Diagnosis and antibiotic therapy of nosocomial pneumonia in adults: from recommendations to real practice. A review

Full Text

Список сокращений

АБ – антибиотик

АБР – антибиотикорезистентность

АБТ – антибактериальная терапия

ГОБ – грамотрицательные бактерии

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

МПК – минимальная подавляющая концентрация

НИ – нозокомиальная инфекция

НП – нозокомиальная пневмония

НПИВЛ – нозокомиальная пневмония, ассоциированная с искусственной вентиляцией легких

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ПРВ – полирезистентные возбудители

ЦС – цефалоспорины

MRSA – метициллинорезистентные Staphylococcus aureus

Эпидемиология и социально-экономическое бремя нозокомиальной пневмонии

Нозокомиальная пневмония (НП), в том числе ассоциированная с искусственной вентиляцией легких (НПИВЛ), остается важной причиной заболеваемости и смертности в мире, несмотря на совершенствование профилактических стратегий и антибактериальной терапии (АБТ) [1]. Заболеваемость НП колеблется от 5 до 20 случаев на 1 тыс. госпитализаций [2]. При этом НП примерно в 10 раз чаще развивается у пациентов, находящихся на ИВЛ [3]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что частота НПИВЛ варьируется от 2 до 16 эпизодов на 1 тыс. дней ИВЛ [4, 5].

Клинические и экономические последствия НП весьма существенны. По результатам исследований, развитие данного осложнения у госпитализированных пациентов связано с более длительным пребыванием в стационаре и ростом затрат на лечение [1, 6]. В двух исследованиях установлено, что присоединение НПИВЛ приводит к увеличению продолжительности ИВЛ на 7,6–11,5 дня и сроков пребывания в стационаре – на 11,5–13,1 дня по сравнению с группой контроля. При этом дополнительные затраты оцениваются в 40 тыс. дол. США на один эпизод НПИВЛ [7, 8].

Летальность при НП также остается высокой [6]. Следует отметить, что на исход лечения помимо особенностей самого пациента оказывают влияние различные факторы – сроки развития данного осложнения, возбудитель НП, своевременность и адекватность назначенного лечения [8, 9].

Структура возбудителей НП и проблемы антибиотикорезистентности

НП может быть вызвана различными возбудителями, что определяется многими факторами – сроки пребывания пациента в лечебном учреждении, тип стационара, госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), политика применения антибиотиков (АБ) и др.

Структура микроорганизмов, выделенных у пациентов с НП нижних дыхательных путей из респираторных образцов в Российской Федерации, представлена на рис. 1 [10].

 

Рис. 1. Частота выделения различных возбудителей НП в многопрофильных стационарах РФ в 2019–2021 гг. по данным карты антибиотикорезистентности (n=3970, %) [10].

Fig. 1. Frequency of isolation of different pathogens of nosocomial pneumonia in multidisciplinary hospitals of the Russian Federation in 2019–2021 according to the data of the antibiotic resistance map (n=3970), % [10].

 

Эти данные и ряд других исследований свидетельствуют о том, что наиболее частыми возбудителями НП в РФ являются бактерии порядка Enterobacterales – Klebsiella pneumoniae и др., Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa [10–12]. Реже встречаются Stenotrophomonas maltophilia и грамположительные бактерии, преимущественно Staphylococcus aureus. НП может также носить полимикробный характер, а у отдельных категорий пациентов – вызываться Pneumocystis jirovecii, Legionella pneumophila, Burkholderia cepacia complex и микромицетами [11].

Рост удельного веса грамотрицательных бактерий (ГОБ) при сокращении доли грамположительных при НП является мировой тенденцией. Она ассоциируется с широким распространением изолятов с множественной лекарственной устойчивостью, что, учитывая ограниченную доступность новых препаратов в РФ, сокращает возможности адекватной эмпирической АБТ всех нозокомиальных инфекций (НИ), включая НП.

