Pathogenetic approaches to the correction of vascular homeostasis in patients with COVID-19: A review

Andrey A. Shuldyakov; Шульдяков Андрей Анатольевич; Anna N. Smagina; Смагина Анна Николаевна; Kristina Kh. Ramazanova; Рамазанова Кристина Христофоровна; Elena P. Lyapina; Ляпина Елена Павловна; Yusef R. Chabbarov; Чаббаров Юсеф Рустямович; Natalia A. Sheshina; Шешина Наталья Андреевна; Alena A. Zhuk; Жук Алена Александровна

doi:10.26442/00403660.2023.11.202487

Pathogenetic approaches to the correction of vascular homeostasis in patients with COVID-19: A review

Authors: Shuldyakov A.A.¹, Smagina A.N.¹, Ramazanova K.K.¹, Lyapina E.P.¹, Chabbarov Y.R.¹, Sheshina N.A.¹, Zhuk A.A.¹
Affiliations:
1. Razumovsky Saratov State Medical University
Issue: Vol 95, No 11 (2023)
Pages: 1004-1008
Section: Reviews
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/623530
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2023.11.202487
ID: 623530

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The adverse outcomes in patients with COVID-19 in the initial phase of the disease are often due to the development of cytokine storm, endothelial dysfunction, shifts in the hemostasis system, microangiopathy, angiocentric inflammation, and pathological angiogenesis, which require targeted therapy. Unfortunately, to date, there is still no drug with proven high efficacy. This review is to analyse the literature data on the pathogenesis of vascular homeostasis lesions and possible ways to correct the existing shifts in patients with COVID-19. When the oxygen content in the tissue decreases, one of the most important mechanisms of adaptation is the activation of the succinate oxidase pathway, but under conditions of prolonged hypoxia and intoxication, the succinate reserve is rapidly depleted. That is why exogenous of succinic acid can enhance the adaptive capabilities of the organism and improve the prognosis in patients with COVID-19. Succinic acid preparations contribute to normalization of energy exchange and reduction of oxidative stress, especially in combination with inosine, nicotinamide and riboflavin and are widely used in clinical practice in various nosological forms. Taking into account the analysis of data on the mechanisms of clinical effects of succinate-containing preparations, this group of drugs can be considered as promising with regard to the correction of vascular disorders in COVID-19.

Keywords

COVID-19, succinates, Reamberin®, Cytoflavin®, endothelial dysfunction

Full Text

Список сокращений

АПФ 2 – ангиотензинпревращающий фермент 2

ЯК – янтарная кислота

HIF – гипоксией индуцированный фактор

NO – оксид азота

Введение

За период развития пандемия новой коронавирусной инфекции – COVID-19 – унесла десятки миллионов жизней больных, и поныне продолжая «пожинать жатву». Причинами смерти большинства пациентов в острый период заболевания явились дыхательная недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром, а также сепсис с полиорганной недостаточностью. Одни из ключевых звеньев патогенеза COVID-19 – чрезмерная активация воспалительного ответа (цитокиновый шторм), эндотелиальная дисфункция, сдвиги в системе гемостаза, микроангиопатия, ангиоцентрическое воспаление и патологический ангиогенез, которые вносят значительный вклад в развитие неблагоприятного исхода у больных COVID-19 в начальной фазе болезни [1].

Однако как в раннем, так и отдаленном катамнезе у пациентов существенно выше риски летальных исходов от причин, связанных с сосудистыми нарушениями (инфарктов, инсультов и пр.). Определенную роль в развитии неблагоприятных исходов заболевания играет наследственная предрасположенность, но, безусловно (как показано в большом количестве клинико-эпидемиологических исследований), определяющими факторами риска становятся возраст, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, ожирение и ряд др. Нельзя также исключить ятрогенные моменты: терапия COVID-19 (особенно на начальных этапах пандемии) осуществлялась на основе мнения экспертов и отдельных врачей (без проведения соответствующих клинических исследований), нередко с использованием препаратов off-label, и в лучшем случае не наносила вреда пациентам. Значительное количество медикаментов не показали никакой эффективности ни при ближайших, ни при отдаленных результатах лечения, только многократно увеличились затраты на его проведение.

