граница 95% ДИ этой разницы за 5, 7 и 10 дней лечения была ниже 0, т.е. не пересекала заложенную протоколом границу превосходства.

 

Таблица 1. Влияние ОМ-85 на динамику тяжести ОРИ по шкале WURSS-21 в сравнении с плацебо (AUC) Table 1. Effect of OM-85 vs placebo (AUC) on the acute respiratory infections (ARI) severity change assessed using WURSS-21
Время оценки	Параметр	Группа «ОМ-85»	Группа «Плацебо»
10 дней	M	112,93	135,91
	SD	66,61	79,05
	95% ДИ	(104,90; 120,96)	(126,5; 145,33)
	p (t-тест)	0,0003
	p (M–U)	0,0009
	Разница (95% ДИ)	-22,98 (-35,35; -10,61)
7 дней	M	103,04	117,75
	SD	57,85	60,76
	95% ДИ	(96,07; 110,01)	(110,51; 124,99)
	p (t-тест)	0,0041
	p (M–U)	0,0044
	Разница (95% ДИ)	-14,71 (-24,74; -4,67)
5 дней	M	84,52	92,42
	SD	43,18	42,28
	95% ДИ	(79,32; 89,73)	(87,39; 97,46)
	p (t-тест)	0,0322
	p (M–U)	0,0270
	Разница (95% ДИ)	-7,90 (-15,12; -0,67)
3 дня	M	51,46	53,37
	SD	22,95	21,46
	95% ДИ	(48,69; 54,22)	(50,81; 55,93)
	p (t-тест)	0,318
	p (M–U)	0,273
	Разница (95% ДИ)	-1,91 (-5,66; 1,85)
Примечание. Здесь и далее в табл. 2–4: SD – стандартное отклонение (standart diviation), M – среднее значение.

 

Дополнительный двухфакторный дисперсионный анализ показал, что различия между группами по AUC за 5, 7 и 10 дней сохранились после введения поправки на исходную тяжесть симптомов (легкая или средняя).

Кривые, отражающие ежедневный мониторинг тяжести клинических проявлений ОРИ по сумме баллов домена симптомов WURSS-21 в сравниваемых группах, статистически значимо разошлись с 3 по 10-е сутки лечения, подтверждая эффективность ОМ-85 (рис. 1).

 

Рис. 1. Влияние ОМ-85 на тяжесть клинических проявлений ОРИ (сумму баллов домена симптомов шкалы WURSS-21) в сравнении с плацебо (диапазон значений M±SD).

Fig. 1. Effect of OM-85 vs placebo on the severity ARI clinical manifestations (sum of WURSS-21 symptom domain scores) (M±SD).

 

Превосходство ОМ-85 над плацебо по домену способностей (повседневной активности) WURSS-21 выявили с 5 по 10-й день лечения (табл. 2), а по суммарному баллу этой шкалы – с 4-х суток (табл. 3).

 

Таблица 2. Показатели повседневной активности пациентов с ОРИ, получавших ОМ-85 или плацебо (сумма баллов домена способностей шкалы WURSS-21) Table 2. Daily activity scores of patients with ARI treated with OM-85 vs placebo (sum of WURSS-21 activity & function domain scores)
Параметр	День 1		День 2		День 3		День 4		День 5
	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо
n	270	273	271	274	271	274	271	274	271	274
M	36,0	34,4	31,9	32,0	26,5	27,2	20,4	22,6	15,1	18,1
SD	17,9	17,5	17,8	17,1	17,8	17,0	16,4	16,2	14,0	16,2
95% ДИ	(33,9; 38,2)	(32,4; 36,5)	(29,8; 34,0)	(30,0; 34,1)	(24,4; 28,7)	(25,2; 29,3)	(18,5; 22,4)	(20,7; 24,5)	(13,4; 16,8)	(16,2; 20,0)
p (t-тест)	0,295		0,918		0,634		0,118		0,0222
p (M–U)	0,335		0,894		0,541		0,081		0,0401
Параметр	День 6		День 7		День 8		День 9		День 10
	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо
n	272	274	272	274	272	274	272	274	272	274
M	11,1	14,1	8,2	11,3	4,8	7,6	2,4	5,2	0,9	3,6
SD	12,4	14,6	10,8	13,5	7,7	11,3	4,9	9,3	3,3	8,7
95% ДИ	(9,6; 12,6)	(12,4; 15,9)	(6,9; 9,5)	(9,7; 12,9)	(3,9; 5,8)	(6,3; 9,0)	(1,8; 3,0)	(4,1; 6,3)	(0,5; 1,3)	(2,5; 4,6)
p (t-тест)	0,0088		0,0035		0,0007		<0,0001		<0,0001
p (M–U)	0,0092		0,0048		0,0121		0,0005		<0,0001