В последнее десятилетие глобальное распространение получили устойчивые к карбапенемам представители порядка Enterobacterales, экстремально- и панрезистентные A. baumannii и P. aeruginosa [13].

Наиболее актуальным представителем энтеробактерий при НП в РФ является K. pneumoniae, с которой ассоциируется 1/3 всех эпизодов заболевания с установленной этиологией. Основная опасность циркулирующих госпитальных изолятов заключается в наличии приобретенной устойчивости к большинству доступных на сегодняшний день АБ (табл. 1). Наиболее высокую активность против K. pneumoniae в РФ сохраняют полимиксины и цефтазидим/авибактам. Новая серьезная проблема – появление гипервирулентных полирезистентных изолятов K. pneumoniae [14, 15].

 

Таблица 1. Чувствительность к АБ нозокомиальных изолятов K. pneumoniae, выделенных в различных регионах РФ в 2019–2021 гг. (n=3061)* [10] Table 1. Susceptibility to antibiotics of nosocomial isolates of K. pneumoniae isolated in different regions of the Russian Federation in 2019–2021 (n=3061)* [10]
АБ	Изолятов по категориям, %			МПК50, мг/л	МПК90, мг/л
	Ч	У	Р
Азтреонам	15,98	0,69	83,34	–	256
Амикацин	57,11	0,0	42,89	8	512
Ампициллин	0,42	0,13	99,58	–	256
Гентамицин	41,56	0,0	58,44	32	256
Имипенем	51,16	8,23	40,61	2	32
Ко-тримоксазол	21,72	1,93	76,35	–	256
Колистин	94,41	0,13	5,59	0,25	1
Меропенем	44,56	9,83	45,61	8	32
Пиперациллин/тазобактам	16,11	0,0	83,89	–	256
Тобрамицин	15,83	0,0	84,17	32	256
Фосфомицин	40,12	0,0	59,88	64	512
Хлорамфеникол	31,13	0,0	68,87	–	256
Цефепим	12,02	4,77	83,21	128	256
Цефотаксим	10,03	1,05	88,93	–	256
Цефтазидим	12,87	1,57	85,56	–	256
Цефтазадим/авибактам	72,75	0,0	27,25	1	256
Ципрофлоксацин	11,17	2,58	86,25	–	128
Эртапенем	29,37	0,0	70,63	–	32
Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 3: Ч – чувствительные при стандартном режиме дозирования, У – чувствительные при увеличенной экспозиции, Р – резистентные; *критерии EUCAST, версия 11.0, 2021 г.

 

A. baumannii занимает 2–3-е место в этиологической структуре НП и является одним из ведущих возбудителей НПИВЛ в ОРИТ. Для A. baumannii в целом характерна природная резистентность ко многим классам АБ, а с 2010-х годов отмечается быстрое и повсеместное распространение изолятов с приобретенной устойчивостью к карбапенемам [16]. Против A. baumannii из зарегистрированных в РФ препаратов предсказуемо высокую активность in vitro демонстрируют только полимиксины (табл. 2).

 

Таблица 2. Чувствительность к АБ нозокомиальных изолятов A. baumannii, выделенных в различных регионах РФ в 2019–2021 гг. (n=1404)* [10] Table 2. Sussceptibility to antibiotics of nosocomial isolates of A. baumannii, isolated in different regions of the Russian Federation in 2019–2021 (n=1404)* [10]
АБ	Изолятов по категориям, %			МПК50, мг/л	МПК90, мг/л
	Ч	У	Р
Колистин	99,59	0,0	0,41	0,5	1
Ко-тримоксазол	28,23	6,59	65,18	16	256
Тобрамицин	32,42	0,0	67,58	–	256
Гентамицин	18,89	0,0	81,11	–	256
Меропенем	8,86	6,32	84,82	64	128
Имипенем	9,2	2,68	88,12	32	64
Амикацин	9,13	0,0	90,87	–	512
Ципрофлоксацин	0,0	2,2	97,8	–	128

 

