The effect of etiopathogenetic therapy of COVID-19 on the severity of the disease: results of a multicenter double-blind placebo-controlled randomized trial

Full Text

Список сокращений

ИП – исследуемый препарат

НЯ – нежелательное явление

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование

ЭДП – электронный дневник пациента

Введение

Пандемия новой короновирусной инфекции охватила практически все государства мира, и в первую очередь страны с развитой экономикой и инфраструктурой. Россия, наряду с Индией и Бразилией, имеет высокие показатели летальности, связанные с COVID-19 [1]. Начиная с 2021 г. отмечают ослабление патогенных свойств вируса SARS-CоV-2, вызванное мутационными процессами, что сопровождается снижением удельного веса тяжелых случаев инфекции. Однако упреждающее лечение с целью предотвращения развития тяжелого и крайне тяжелого течения COVID-19 сохраняет свою актуальность и остается ведущим принципом терапии [2].

Для этиопатогенетической терапии COVID-19 могут применять средства, действие которых направлено на элиминацию инфекционного агента за счет активации врожденного и адаптивного иммунного ответа хозяина. При этом белки главного комплекса гистосовместимости (MHC – major histocompatibility complex), задействованные в процессах экспрессии и презентации инфекционных антигенов, представляются уникальными и многообещающими мишенями терапии [3]. Одним из препаратов, обладающих противовирусной активностью за счет модулирующего влияния на биологически активные молекулы-мишени, участвующие в противоинфекционном иммунном ответе, является Рафамин1 – биологический препарат, полученный на основе градуальной технологии с применением аффинно очищенных антител к β2-микроглобулину MHC класса I, β1-домену MHC класса II, интерферону γ и CD4 [4].

В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) препарата Рафамин¹ у взрослых с острыми респираторными вирусными инфекциями лечение приводило к значимому сокращению длительности заболевания по сравнению с плацебо в среднем на 1 сут, более легкому течению заболевания и сокращению частоты развития вторичных бактериальных осложнений [5]. При экспериментальном заражении вирусом SARS-CoV-2 показано положительное влияние препарата Рафамин на восстановление основных гематологических показателей иммунного статуса животных и снижение концентрации С-реактивного белка, что, вероятно, обусловлено подавлением репликации вируса и нивелированием воспалительного процесса в организме инфицированных животных [6].

С целью оценки эффективности препарата для предотвращения перехода COVID-19 в более тяжелую степень течения проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ в параллельных группах, фаза III, которое проходило с апреля 2022 по май 2023 г. (разрешение Минздрава России №192 от 23 марта 2022 г.). РКИ получило одобрение экспертного совета по этике при Минздраве России и независимых этических комитетов для каждого исследовательского центра, проведено в соответствии c российскими и международными требованиями, под контролем независимого комитета по мониторингу данных и безопасности пациентов.

Материалы и методы

Критерии соответствия

В исследование включили амбулаторных пациентов мужского и женского пола 18–75 лет с диагнозом новой коронавирусной инфекции COVID-19 легкого течения (аксиллярная температура не менее 37,5°C и не более 38,0°C, симптомы поражения верхних дыхательных путей, SpO2≥95%, отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения), положительным экспресс-тестом на COVID-19², в первые 24 ч от начала заболевания, подписавших информационный листок и форму информированного согласия на участие в исследовании, согласившихся использовать надежный метод контрацепции в ходе исследования.

Выраженность симптомов, связанных с COVID-19, отмечалась в электронном дневнике пациента (ЭДП) 1 раз в день. Использовали шкалу «Оценка 14 симптомов, связанных с COVID-19» в баллах от 0 до 3, где оценивались заложенность носа/выделения из носа, боль в горле, одышка, кашель, слабость/утомляемость, мышечная боль, головная боль, озноб, ощущение жара/лихорадки, тошнота, рвота и диарея, обоняние, чувство вкуса [7].