 

Таблица 3. Ежедневный мониторинг суммарного балла по шкале WURSS-21 в группах пациентов с ОРИ, получавших ОМ-85 или плацебо Table 3. Daily monitoring of the overall WURSS-21 score in the groups of patients with ARI treated with OM-85 vs placebo
Параметр	День 1		День 2		День 3		День 4		День 5
	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо
n	266	272	269	273	271	273	271	273	271	273
M	65,1	63,0	58,3	59,3	47,9	50,8	36,5	42,0	27,6	33,9
SD	27,2	25,9	27,9	26,0	28,6	26,4	26,2	26,0	23,0	26,1
95% ДИ	(61,8; 68,4)	(59,9; 66,1)	(54,9; 61,6)	(56,2; 62,4)	(44,5; 51,4)	(47,6; 53,9)	(33,4; 39,7)	(38,9; 45,1)	(24,9; 30,4)	(30,8; 37,0)
p (t-тест)	0,362		0,647		0,229		0,0157		0,0030
p (M–U)	0,430		0,629		0,166		0,0106		0,0033
Параметр	День 6		День 7		День 8		День 9		День 10
	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо
n	271	273	271	273	271	273	271	274	271	274
M	20,2	26,8	14,8	20,8	8,9	14,6	4,7	10,0	1,9	6,8
SD	20,3	24,1	17,4	22,0	12,0	18,9	8,1	15,3	5,5	13,9
95% ДИ	(17,8; 22,7)	(23,9; 29,6)	(12,7; 16,9)	(18,2; 23,4)	(7,4; 10,3)	(12,3; 16,8)	(3,7; 5,6)	(8,2; 11,8)	(1,2; 2,6)	(5,2; 8,5)
p (t-тест)	0,0007		0,0005		<0,0001		<0,0001		<0,0001
p (M–U)	0,0002		0,0001		0,0001		<0,0001		<0,0001

 

Сравнение групп по времени до исчезновения симптомов заболевания по шкале WURSS-21 с помощью метода Каплана–Мейера выявило превосходство бактериального лизата над плацебо (рис. 2). Время, за которое 20% пациентов достигали полного исчезновения симптомов, составило 7 дней в группе «ОМ-85», а в группе «Плацебо» – 9 дней. На 10-е сутки лечения около 50% пациентов в группе «Плацебо» еще имели симптомы ОРИ, тогда как в группе «ОМ-85» клинические проявления заболевания сохранялись лишь у 30% пациентов.

 

Рис. 2. Кривые Каплана–Мейера для данных по времени до исчезновения симптомов ОРИ по шкале WURSS-21 в группах пациентов, получавших ОМ-85 или плацебо.

Fig. 2. Kaplan–Meier curves for time to resolution of ARI symptoms according to the WURSS-21 score in groups of patients treated with OM-85 vs placebo.

 

Ускорение исчезновения симптомов ОРИ по шкале WURSS-21 под влиянием ОМ-85 подтверждено и при анализе данных с помощью регрессии Кокса. Различия между группами по этому критерию сохранялись при поправках на пол, возраст и исходную тяжесть симптомов. В среднем ОМ-85 увеличивал шансы полного исчезновения симптомов ОРИ за 10 суток более чем в 1,5 раза (НR=1,621, 95% ДИ 1,300–2,021; p<0,001).

Оценка эффективности по шкале CCQ

При отсутствии статистически значимых межгрупповых различий по тяжести симптомов ОРИ по шкале CCQ до начала терапии и в 1-й день лечения выраженность клинических проявлений заболевания в группе «ОМ-85» на 5 и 10-й день существенно ниже, чем в группе «Плацебо» (табл. 4).