Сложное полиэтиологичное происхождение эндотелиальной дисфункции при COVID-19, часто разнонаправленный характер сдвигов в системах микроциркуляции, сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, ангиогенеза крайне затрудняют подходы к выбору средств, способных корригировать имеющиеся изменения в этих звеньях гомеостаза организма человека без нарушения ключевого правила терапии: «Не навреди!» В связи с этим актуализируются поиски средств, обладающих «мягкими» универсальными механизмами воздействия на ключевые звенья патогенеза COVID-19, способными, в том числе, прямо или косвенно влиять на восстановление функции эндотелия на фоне имеющихся гипоксемических и метаболических сдвигов при инфекции SARS-CoV-2.

Цель исследования – анализ современных литературных данных по патогенезу поражения сосудистого звена гомеостаза организма и возможных путей коррекции имеющихся сдвигов у пациентов с COVID-19.

К настоящему моменту достоверно известно, что SARS-CoV-2 оказывает прямое влияние не только на сосуды респираторного тракта, но и другие органы и системы, вызывая эндотелиальную дисфункцию. При этом повреждение эндотелия при COVID-19 связано как непосредственно с проникновением SARS-CoV-2 в эндотелиальные клетки, так и с развитием цитокинового шторма. Все больше данных свидетельствует о том, что инфекция SARS-CoV-2 приводит ко множественным случаям эндотелиальной дисфункции, включая повреждение эндотелия, снижение биодоступности оксида азота (NO), окислительный стресс, гиперпроницаемость и адгезию лейкоцитов, разрушение эндотелиального гликокаликса, старение и разрушение эндотелия, эндотелиально-мезенхимальный переход, гиперкоагуляцию, тромбоз и мн. др. [2–5].

Инфицирование клеток SARS-CoV-2 осуществляется в том числе путем его взаимодействия с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ 2), при этом интенсивная экспрессия АПФ 2 эндотелиальными клетками делает их мишенью для вируса [6]. В работе А. Sfera и соавт. выдвинуто предположение о том, что нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы и повышенная продукция ангиотензина II, индуцированная COVID-19, в свою очередь, вызывает преждевременное старение и апоптоз эндотелиальных клеток [7].

Состояние цитокинового шторма, возникающее при COVID-19 и характеризующееся повышенным уровнем циркулирующих цитокинов (в особенности интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α), дополнительно повреждает эндотелий сосудов и способствует развитию эндотелиита [8].

Основным механизмом поддержания физиологических функций эндотелиального гомеостаза является NO. Эндотелиальная дисфункция при COVID-19, опосредованная окислительным стрессом (чрезмерным образованием оксидантов и уменьшением антиоксидантов), характеризуется снижением биодоступности NO посредством активации НАДФН-оксидазы 2 при участии активных форм кислорода и увеличением содержания вазоконстрикторных веществ (эндотелина-1, ангиотензина II), что приводит к протромботическому и провоспалительному состоянию сосудов с экспрессией провоспалительных цитокинов и молекул адгезии [9–11].

В исследовании V. Montiel и соавт. показано, что ранняя инфекция SARS-CoV-2 связана с дисбалансом между обострением окислительного стресса и сниженной биодоступностью NO, пропорциональной тяжести заболевания [12]. Результаты другого исследования позволяют предположить то, что окислительный стресс ассоциирован с тромботическими осложнениями у пациентов с COVID-19 [13]. Гиперпродукция активных форм кислорода вызывает окисление макромолекул, что влечет за собой апоптоз клеток, индукцию молекул адгезии и провоспалительных цитокинов, которые могут повышать проницаемость сосудов и способствовать адгезии лейкоцитов [5, 14, 15].