P. aeruginosa – не менее актуальный возбудитель НИ, особенно часто встречающийся у больных, многократно или длительно получавших АБ и/или системные глюкокортикостероиды до развития данного эпизода НП. Инфекции, вызванные P. aeruginosa, представляют серьезную проблему для врача, так как возбудитель отличается большим разнообразием потенциальных механизмов резистентности ко всем доступным классам АБ [17]. Чувствительность нозокомиальных изолятов P. aeruginosa к АБ, выделенных из респираторных образцов в РФ, представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Чувствительность к АБ нозокомиальных изолятов P. aeruginosa, выделенных в различных регионах РФ в 2019–2021 гг. (n=1738)* [10] Table 3. Susceptibility to antibiotics of nosocomial isolates of P. aeruginosa isolated in different regions of the Russian Federation in 2019–2021 (n=1738)* [10]
АБ	Изолятов по категориям, %			МПК50, мг/л	МПК90, мг/л
	Ч	У	Р
Колистин	99,48	0,0	0,52	–	1
Цефтазидим/авибактам	66,69	0,0	33,31	4	64
Цефтолозан/тазобактам	64,44	0,0	35,56	0,5	256
Амикацин	61,68	0,0	38,32	4	128
Азтреонам	0,0	58,57	41,43	16	128
Тобрамицин	57,02	0,0	42,98	1	256
Меропенем	44,99	10,59	44,42	4	64
Цефепим	0,0	55,12	44,88	8	128
Цефтазидим	0,0	52,3	47,7	8	128
Ципрофлоксацин	0,0	48,79	51,21	1	64
Имипенем	0,0	47,35	52,65	8	128
Пиперациллин/тазобактам	0,0	46,09	53,91	32	256

 

Традиционно карбапенемы рассматривались как наиболее надежные АБ для эмпирической терапии НИ, вызванной ГОБ. Однако за 10 лет в РФ (с 2011 по 2021 г.) устойчивость энтеробактерий к этой группе препаратов выросла с 2,3 до 58,9% [10].

Проблема еще более актуальна для неферментирующих ГОБ. Так, по данным карты антибиотикорезистентности (АБР) России, удельный вес устойчивых к карбапенемам изолятов P. aeruginosa и A. baumannii на 2021 г. составил 32,9 и 87,2% соответственно [10].

Формирование устойчивости к карбапенемам у ГОБ может обусловливаться рядом механизмов, но доминирующим является продукция карбапенемаз. Эта группа ферментов, инактивирующих β-лактамные АБ, включает сериновые протеазы (например, KPC и OXA-подобные ферменты), а также металло-β-лактамазы, такие как IMP, NDM и VIM. Гены карбапенемаз локализованы на различных подвижных элементах, что определяет их способность к быстрому внутри- и межвидовому распространению [18].

Еще одной серьезной проблемой является рост устойчивости энтеробактерий к полимиксинам (полимиксин В, Колистин) [19]. Около 8% изолятов K. pneumoniae, выделенных в РФ за 2011–2021 гг., резистентны к данному классу АБ [10]. Главная детерминанта устойчивости к полимиксину В – это переносимый плазмидами ген mcr-1, кодирующий фермент фосфатидилэтаноламинотрансферазу, которая нарушает нормальный синтез липополисахарида клеточной стенки бактерии [20].

Устойчивость к Колистину среди A. baumannii и P. aeruginosa в РФ остается невысокой, но требует тщательного мониторинга ввиду существенного роста частоты назначения данного класса АБ при НИ.

К сожалению, исследования этиологии НП, развившихся вне ОРИТ, в РФ остаются немногочисленными, что, вероятно, связано с большими сложностями получения у данной группы пациентов клинических образцов.