 

Таблица 4. Тяжесть симптомов ОРИ у пациентов, получавших ОМ-85 или плацебо, по шкале CCQ Table 4. CCQ score for severity of ARI symptoms in patients treated with OM-85 vs placebo
Параметр	Визит 0		День 1		День 5		День 10
	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо
n	272	274	243	249	272	274	272	274
M	9,0	9,1	9,3	9,4	3,6	4,8	0,6	1,7
SD	3,4	3,4	3,3	3,4	2,5	3,5	1,1	2,6
95% ДИ	(8,6; 9,4)	(8,74; 9,55)	(8,8; 9,7)	(8,98; 9,83)	(3,3; 3,9)	(4,42; 5,25)	(0,5; 0,8)	(1,35; 1,97)
p (t-тест)	0,635		0,627		<0,0001		<0,0001
p (M–U)	0,562		0,744		0,0001		<0,0001
Разница (95% ДИ)	-0,1 (-0,7; 0,4)		-0,1 (-0,7; 0,4)		-1,2 (-1,7; -0,7)		-1,0 (-1,4; -0,7)

 

Выявлены различия между группами, говорящие о превосходстве ОМ-85 над плацебо, по долям пациентов с полным исчезновением и различной степенью тяжести симптомов ОРИ по шкале CCQ на 5 и 10-й день лечения (табл. 5).

 

Таблица 5. Число и доля пациентов с исчезновением и различной степенью тяжести симптомов ОРИ по шкале CCQ в группах «ОМ-85» и «Плацебо» Table 5. Number and proportion of patients with resolution and different severity of ARI symptoms according to the CCQ scale in the OM-85 and placebo groups
Суммарная степень тяжести	Визит 0		День 1		День 5		День 10
	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо
0	0/272 (0,0%)	0/274 (0,0%)	0/243 (0,0%)	0/249 (0,0%)	24/272 (8,8%)	7/274 (2,6%)	184/272 (67,7%)	136/274 (49,6%)
1–4	13/272 (4,8%)	12/274 (4,4%)	12/243 (4,9%)	12/249 (4,8%)	168/272 (61,8%)	159/274 (58,0%)	84/272 (30,9%)	102/274 (37,2%)
5–9	139/272 (51,1%)	140/274 (51,1%)	105/243 (43,2%)	112/249 (45,0%)	74/272 (27,2%)	73/274 (26,6%)	4/272 (1,5%)	29/274 (10,6%)
10–14	102/272 (37,5%)	102/274 (37,2%)	114/243 (46,9%)	106/249 (42,6%)	6/272 (2,2%)	30/274 (11,0%)	0/272 (0,0%)	6/274 (2,2%)
15–22	18/272 (6,6%)	20/274 (7,3%)	12/243 (4,9%)	19/249 (7,6%)	0/272 (0,0%)	5/274 (1,8%)	0/272 (0,0%)	1/274 (0,4%)
р (точный критерий Фишера)	0,991		0,567		<0,001		<0,001

 

С использованием метода Каплана–Мейера установили, что OM-85 сокращал время до исчезновения симптомов заболевания по шкале CCQ в сравнении с плацебо (рис. 3).

 

Рис. 3. Кривые Каплана–Мейера для данных по времени до исчезновения симптомов ОРИ по шкале CCQ в группах пациентов, получавших ОМ-85 или плацебо.

Fig. 3. Kaplan–Meier curves for time to resolution of ARI symptoms according to the CCQ score in groups of patients treated with OM-85 vs placebo.

 

Превосходство ОМ-85 в этом отношении также подтверждалось с помощью регрессии Кокса. Разница между группами была статистически значимой и с учетом поправки на пол, возраст и исходную тяжесть симптомов. В среднем вероятность полного исчезновения симптомов за 10 дней по шкале CCQ в группе «ОМ-85» в 1,5 раза выше, чем в группе «Плацебо» (НR=1,457, 95% ДИ 1,167–1,819; p=0,001).

Снижение температуры тела

Прием ОМ-85 увеличивал долю пациентов со снижением температуры тела ниже 37° со 2 по 9-й день терапии (табл. 6). На 10-й день математически подтвержденные межгрупповые различия по этому критерию исчезали.