Не включили пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-192, получивших любую вакцинацию в течение 4 нед до включения в исследование, с подозрением на пневмонию, бактериальную инфекцию, с иммунодефицитом, онкологическими заболеваниями, обострением хронических заболеваний, синдромом мальабсорбции, лактазной, дисахаридазной недостаточностью, галактоземией, нуждавшихся в назначении препаратов, запрещенных к применению в рамках данного исследования, беременных и кормящих женщин.

В случаях непрохождения процедур скрининга, отрицательного результата полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2, отклонения от графика визитов более чем на 1 день, возникновения нежелательного явления (НЯ), требующего отмены препарата, желания пациента досрочно завершить исследование по любой причине участник исключался из клинической или аналитической части исследования.

После скрининга провели рандомизацию с помощью интерактивной голосовой системы в группу Рафамин (Группа 1) или группу Плацебо (Группа 2). Участник получал возможность заполнять ЭДП и начинал прием исследуемой терапии. В ЭДП ежедневно отмечали симптомы заболевания, аксиллярную температуру (утром и вечером), прием жаропонижающего препарата, любое ухудшение состояния. Рафамин и плацебо не отличались по внешнему виду и органолептическим свойствам. В 1-й день лечения принимали 8 таблеток, на 2–5-й день лечения – по 1 таблетке 3 раза в день [4]. Продолжительность лечения составила 5 дней, наблюдения – 28±1 дней. В исследовании применяли слепой метод в отношении участников, медицинского персонала и исследователей, назначивших лечение и оценивавших клинические исходы.

Пациенты получали симптоматическую терапию COVID-19 и терапию сопутствующих заболеваний и состояний за исключением препаратов, отнесенных к запрещенным в рамках исследования: противовирусные, противомикробные препараты системного действия, иммуностимуляторы, препараты упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19, гомеопатические препараты для лечения острых респираторных заболеваний, глюкокортикостероиды для системного применения, иммунодепрессанты, противоопухолевые препараты, в том числе гормональные, иммунные сыворотки и иммуноглобулины, вакцины.

В ходе исследования сделано 6 визитов на 1, 3, 6, 10, 21 и 28-й день (визиты 1, 2, 3, 4, 5 и 6). На очных визитах (1, 3 и 4-м) провели объективный осмотр, регистрацию симптомов заболевания и сопутствующей терапии, контроль заполнения ЭДП, забор назофарингеальных мазков для ПЦР-исследования на антиген вируса SARS-CoV-2, а также лабораторные исследования (общий и клинический анализы крови и мочи на 1 и 3-м визитах). Во время телефонных визитов (2, 5 и 6-м) опросили пациентов об их состоянии и возможных осложнениях. Внеплановый визит проводили в случае ухудшения состояния пациента с целью оценки безопасности и коррекции терапии.

Конечные точки исследования

Первичная конечная точка: частота перехода течения COVID-19 в более тяжелую степень2 к 28-му дню наблюдения.

Вторичные конечные точки: время до стойкого клинического выздоровления от новой коронавирусной инфекции COVID-19, а также доля госпитализированных пациентов в течение 28 дней наблюдения.

Дополнительные конечные точки: время до перехода течения COVID-19 в более тяжелую степень в течение 28 дней наблюдения, а также доля пациентов с отрицательным результатом ПЦР-теста на SARS-CoV-2 на 6 и 10-й день наблюдения.

Клиническое выздоровление определялось как достижение стойкого улучшения клинических симптомов при отсутствии одышки / затрудненного дыхания и рвоты, выраженности проявлений насморка / заложенности носа, боли в горле, слабости/утомляемости, мышечной боли / боли в теле, головной боли, озноба, ощущения жара/лихорадки, тошноты, диареи не более 1 балла, а кашля – не более 2 баллов.

Оценку безопасности исследуемой терапии давали с учетом наличия и характера НЯ, их интенсивности, связи с приемом препарата, исхода, динамики показателей жизненно важных функций и отклонений лабораторных показателей.