Следует также иметь в виду, что в многоцентровых исследованиях по мониторингу резистентности к АБ, как правило, участвуют крупные многопрофильные стационары, располагающие хорошо оснащенными микробиологическими лабораториями и более широкими возможностями по назначению современных АБ. Соответственно, имеющиеся данные по структуре возбудителей НП и профиль их чувствительности к АБ могут не отражать текущую эпидемиологическую ситуацию в терапевтических, пульмонологических отделениях стационаров РФ и отличаться от таковой в конкретном лечебном учреждении.

Знание локальной эпидемиологии – неотъемлемое условие формирования наиболее оптимальных протоколов эмпирической и этиотропной АБТ НП. Сложности в разработке единых рекомендаций также диктуют необходимость более широкого внедрения в клиническую практику современных методов микробиологической диагностики.

Особенности диагностики НП

Своевременная диагностика НП и НПИВЛ представляет сложную клиническую задачу. Согласно клиническим рекомендациям НП следует заподозрить у госпитализированного >48 ч пациента с вновь появившимися или прогрессирующими инфильтративными изменениями в легочной паренхиме при выполнении визуализирующих исследований (рентгенографии, компьютерной томографии органов грудной клетки) в сочетании с такими клиническими признаками инфекции, как лихорадка, продукция гнойной мокроты и/или лейкоцитоз [1, 11].

Однако нужно учитывать, что отдельно взятые симптомы и признаки могут являться недостаточно чувствительными и/или специфичными для диагностики НП [21–23]. Это связано с тем, что клинические проявления НП, а также лабораторные маркеры часто дополняются (а иногда и маскируются) симптомами и признаками основного заболевания. Характерный для пневмонии cиндром очагового уплотнения легочной ткани может обусловливаться появлением ателектазов, развитием инфаркта легкого вследствие тромбоэмболии легочной артерии.

Использующуюся для диагностики НПИВЛ шкалу оценки инфекции легких (CPIS) отличает умеренная диагностическая точность [24, 25]. Кроме того, вопрос надежности ее применения для выявления НП у неинтубированных больных остается открытым.

В российских клинических рекомендациях наряду с CPIS для диагностики НП предлагается использовать критерии Центра по контролю за инфекционными заболеваниями США, которые включают в себя комбинацию рентгенологических признаков (например, новые, прогрессирующие или персистирующие инфильтраты в легких), системных проявлений инфекции (лихорадка и др.) и симптомов поражения нижних дыхательных путей (гнойная мокрота, одышка и др.) [26].

Следует подчеркнуть, что данные критерии разрабатывались в первую очередь для унификации определения НП и единообразия регистрации случаев инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Соответственно, их диагностическая точность требует дальнейшего изучения, в том числе в российской популяции.

Как указывалось выше, ранняя микробиологическая диагностика в настоящее время играет ключевую роль при выборе тактики АБТ у пациентов с НП [1, 6, 11]. Подробно существующие возможности и перспективные методы исследования, включая молекулярные, изложены в обзорах Ю.А. Янович и соавт. и E. Xu и соавт. [27, 28].

Одним из актуальных вопросов культуральной диагностики при НП является выбор клинических образцов для исследования – мокрота, трахеальный аспират, бронхоальвеолярный лаваж. Этиологический диагноз НП при культуральном исследовании мокроты считается достоверным только в случае обнаружения облигатных патогенов. Выделение условно-патогенных микроорганизмов позволяет рассматривать их как вероятных возбудителей, при этом обязательным компонентом исследования является микроскопия мазка, окрашенного по Граму, которая проводится с целью оценки качества образца мокроты [27].

Сравнительная оценка полезности трахеального аспирата и бронхоальвеолярного лаважа в клинической диагностике НПИВЛ остается противоречивой. Несмотря на тенденцию к более высокой диагностической точности инвазивных образцов с количественной оценкой микробной нагрузки и возможностью более эффективной оптимизации режимов АБТ, надежных доказательств их преимуществ с точки зрения влияния на клинические исходы пациентов с НП не получено [1, 29].

Важное значение при культуральном исследовании отводится также срокам получения клинических образцов, которые рекомендуется собирать до начала и перед каждой сменой режима АБТ [1].