 

Таблица 6. Доля пациентов со снижением температуры тела ниже 37°С в группах «ОМ-85» и «Плацебо» Table 6. Proportion of patients with a decrease in body temperature below 37°С in the OM-85 and placebo groups
Время оценки	День 1		День 2		День 3		День 4		День 5
	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо
Утро	8/194 (4,1%)	5/197 (2,5%)	24/267 (9,0%)	14/268 (5,2%)	62/269 (23,1%)	42/268 (15,7%)	103/269 (38,3%)	78/268 (29,1%)	161/269 (59,9%)	122/269 (45,4%)
p	0,382		0,090		0,031		0,024		0,001
Вечер	9/261 (3,5%)	8/266 (3,0%)	28/241 (11,6%)	13/256 (5,1%)	55/238 (23,1%)	36/256 (14,1%)	97/239 (40,6%)	75/256 (29,3%)	132/239 (55,2%)	105/255 (41,2%)
p	0,775		0,008		0,010		0,008		0,002
Время оценки	День 6		День 7		День 8		День 9		День 10
	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо	ОМ-85	Плацебо
Утро	180/269 (66,9%)	160/270 (59,3%)	209/269 (77,7%)	178/270 (65,9%)	234/269 (87,0%)	211/269 (78,4%)	249/267 (93,3%)	229/268 (85,5%)	260/270 (96,3%)	233/272 (85,7%)
p	0,066		0,002		0,009		0,003		<0,001
Вечер	166/239 (69,5%)	133/255 (52,2%)	184/239 (77,0%)	163/254 (64,2%)	204/239 (85,4%)	199/254 (78,4%)	223/241 (92,5%)	212/256 (82,8%)	71/78 (91,0%)	76/90 (84,4%)
p	<0,001		0,002		0,044		0,001		0,198

 

Необходимость системной АБТ

Системную АБТ назначили в связи с осложнениями основного заболевания 5 пациентам: 2 – в группе «ОМ-85», 3 – в группе «Плацебо». Статистически значимых различий в потребности антибактериальных средств между группами не выявили. Троим пациентам назначили амоксициллин/клавуланат, двоим – азитромицин.

Нежелательные явления

Всего зарегистрировали 179 эпизодов НЯ у 147 пациентов: у 62 (22,3%) в группе «ОМ-85» и у 85 (30,6%) в группе «Плацебо». Чаще всего наблюдали желудочно-кишечные расстройства (31/147, 5,6%), по которым межгрупповых различий не выявили, и нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (30/147, 5,4%), которых существенно меньше в группе «ОМ-85» (табл. 7). Наиболее частыми НЯ были кашель (17/147, 3,1%) и головная боль (14/147, 2,5%), которые могли быть обусловлены основным заболеванием, а также диарея (11/147, 2%). В группе «Плацебо» зафиксировали одно серьезное НЯ (легочная эмболия), не связанное с исследуемым препаратом, из-за которого пациента досрочно исключили из исследования.

 

Таблица 7. НЯ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения у пациентов, получавших ОМ-85 или плацебо Table 7. Respiratory, thoracic and mediastinal adverse events in patients receiving OM-85 or placebo
Класс/группа НЯ	Тяжесть	Группа «ОМ-85» (n=278)		Группа «Плацебо» (n=278)		p
		n	%	n	%
Все нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Легкая	5	1,8	20	7,2	0,004
	Средняя	2	0,7	2	0,7
	Тяжелая	0	0,0	1	0,4
Кашель	Легкая	2	0,7	14	5,0	0,002
	Средняя	0	0,0	1	0,4
Заложенность носа	Легкая	1	0,4	2	0,7	1,000
	Средняя	1	0,4	1	0,4
Першение в горле	Легкая	2	0,7	1	0,4	1,000
Ринорея	Легкая	0	0,0	1	0,4	1,000
	Средняя	1	0,4	0	0,0
Боль в ротоглотке (орофарингеальная)	Легкая	0	0,0	1	0,4	1,000
Дисфония	Легкая	0	0,0	1	0,4	1,000
Легочная эмболия	Тяжелая	0	0,0	1	0,4	1,000
Некардиальная боль в грудной клетке	Легкая	1	0,4	0	0,0	1,000
Одышка	Легкая	0	0,0	1	0,4	1,000
Сухость в горле	Легкая	0	0,0	1	0,4	1,000
Чиханье	Легкая	1	0,4	0	0,0	1,000

 

По мнению исследователей, всего 7 легких НЯ в группе «ОМ-85» и 13 легких НЯ в группе «Плацебо» могли быть связанными с приемом исследуемого препарата.