Гипоксия, являясь ключевым пусковым фактором в развитии эндотелиальной дисфункции, вызывает активацию эндотелиальных клеток, нарушение митохондриального дыхания и, соответственно, окислительный стресс и воспаление. К настоящему времени известно, что инфекция SARS-CoV-2 приводит к снижению регуляции цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования респираторных клеток человека, что также свидетельствует о митохондриальной дисфункции и предположительно способствует усилению аэробного гликолитического метаболизма [16]. Гипоксией индуцированный фактор (HIF-1α) является специфическим регуляторным белком, активность которого увеличивается при гипоксии. Его роль в патогенезе COVID-19 окончательно не определена. С одной стороны, HIF-1α, снижая экспрессию рецептора АПФ 2 и сериновых протеаз и повышая экспрессию фермента металлопротеазы, способного отщеплять АПФ 2 от поверхностной мембраны альвеолоцита, приводит к снижению инвазивности SARS-CoV-2 через белки, контролирующие проникновение вируса в клетки. С другой стороны, активация HIF-1α может привести к развитию цитокинового шторма в результате экспрессии иммунных клеток, продуцирующих большое количество провоспалительных цитокинов [17].

Существенное значение в патогенезе COVID-19 отводится повышенному уровню циркулирующего интерлейкина-6, который продуцируется в том числе и эндотелиоцитами [18]. Данный цитокин обладает способностью усиливать адгезию лейкоцитов и снижать биодоступность NO, активируя окислительный стресс, что приводит к увеличению проницаемости эндотелия с инфильтрацией сосудистой стенки циркулирующими лейкоцитами [19–21].

Важная роль в регуляции функций эндотелиальных клеток, таких как коагуляция, воспаление, тонус и проницаемость сосудов, ангиогенез, отводится эндотелиальному гликокаликсу. Неповрежденный эндотелиальный гликокаликс, представляющий собой богатую протеогликанами и гликопротеинами микроструктуру, может препятствовать адгезии возбудителя COVID-19, однако нарушение его структуры приводит к гипервоспалительной реакции и окислительному стрессу, повышенной восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2, так как нарушение целостности гликокаликса способствует взаимодействию S-белка и АПФ 2 и облегчает проникновение вируса [22–26].

Сегодня основным подходом в коррекции сосудистого звена гомеостаза при COVID-19 с учетом ключевых патогенетических факторов является сочетанное применение гипотензивных, антиагрегантных, антикоагулянтных, гиполипидемических препаратов, нередко глюкокортикостероидов и средств упреждающей терапии, но очевидно то, что до сих пор не существует единого мнения о целесообразности и эффективности рекомендуемых схем лечебных мероприятий.

Учитывая, что гипоксия – ведущий компонент патогенеза многих заболеваний, представляется перспективным назначение при COVID-19 препаратов, обладающих способностью корректировать гипоксемические и метаболические сдвиги при данной инфекции.

На начальном этапе гипоксии одним из важнейших механизмов адаптации служит активация сукцинатоксидазного пути [27]. В условиях длительной гипоксии и интоксикации запас сукцината быстро истощается, что приводит к усугублению гипоксии и энергодефицита. В этой ситуации экзогенное введение янтарной кислоты (ЯК) может позволить усилить адаптационные возможности организма, снизить выраженность воспаления и интоксикации, корригировать эндотелиальную дисфункцию [28].

Сукцинаты могут способствовать восстановлению газообмена в легких, купированию тканевой гипоксии, стабилизации клеточных мембран, гепато- и нефропротекции, что усиливает детоксикационную функцию данных органов. Спектр эффектов ЯК чрезвычайно широк: активация супероксиддисмутазы, связывание свободных радикалов, модифицирование фосфолипидов и влияние на их ресинтез, гиполипидемическое действие, снижение концентрации гистамина и других медиаторов воспаления [29], активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, приводящих через ряд последовательных процессов к детоксикации и нормализации микроциркуляторного кровотока [30].