Молекулярные методы, такие как метод полимеразной цепной реакции с детекцией в режиме реального времени, метод полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием продуктов амплификации, методы высокопроизводительного секвенирования или секвенирования нового поколения, также находят все более широкое применение в диагностике НП [30, 31]. Несмотря на некоторые ограничения, они обладают несомненным преимуществом – возможностью более быстрого выявления возбудителей и наиболее значимых маркеров АБР, в том числе непосредственно в клинических образцах.

Общие принципы АБТ НП

Системная АБТ занимает ключевое место в лечении НП и НПИВЛ, так как при своевременном назначении и адекватном выборе препаратов улучшает прогноз. Основные принципы АБТ НП изложены на страницах российских и зарубежных клинических рекомендаций [1, 6, 11]. Одним из важных общих принципов лечения НП и НПИВЛ является как можно более раннее начало АБТ с момента верификации диагноза, особенно в случае тяжелого течения заболевания и развития серьезных осложнений. Известно, что как неадекватная, так и несвоевременная АБТ тяжелых инфекций приводит к ухудшению прогноза [32, 33].

Основная проблема, с которой сталкиваются врачи при назначении эмпирической АБТ НП, – необходимость найти разумный баланс между обеспечением достаточного антимикробного «покрытия» потенциальных возбудителей НП и нежелательными последствиями назначения АБ широкого спектра действия/комбинированной АБТ как для самого пациента (увеличение риска нежелательных лекарственных реакций и суперинфекций), так и для стационара в целом (риск селекции АБР).

Важным этапом выбора оптимального лечения является стратификация пациентов на группы риска. Так, североамериканские и европейские эксперты предлагают выделять среди больных НП и НПИВЛ группу высокого и низкого риска на основании тяжести состояния, прогноза, вероятности инфицирования полирезистентными возбудителями (ПРВ) с учетом наличия индивидуальных факторов риска и того окружения, в котором развилось заболевание [1, 6].

Пациенты низкого риска могут получать монотерапию АБ относительно узкого спектра, высокого – монотерапию или комбинации АБ, активные в отношении ГОБ, в том числе P. aeruginosa, а также метициллинорезистентных S. aureus (MRSA) при условии их достаточно высокой распространенности в стационаре (табл. 4).

 

Таблица 4. Стратификация больных НП и НПИВЛ и рекомендации по эмпирической АБТ [1, 6, 11] Table 4. Stratification of patients with nosocomial pneumonia and ventilator-associated pneumonia and recommendations for empiric antibiotic therapy [1, 6, 11]
Европейские рекомендации, 2017 г.	Североамериканские рекомендации, 2016 г.	Российские рекомендации, 2016 г.
Низкий риск: АБ узкого спектра, активный против MSSA и ГОБ*	Низкий риск: Монотерапия АБ, активным против MSSA и Pseudomonas spp.	Ранняя НП без факторов риска ПРВ/ЭРВ: Ингибиторозащищенный аминопенициллин, или ЦС III без антисинегнойной активности, или карбапенем без антисинегнойной активности, или фторхинолон + антиMRSA АБ при высокой частоте в отделении
Высокий риск: Без септического шока Монотерапия АБ широкого спектра действия, активным против >90% вероятных ГОБ	Высокий риск: Комбинация 2 антисинегнойных АБ из разных групп при наличии факторов риска ПРВ или >10% ГОБ устойчивы к АБ, выбранному для монотерапии, + АнтиMRSA АБ, если доля таких изолятов >10–20%	Поздняя НП, НПИВЛ или факторы риска ПРВ/ЭРВ: Карбапенем с антисинегнойной активностью, или ингибиторозащищенный β-лактам с антисинегнойной активностью ± амикацин + антиMRSA АБ при наличии факторов риска MRSA
Высокий риск: Септический шок Комбинация 2 антисинегнойных АБ + АБ, активные против Acinetobacter spp. и БЛРС (+) Enterobacterales, если актуальны, + АнтиMRSA АБ, если доля таких изолятов >25%
Высокий риск:	Высокий риск:	Риск ПРВ/ЭРВ:
• госпитализация ≥5 дней • прогнозируемая летальность >15% • предшествующая АБТ • предшествующая колонизация ПРВ • локальная эпидемиологическая ситуация (доля ПРВ>25%)	• госпитализация ≥5 дней • предшествующее внутривенное введение АБ • ПОН (септический шок, ОРДС, ОПП с ЗПТ)	• системная АБТ (2 и более дней) <90 дней • высокий уровень АБР у основных возбудителей в отделении госпитализации в течение >2 дней <90 дней • пребывание в домах длительного ухода • хронический диализ ≤30 дней • наличие члена семьи с инфекцией, вызванной ПРВ/ЭРВ
Примечание. MSSA – метициллин-чувствительный S. aureus, ЭРВ – экстремально резистентные возбудители, ПОН – полиорганная недостаточность, ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром, ОПП – острое повреждение почек, ЗПТ – заместительная почечная терапия; * без известных механизмов приобретенной резистентности к применяющимся АБ, БЛРС – β-лактамазы расширенного спектра.