Для статистического анализа использовали пакет SAS 9.4.4. Применяли параметрические методы (t-критерий Стьюдента с проверкой моделей на применимость и поправкой на множественность), непараметрические методы (критерий Вилкоксона, точный критерий Фишера, критерий Кохрана–Мантеля–Хензеля), а также процедуру PROC FREQ (SAS 9.4.4) для оценки отношения шансов, относительного риска и 95% доверительных интервалов. Размер выборки определялся с учетом мощности двусторонних статистических критериев 80%, вероятности ошибки первого рода менее 5%. Пропущенные данные игнорировали с указанием количества полных наблюдений.

В исследование включили 785 пациентов, из которых 771 участник рандомизирован (14 пациентов не прошли скрининг) в Группу 1 (Рафамин, n=382) и Группу 2 (Плацебо, n=389); рис. 1.

 

Рис. 1. Движение пациентов в ходе исследования.

Fig. 1. Movement of patients during the study.

 

Данные всех рандомизированных пациентов вошли в ITT-анализ эффективности. Данные 714 пациентов, получивших полный курс лечения и завершивших участие в исследовании с соблюдением всех процедур протокола, вошли в PP-анализ эффективности [данные РР-анализа представлены в квадратных скобках].

Пациенты обеих групп не различались по полу и возрасту (демографические данные участников представлены в табл. 1).

 

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов Table 1. Patient demographics
ITT-анализ	Группа 1 n=382	Группа 2 n=389	Всего n=771	Статистика
Возраст, лет
Mean±SD	43,3±15,3	43,4±14,3	43,4±14,8	Z=0,22
Медиана	41	42	42	p=0,82
Минимум	18	18	18
Максимум	75	74	75
Q1–Q3	31–57	32–54	32–55
Пол, абс. (%)
Мужчины	149 (39,0)	140 (36,0)	289 (37,8)	p=0,41
Женщины	233 (61,0)	249 (64,0)	482 (62,5)
PP-анализ	n=356	n=358	n=714	Статистика
Возраст, лет
Mean±SD	43,5±15,4	43,3±14,3	43,4±14,9	Z=0,03
Медиана	41	42	42	p=0,98
Минимум	18	18	18
Максимум	75	74	75
Q1–Q3	31–57	33–54	32–55
Пол, абс. (%)
Мужчины	138 (38,8)	129 (36,0)	267 (37,4)	p=0,49
Женщины	218 (61,2)	229 (64,0)	447 (62,6)
Примечание. Mean±SD – среднее значение и его стандартное отклонение, Q1–Q3 – 1–3-й квартили.

 

Большинство участников имели 1–5 сопутствующих заболеваний, не выявлено статистически значимых различий между группами по числу заболеваний и долям пациентов, получавших сопутствующую терапию. Чаще всего встречались нарушения со стороны сосудов, включая артериальную гипертензию (22,8 [23,3%] и 22,6 [23,5%] в Группе 1 и Группе 2 соответственно), болезни желудочно-кишечного тракта (13,4 [13,5%] и 11,1 [10,9%]), нарушения метаболизма и питания (10,5 [10,7%] и 8,7 [8,7%]), болезни мышечной, скелетной и соединительной ткани (9,7 [9,3%] и 12,6 [13,4%]), нарушения со стороны дыхательной системы (8,4 [8,1%] и 7,2 [6,1%]). Препараты сопутствующей терапии получали 56,5 [57,6%] пациентов Группы 1 и 55,8 [57,0%] пациентов Группы 2, в том числе средства для лечения артериальной гипертензии, антитромботические, гиполипидемические, противовоспалительные, противокашлевые, антигистаминные средства, препараты для лечения сахарного диабета, анальгетики и антипиретики, препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и др.

Оценка эффективности терапии по первичному критерию

Число случаев перехода течения заболевания в более тяжелую степень для Группы 1 составило 59 (15,5%) [52 (14,6%)] из 382 [356] пациентов, для Группы 2 – 89 (22,9%) [85 (23,7%)] из 389 [358] пациентов (рис. 2).