В подавляющем большинстве случаев (89,4%) развитие НЯ не требовало отмены исследуемого препарата и других медикаментозных и немедикаментозных мер. Существенных различий между группами в этом плане не выявлено.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Лабораторные показатели, имеющие клиническое значение в отношении безопасности, на всем протяжении исследования статистически значимо не отличались между группами.

По данным ЭКГ не выявили существенных межгрупповых различий.

Результаты оценки жизненно важных показателей

В обеих группах к 5 и 10-му дню отмечали математически подтвержденное снижение ЧСС, ЧДД и диастолического артериального давления (p<0,05) по сравнению с показателями, зарегистрированными во время скринингового визита.

Физикальный осмотр

Выявили статистически значимые различия между группами на 10-й день по общему состоянию (p=0,006), состоянию слизистых оболочек (p<0,001), лимфатической системы (p=0,013) и дыхательной системы (p<0,001), что подтверждает эффективность ОМ-85.

Обсуждение

Выявленная в ходе исследования способность ОМ-85 снижать тяжесть симптомов ОРИ и сокращать время до их исчезновения как по шкале WURSS-21, так и по ССQ повышает убедительность клинических рекомендаций по применению этого бактериального лизата в лечении ОРИ. Отдельно следует отметить более раннюю нормализацию температуры тела у пациентов, принимавших ОМ-85, по сравнению с плацебо-группой.

Ускорение исчезновения симптомов ОРИ при лечении с применением ОМ-85 может иметь важное социально- экономическое значение: в осенне-зимний период ОРИ являются причиной более 90% всех обращений за амбулаторной помощью, обусловливая огромное количество пропущенных рабочих дней и значительные денежные издержки на лекарственные препараты.

Полученные результаты согласуются с материалами других клинических исследований эффективности этого бактериального лизата. По данным метаанализа J. Yin и соавт., включавшего 53 рандомизированных клинических исследования с участием 4851 пациента детского возраста, применение ОМ-85 вызывало не только снижение частоты респираторных инфекций по сравнению с контрольными группами, но и сокращение длительности этих заболеваний, в частности продолжительности лихорадки. Кроме того, прием ОМ-85 приводил к снижению потребности в АБТ [12].

Благоприятный профиль безопасности ОМ-85 как средства лечения ОРИ, выявленный в исследовании, согласуется с результатами целого ряда ранее проведенных исследований в разных целевых популяциях [13–15], а также с обширными данными пострегистрационного применения этого препарата.

Заключение

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало эффективность и безопасность бактериального лизата ОМ-85 в комплексном лечении ОРИ у взрослых.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие финансовых и других конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare no financial and no other conflicts of interest related to the publication of this article.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Проведение исследования организовано АО «Сандоз». Материал опубликован при финансовой поддержке АО «Сандоз». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The study was initiated by JSC Sandoz. The paper was published with the financial support of JSC Sandoz. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

About the authors

Oleg V. Kalyuzhin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: kalyuzhin@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3628-2436

д-р мед. наук, проф., проф. каф. клинической иммунологии и аллергологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Russian Federation, Moscow

Aleksandr V. Gorelov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Central Research Institute of Epidemiology; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kalyuzhin@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-9257-0171

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., проф. каф. детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», зам. дир. по науч. работе ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии», зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Moscow; Moscow; Moscow

Andrey G. Malyavin

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kalyuzhin@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6128-5914

д-р мед. наук, проф., проф. каф. фтизиатрии и пульмонологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Russian Federation, Moscow

Andrey A. Zaytsev

Burdenko Main Military Clinical Hospital; Russian Biotechnological University (ROSBIOTECH)

Email: kalyuzhin@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0934-7313

д-р мед. наук, проф., гл. пульмонолог ФГБУ «ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко», зав. каф. пульмонологии (с курсом аллергологии) Медицинского института непрерывного образования ФГБОУ ВО «РОСБИОТЕХ»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena V. Esaulenko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: kalyuzhin@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3669-1993

д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ

Russian Federation, Saint Petersburg

Ksenia E. Novak

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: kalyuzhin@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-9633-4328

канд. мед. наук, доц. каф. инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ

Russian Federation, Saint Petersburg

Anatoliy S. Bykov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kalyuzhin@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-8099-6201

д-р мед. наук, проф. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии им. акад. А.А. Воробьева Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files