 

В российских рекомендациях также предложена стратификация больных НП: при выборе режима АБТ учитываются сроки развития заболевания (ранняя vs поздняя НП и НПИВЛ) и наличие факторов риска выявления поли-/экстремально резистентных возбудителей. При этом аналогично североамериканским и европейским документам в первом случае допускается использование таких АБ, как ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефалоспорины (ЦС) III поколения без антисинегнойной активности, во втором препаратами выбора являются антисинегнойные карбапенемы, которые назначаются в комбинации с одним из АБ, активных против MRSA [11].

В отношении выбора препаратов для эмпирической АБТ североамериканские эксперты не рекомендуют использовать аминогликозиды, если доступны альтернативные АБ, так как они не создают адекватных концентраций в легочной паренхиме, а их применение приводит к худшим клиническим исходам [1]. Европейские коллеги, напротив, рассматривают этот класс АБ как один из основных компонентов комбинированной АБТ при выявлении ГОБ [6]. Аналогичным образом американские эксперты не рекомендуют использовать Колистин при НП, если имеются альтернативы, из-за риска нефротоксичности данного препарата и потенциальной селекции АБР, в то время как в европейских рекомендациях подобные ограничения отсутствуют. Также североамериканское руководство содержит рекомендацию дополнять внутривенную АБТ ингаляциями Колистина при НПИВЛ, вызванной возбудителями с чувствительностью только к данному классу АБ [1].

Различные позиции экспертов по комбинированной АБТ, использованию ингаляционных АБ свидетельствуют о противоречивых данных клинических исследований по этим вопросам, что препятствует достижению консенсуса.

В целом, видимо, отношение к использованию комбинаций АБ при НП и НПИВЛ должно быть взвешенным в связи с ограниченным количеством доказательств, демонстрирующих благоприятное влияние такой тактики на прогноз. В недавно опубликованном исследовании A. Foucrier и соавт. при лечении пациентов с НПИВЛ, вызванной P. aeruginosa, различий в эффективности моно- и комбинированной АБТ не наблюдалось [34]. Комбинации АБ скорее могут рассматриваться как вынужденная мера и использоваться при невозможности в рамках монотерапии перекрыть весь спектр наиболее актуальных возбудителей НП, среди которых доля поли- и экстремально резистентных энтеробактерий, P. aeruginosa и Acinetobacter spp. неуклонно растет.

Перспективы применения ингаляционных АБ при НП и НПИВЛ, несмотря на присутствие в ряде рекомендаций, также остаются неясными. Выполненные в последнее время рандомизированные клинические исследования не продемонстрировали позитивного влияния на выживаемость и клинический успех в случае добавления ингаляционных АБ к системной АБТ [35], поэтому их назначение скорее может обсуждаться при отсутствии других, более эффективных терапевтических опций.