 

Рис. 2. Результаты по первичному критерию эффективности.

Fig. 2. Results for the primary efficiency criterion.

 

Отношение шансов между Группами 1 и 2 составило 0,6157 [0, 5494], 95% доверительный интервал 0,4276–0,8866 [0, 3750–0, 8048], что означает снижение риска перехода течения COVID-19 в более тяжелую степень при лечении препаратом Рафамин на 38,4 (45,1%), или в 1,48 (1,62) раза, по сравнению с плацебо-терапией; p=0,0088 [p=0,0019].

Оценка вторичных критериев эффективности

В Группе 1 среднее значение времени до стойкого клинического выздоровления составило 4,5±2,4 [4,6±2,4] сут, что достоверно меньше по сравнению с Группой 2 – 5,8±4,7 [6,0±4,8] сут; p=0,0025 [p=0,0036]. Разница в сроках выздоровления пациентов между группами 1,36±3,74 [1,43±3,81] сут в пользу исследуемого препарата (ИП) (p=0,0025 [p=0,0036] с учетом ошибки первого рода в размере 0,005); рис. 3.

 

Рис. 3. Результаты по вторичному критерию эффективности.

Fig. 3. Results for the secondary performance criterion

 

Время до перехода течения COVID-19 в более тяжелую степень между сравниваемыми группами не различалось. Практически у всех обследованных пациентов к 10-му дню исследования результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2 был отрицательным (93,0 и 94,7% пациентов в Группе 1 и Группе 2 соответственно без статистически значимых различий между группами).

Оценка безопасности терапии

В ходе исследования не зарегистрировано ни одного НЯ, имевшего определенную связь с ИП. Совместное применение ИП с лекарственными средствами различных классов не приводило к развитию реакций негативного взаимодействия и хорошо переносилось пациентами.

Всего зарегистрировали 41 НЯ у 29 (7,6%) пациентов Группы 1 и 61 НЯ у 46 (11,8%) пациентов Группы 2 (р=0,052), а именно изменения лабораторных и инструментальных данных (n=9 против n=15; р=0,30 в Группах 1 и 2 соответственно), нарушения со стороны крови в виде анемии, лейкопении, лейкоцитоза, нейтропении, что можно отнести к изменениям лабораторных данных на фоне течения основного заболевания (n=4 против n=1; р=0,21), желудочно-кишечные нарушения (n=7 против n=8; р=1,00). Другие НЯ были единичными. В Группе 1 зарегистрировали два серьезных НЯ у одного пациента, не связанных с приемом ИП, в виде ухудшения течения персистирующей формы фибрилляции предсердий и закрытого перелома малоберцовой кости с последующей госпитализацией и исходом в виде неполного разрешения. В Группе 1 большинство НЯ были легкой степени, без определенной связи с ИП. Отмечено отсутствие отрицательного влияния на показатели жизненно важных функций пациентов на протяжении лечения и наблюдения.

Обсуждение

Результаты плацебо-контролируемого РКИ свидетельствуют о значимой клинической эффективности ИП при лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с легким течением заболевания. У участников, получавших препарат Рафамин, удалось добиться снижения риска перехода течения COVID-19 в более тяжелую степень на 38,4%, или в 1,5 раза, для выборки ITT и на 45,1%, или в 1,6 раза, для выборки PP по сравнению с плацебо-терапией; p=0,0088 [p=0,0019]. Следует отметить, что в данном случае значения РР-анализа более приемлемы для интерпретации результата, поскольку в эту выборку не попали ПЦР-негативные пациенты.