Антигипоксантное и ряд системных действий сукцината обусловлены способностью влиять на белок HIF-1α. Предположительно, меглюмина натрия сукцинат активирует HIF-1α через ингибирование активности HIF-пролилгидрооксидазы в цитозоле и стабилизацию HIF-1α белка [31].

Препараты ЯК в зависимости от доз и схем применения могут по-разному влиять на HIF-1α, проявляя собственно антигипоксические свойства, и, выступая гипоксантами, повышать резистентность организма к дальнейшему дефициту кислорода [32].

В России широко используемыми препаратами ЯК являются Цитофлавин® и Реамберин®. В состав препарата Цитофлавин® входят ЯК, инозин, никотинамид, рибофлавин. Реамберин® представляет собой смесь соли ЯК (меглюмина натрия сукцинат) и электролитов в физиологических соотношениях. Лечение препаратом Цитофлавин® способствует восстановлению нарушенного энергообмена (увеличивается содержание АТФ, повышается активность белков цепи переноса электронов) и уменьшению окислительного стресса (снижается концентрация активных радикалов). Нормализация плазменной концентрации циркулирующих эндотелиальных клеток, являющихся маркером инфекционного повреждения эндотелия, отмечена при использовании сукцинатов в лечении нейроинфекций у детей [33]. Назначение препарата Цитофлавин® поддерживает содержание фактора роста эндотелия сосудов на высоком уровне, свидетельствуя о способности данного препарата влиять на ангиогенез [34, 35]. В ряде ситуаций терапия препаратом Цитофлавин® ведет к снижению выраженности эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса [36].

Комбинация ЯК с инозином, никотинамидом и рибофлавином, несмотря на отсутствие прямого действия на микроциркуляторное и сосудистое звено гомеостаза, за счет метаболических потенций (предположительно) способствует восстановлению артериальной и венозной гемодинамики, а также микроциркуляции с восполнением (частично или полностью) дефицита перфузии [37, 38].

Реамберин® уменьшает выраженность системного воспалительного ответа (снижается лейкоцитоз, скорость оседания эритроцитов и уровень провоспалительных цитокинов) путем активации дезинтоксикационных систем организма [39]. Инфузия препарата Реамберин® повышает буферную емкость крови, что, безусловно, важно в условиях гипоксического ацидоза при COVID-19 [39]. Реамберин® оказывает антиишемический эффект при коронарной и церебральной патологиях, что дает основания ожидать аналогичного положительного эффекта при назначении для лечения COVID-19 [40, 41].

Так, исходя из механизма действия ЯК и патогенеза COVID-19, логично предположить целесообразность раннего начала терапии сукцинатами при COVID-19, т.е. в период адаптации организма к гипоксии – именно тогда, когда еще нет тяжелых повреждений клеток [42].

В настоящее время назначение сукцинатов при COVID-19 практикуется в основном для коррекции неврологического статуса [43] и сопутствующих патологий [41], накоплен положительный практический опыт применения сукцинатсодержащих препаратов как в острой фазе COVID-19, так и в терапии отдаленных последствий. Применение препарата Цитофлавин® для коррекции постковидного синдрома, согласно имеющимся данным, способствует уменьшению выраженности астении, когнитивных нарушений и тромбоцитопении (которая рассматривалась как признак малоактивного воспаления) [44, 45].

В работе И.С. Симутис и соавт. показано, что метаболический эффект препарата Реамберин® при COVID-19, возможно, повышает устойчивость эндотелия к действию повреждающих факторов и снижает его прокоагулянтную активность [46].

Заключение

Таким образом, исследование механизмов клинических эффектов сукцинатсодержащих препаратов, используемых в зависимости от преобладающего синдрома при острой или пролонгированной инфекции COVID-19 и ее отдаленных последствиях с оценкой в том числе влияния препарата на функцию эндотелия, можно рассматривать как перспективное направление научных изысканий на современном этапе. Однако необходимо дальнейшее накопление исследовательских данных, для того чтобы однозначно ответить на вопрос об эффективности применения сукцинатов при COVID-19.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.