Текущие проблемы АБР ключевых возбудителей НП в РФ изложены выше и в других российских обзорах [36, 37]. Рост устойчивости к карбапенемам нозокомиальных изолятов ГОБ привел к существенному снижению их эффективности при НП и стимулировал исследования по разработке новых препаратов, преодолевающих основные механизмы резистентности к данному классу АБ.

Одним из таких препаратов является цефтазидим/авибактам, представляющий собой комбинацию ЦС III поколения с антисинегнойной активностью и новый не-β-лактамный ингибитор β-лактамаз. Авибактам связывается с β-лактамазами расширенного спектра, AmpC P. aeruginosa и Enterobacterales, а также сериновыми карбапенемазами KPC и OXA-48 K. pneumoniae и ряда других энтеробактерий и в комбинации с цефтазидимом обеспечивает восстановление активности цефтазидима против изолятов, продуцирующих перечисленные типы ферментов [38]. Эффективность цефтазидима/авибактама при НП и НПИВЛ, в том числе в случае инфицирования карбапенеморезистентными энтеробактериями, подтверждена в различных рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах.

При сравнении результатов лечения инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями, в метаанализе H. Zhong и соавт. цефтазидим/авибактам ассоциировался с достоверно более высокой вероятностью достижения клинического эффекта и более низкой летальностью vs АБ сравнения [39]. L. Onorato и соавт. не выявили преимуществ комбинированной АБТ по сравнению с монотерапией цефтазидимом/авибактамом при инфекциях, вызванных устойчивыми к карбапенемам изолятами энтеробактерий и P. aeruginosa [40].

В ретроспективном наблюдательном исследовании назначение цефтазидима/авибактама значимо улучшало вероятность клинического успеха и выживаемость среди крайне тяжелых больных, находящихся на ИВЛ, с инфекциями, вызванными устойчивыми к карбапенемам Enterobacterales [41].

В то же время следует отметить, что цефтазидим/авибактам остается неактивным против энтеробактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы (в данном случае необходимо его комбинировать с азтреонамом), а также карбапенеморезистентных изолятов Acinetobacter spp. [38].

Разнообразие возбудителей НИ и механизмов их приобретенной устойчивости к АБ в РФ делает чрезвычайно затруднительной эмпирическую АБТ НП и НПИВЛ и демонстрирует необходимость максимально ранней идентификации возбудителей с использованием всех доступных методов.

С этим аспектом напрямую связана и общепринятая концепция ранней деэскалации АБТ при НП, заключающейся в замене эмпирического режима на АБ более узкого спектра при наличии данных о чувствительности выделенного возбудителя либо отмене части препаратов, назначавшихся в рамках комбинированной АБТ [42, 43].

Рекомендации по оптимальной этиотропной терапии НП и НПИВЛ представлены на страницах североамериканских и российских клинических рекомендаций [1, 11]. Однако важно подчеркнуть, что эпидемиология АБР, доступные терапевтические опции и методы этиологической диагностики НИ существенно изменились с момента публикации данных документов. В этой связи более актуальными с практической точки зрения являются регулярно обновляемые методические рекомендации и национальные руководства по АБТ инфекций, вызванных ПРВ [44–46].

При планировании локальных алгоритмов АБТ помимо эпидемиологических данных важно учитывать возможности микробиологической лаборатории, наличие и доступность конкретных АБ, а также тяжесть состояния больных. Пример такого алгоритма для лечения пациентов с НП и НПИВЛ, вызванной устойчивыми к карбапенемам энтеробактериями, представлен на рис. 2.

 

Рис. 2. Алгоритм выбора АБТ при НП, вызванной карбапенеморезистентными* Enterobacterales.

*Изолят устойчив к меропенему и/или имипенему; скрининг на продукцию карбапенемаз рекомендуется во всех случаях, обязателен при МПК>0,125 мг/л; **при сохранении чувствительности in vitro к одному из карбапенемов (например, имипенему) возможно его назначение; ***азтреонам не назначается только при наличии эпидемиологических данных о низкой распространенности (<10%) в стационаре/отделении NDM карбапенемаз.