Преимущество ИП над плацебо по доли пациентов, достигших конечной точки (переход течения COVID-19 в более тяжелую степень), составило 7,4 [9,1%] (при значениях 22,9 [23,7%] в Группе 2 и 15,5 [14,6%] в Группе 1; p=0,0088 [p=0,0019]), что соотносится с результатами ранее проведенных исследований, в которых оценивалась эффективность препаратов прямого противовирусного действия и препаратов на основе моноклональных антител при COVID-19. Показано, что применение молнупиравира достоверно снижало долю госпитализированных пациентов с 9,7 до 6,8%, а также риск госпитализаций и смерти на 30–50% по сравнению с плацебо [8, 9]. Препарат нирматрелвир + ритонавир значимо снижал частоту госпитализаций с 6,3 до 0,8% случаев, а риск смерти – с 1,1 до 0% по сравнению с плацебо [8]. Сотровимаб позволил сократить прогрессирование COVID-19 и потребность в кислородотерапии с 7 до менее 1%; р=0,002 [10], а регданвимаб – с 11,1 до 3,1%; р<0,001 по сравнению с плацебо в обоих случаях [11].

Рафамин оказывал существенное влияние на сроки выздоровления, сокращая показатель «время до стойкого выздоровления» на 1,4 сут (с 5,8±4,7 [6,0±4,8] сут в Группе 2 до 4,5±2,4 [4,6±2,4] сут в Группе 1; p=0,0025 [p=0,0036]), что соответствует эффектам, полученным при изучении других противовирусных и иммуномодулирующих средств в лечении COVID-19. Например, применение препарата имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты у пациентов с COVID-19 легкого течения сокращало время до клинического выздоровления на 47,8 ч по сравнению с плацебо [12]. На фоне применения фавипиравира медиана времени до клинического излечения составила 3 дня против 5 дней; р=0,030 (по сравнению с контрольной группой стандартной терапии) [13]. Имеются данные, что применение интерферон-содержащих препаратов сокращает длительность основных клинических симптомов COVID-19 на 1,5–4 сут [14].

В ходе исследования ни один из участников не был госпитализирован в связи с ухудшением течения COVID-19, что, возможно, обусловлено особенностями патогенных свойств вируса SARS-CoV-2, циркулировавшего в России во время проведения исследования, а также ограничением дизайна исследования, предусматривавшего включение пациентов только с легкой формой заболевания.

Отсутствие разницы между группами по доли пациентов с отрицательным результатом ПЦР-диагностики можно объяснить поздними сроками повторного забора материала (на 6 и 10-й день исследования) при средней продолжительности клинических симптомов заболевания в пределах 6 сут и должно учитываться при планировании дальнейших клинических исследований. Не проводили изучение вирусной нагрузки, что можно отнести к ограничениям исследования.

Заключение

Двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ продемонстрировало клиническую эффективность и безопасность ИП в лечении амбулаторных пациентов с легкой формой COVID-19. Лечение Рафамином снижало риск ухудшения течения COVID-19 в 1,6 раза и сокращало продолжительность клинических симптомов заболевания на 1,4 сут. Благоприятный профиль безопасности и переносимости ИП обусловливает возможность его широкого применения, включая пациентов с коморбидной патологией.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи. В.В. Никифоров, В.А. Петров, А.А. Стремоухов – концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста; М.Г. Авдеева, Ю.Г. Шварц, И.Э. Кравченко, И.В. Николаева, С.Е. Ушакова, О.Н. Белоусова, Н.А. Еремина, С.В. Теплых, Е.В. Мельникова, Н.Э. Костина – проведение клинической части, редакция текста.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Vladimir V. Nikiforov, Vladimir A. Petrov, Anatoly A. Stremoukhov – concept and design of research, data analysis, text writing; Marina G. Avdeeva, Yury G. Shvarts, Irina E. Kravchenkо, Irina V. Nikolaeva, Svetlana E. Ushakova, Oksana N. Belousova, Natalia A. Eremina, Svetlana V. Teplykh, Ekaterina V. Mel'nikova, Natalia E. Kostina – conducting clinical research, editing the text.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Исследование получило одобрение экспертного совета по этике при Минздраве России и независимых этических комитетов для каждого исследовательского центра, проведено в соответствии c российскими и международными требованиями под контролем независимого комитета по мониторингу данных и безопасности пациентов (разрешение Минздрава России №192 от 23 марта 2022 г.).