Fig. 2. Choice of antibiotic therapy for nosocomial pneumonia caused by carbapenem-resistant Enterobacterales.

 

Оптимальная длительность АБТ НП является еще одним предметом обсуждения экспертов и окончательно не определена. Данные двух метаанализов, в которых сравнивалась эффективность 7 и 15-дневного курса лечения НП и НПИВЛ, не выявили различий между группами по таким показателям, как летальность, длительность пребывания в ОРИТ, продолжительность ИВЛ и частота рецидивов [47, 48]. Целесообразность сокращения использования АБ в среднем до 7 дней обусловлена также риском суперинфекций, который возрастает в случае пролонгации АБТ и ассоциируется в большинстве случаев с «проблемными» неферментирующими ГОБ [49].

В то же время пациенты с НП представляют собой весьма вариабельную когорту с точки зрения исходной тяжести, характера течения заболевания, ответа на терапию. Очевидно, что фиксированного 7-дневного курса может быть недостаточно для пациентов с иммунодефицитом, при развитии осложнений (абсцесс легкого, эмпиема, формирование полостей деструкции и др.), при стафилококковой бактериемии, в случае неадекватной или неэффективной стартовой АБТ. В одном из недавних метаанализов риск рецидива при назначении короткого курса АБ оказался также выше при НПИВЛ, ассоциированной с неферментирующими ГОБ [50]. Однако авторы метаанализа обращают внимание на ограниченное количество исследований и невысокое качество имеющихся доказательств.

В российских и североамериканских рекомендациях в дополнение к клинической оценке предлагается определять в динамике уровень прокальцитонина – его нормализация или снижение на 90% от исходной величины, по мнению российских экспертов, может стать основанием для отмены АБ [1, 11]. В то же время целесообразность рутинного мониторинга прокальцитонина, учитывая достаточно высокую стоимость количественного теста, вызывает сомнение, так как вряд ли внесет какой-либо вклад в тактику лечения больных, где по клиническим критериям возможна отмена АБ через 7 дней терапии. Его ценность, видимо, будет возрастать в ситуациях клинической неопределенности, особенно в случае необходимости пролонгации АБТ на срок более 10 дней.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Svetlana А. Rachina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Svetlana.Ratchina@antibiotic.ru
ORCID iD: 0000-0002-3329-7846

профессор РАН, доктор медицинских наук, зав. кафедры госпитальной терапии №2 Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Ludmila V. Fedina

Yudin City Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Svetlana.Ratchina@antibiotic.ru
ORCID iD: 0000-0002-6417-9535

врач – клинический фармаколог ГБУЗ «ГКБ имени С.С. Юдина», аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow; Moscow

Marina V. Sukhorukova

Burdenko National Medical Research Center for Neurosurgery

Author for correspondence.
Email: Svetlana.Ratchina@antibiotic.ru
ORCID iD: 0000-0002-1168-2356

кандидат медицинских наук, врач-бактериолог ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко»

Russian Federation, Moscow

Igor N. Sychev

Yudin City Clinical Hospital; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Svetlana.Ratchina@antibiotic.ru
ORCID iD: 0000-0002-2970-3442

кандидат медицинских наук, зав. отделением клинической фармакологии ГБУЗ «ГКБ имени С.С. Юдина», доцент кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow; Moscow

Egor S. Larin

Hospital for War Veterans №3

Email: Svetlana.Ratchina@antibiotic.ru
ORCID iD: 0000-0002-7450-6317

зам. глав. врача по анестезиологии и реаниматологии

Russian Federation, Moscow

Abdulbari A. Alkhlavov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Svetlana.Ratchina@antibiotic.ru
ORCID iD: 0009-0001-3685-4775

ординатор кафедры госпитальной терапии №2 Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Москва

References

Supplementary files