Ethics approval. The study was approved by the Ethics Expert Council of the Russian Ministry of Health and the Independent Ethical Committees for each research center, conducted in accordance with Russian and international requirements under the supervision of an independent committee on data monitoring and patient safety (Permission from the Russian Ministry of Health, 192 of 23 March 2022). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

 

¹ 1Препарат Рафамин — коммерческий препарат, который производит ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». Патенты на технологию, которая использована для приготовления препарата Рафамин, принадлежат основателю ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».

² Тяжесть течения COVID-19 оценивали в соответствии с критериями актуальной версии Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава России. Среднетяжелое течение: температура тела выше 38,0°C, частота дыхательных движений больше 22 в минуту, одышка при физических нагрузках, изменения при компьютерной томографии (рентгенографии), типичные для вирусного поражения, SpO2<95%, С-реактивный белок сыворотки крови выше 10 мг/л. Тяжелое течение: частота дыхательных движений больше 30 в минуту, SpO2≤93%, PaO2/FiO2≤300 мм рт. ст., снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ниже 60 мм рт. ст., диурез меньше 20 мл/ч), изменения в легких при компьютерной томографии (рентгенографии), типичные для вирусного поражения, лактат артериальной крови выше 2 ммоль/л, qSOFA больше 2 баллов.

About the authors

Vladimir V. Nikiforov

Pirogov Russian National Research Medical University; Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2205-9674

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии лечебного факультета, зав. кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Академии постдипломного образования

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vladimir A. Petrov

Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering – branch of National Research Nuclear University „MEPhI“

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8580-933X

доктор медицинских наук, зав. кафедры инфекционных болезней, общественного здоровья и здравоохранения

Russian Federation, Obninsk

Anatoly A. Stremoukhov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4393-3543

доктор медицинских наук, профессор, директор Института методологии профессионального развития, зав. кафедры общей врачебной практики и поликлинической терапии

Russian Federation, Moscow

Marina G. Avdeeva

Kuban State Medical University

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4979-8768

доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и фтизиопульмонологии

Russian Federation, Krasnodar

Yury G. Shvarts

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5205-7311

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедры факультетской терапии лечебного факультета

Russian Federation, Saratov

Irina E. Kravchenko

Kazan State Medical University

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4408-7542

доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры инфекционных болезней

Russian Federation, Kazan

Irina V. Nikolaeva

Kazan State Medical University

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0104-5895

доктор медицинских наук, доцент, зав. кафедры инфекционных болезней

Russian Federation, Kazan

Svetlana E. Ushakova

Kuvaevs Ivanovo Clinical Hospital; Ivanovo State Medical Academy

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8903-0948

доктор медицинских наук, доцент, врач-трапевт, зав. кафедры поликлинической терапии и эндокринологии

Russian Federation, Ivanovo; Ivanovo

Oksana N. Belousova

Belgorod State University

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6862-0829

доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры госпитальной терапии, глав. врач поликлиники

Russian Federation, Belgorod

Natal'ia A. Eremina

Clinical Hospital RZhD Medicina

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6395-1730

кандидат медицинских наук, клин. фармаколог

Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Svetlana V. Teplykh

„Professor clinic“ LLC

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1997-7279

кандидат медицинских наук, генеральный директор

Russian Federation, Perm

Ekaterina V. Mel'nikova

„Medical center for diagnostics and prevention “ LLC

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3352-5949

кандидат медицинских наук, зам. ген. дир. по научной работе, врач-терапевт

Russian Federation, Iaroslav

Natal'ia E. Kostinа

Voronezh Regional Clinic Hospital №1

Email: vapetrov1959@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5128-5005

кандидат медицинских наук, зав. пульмонологическим отделением

Russian Federation, Voronezh

References

Supplementary files