Sartans in the treatment of arterial hypertension: focus on telmisartan and azilsartan. A review

Full Text

Список сокращений

Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является одним из основных патогенетических механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на всех этапах сердечно-сосудистого континуума, в связи с чем ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), или сартаны, являются важными компонентами лечения ССЗ [1]. Первый БРА, используемый в клинической практике, – лозартан – открыт в 1986 г. и применяется в клинике с 1995 г. [2]. В настоящее время в России помимо лозартана зарегистрировано еще 8 представителей этого класса: азилсартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, олмесартан, телмисартан, фимасартан, эпросартан [3].

Различные метаанализы показали эффективность сартанов не только для снижения уровня систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), но и для уменьшения риска сердечно-сосудистых событий и смерти, инсультов [4–7]. Кроме этого, БРА превосходят другие классы гипотензивных лекарственных средств (ЛС) по способности снижать массу миокарда левого желудочка, что также отражается на исходах [8]. Сартаны и ИАПФ обладают сопоставимой эффективностью по снижению риска сердечно-сосудистых событий [9, 10]. Использование сартанов может ассоциироваться с более низким риском смерти у пациентов с острой почечной недостаточностью [11] и более низким риском острого почечного повреждения у пациентов после большого оперативного вмешательства [12].

Безусловно, речь идет о класс-эффектах сартанов, однако между ними имеются клинико-фармакологические различия, которые определяют их эффективность и выбор терапии в конкретном случае. В данной статье речь пойдет о двух лидерах по антигипертензивному эффекту среди сартанов – телмисартане и азилсартане.

Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики телмисартана и азилсартана

Механизм действия всех сартанов схожий: ингибирование рецепторов к ангиотензину (АТ) 1-го типа. Сродство телмисартана и азилсартана к АТ-рецепторам 1-го типа значительно больше сродства к АТ-рецепторам 2-го типа и больше, чем у лозартана [13]. Кроме этого, телмисартан и азилсартан превосходят другие сартаны по силе связывания с АТ-рецепторами. В эксперименте установлено, что потенциал ингибирования связывания АТ с рецептором у азилсартана и телмисартана в несколько раз выше, чем у ирбесартана [14].

Помимо воздействия на рецепторы к АТ телмисартан является частичным агонистом PPAR-γ (peroxisome proliferatoractivated receptor-γ) – центрального регулятора метаболизма инсулина и глюкозы, повышающего чувствительность тканей к инсулину. Вследствие стимулирующего эффекта повышается плазменный уровень адипонектина, уменьшается выраженность жирового стеатоза печени, дислипидемии. Кроме того, описаны противовоспалительные эффекты сартанов, реализующиеся посредством снижения уровня провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли α и интерлейкина-6 в плазме пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД) 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) [15, 16]. Имеются данные, что телмисартан уменьшает инсулинорезистентность [17–19] и висцеральный жир [18, 20]. Данные метаанализа N. Suksomboon и соавт. свидетельствуют о более значимом влиянии телмисартана по сравнению с другими сартанами на улучшение чувствительности к инсулину у пациентов с АГ и резистентностью к инсулину или СД, что подтверждает снижение уровня глюкозы в плазме натощак и повышение уровня адипонектина [21]. По данным другого метаанализа, телмисартан связан со статистически значимым снижением процентных изменений уровней инсулина и HOMA-IR по сравнению с другими гипотензивными ЛС [22].

 

Рис. 1. Сравнение 24-часовых индексов сглаживания амбулаторных САД и ДАД для семи антигипертензивных ЛС и плацебо.

Данные основаны на девяти исследованиях с участием 3928 пациентов, получавших монотерапию. А5 – амлодипин 5 мг; L50 – лозартан 50 мг; R10 – рамиприл 10 мг; Т40 – телмисартан 40 мг; T80 – телмисартан 80 мг; V80 – валсартан 80 мг; V160 – валсартан 160 мг [23].

Fig. 1. Comparison of 24-hour out-patient systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) smoothness indices for seven antihypertensive drugs and placebo. Data are based on nine studies involving 3.928 subjects receiving monotherapy. A5 – amlodipine 5 mg; L50 – losartan 50 mg; R10 – ramipril 10 mg; T40 – telmisartan 40 mg; T80 – telmisartan 80 mg; V80 – valsartan 80 mg; V160 – valsartan 160 mg [23].

 

Телмисартан является активным веществом. Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Эффект препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч¹. Телмисартан имеет больший индекс сглаживания по сравнению с другими сартанами (рис. 1) [23]. Индекс сглаживания позволяет оценить как степень суточного снижения артериального давления (АД), так и характер его распределения в течение всего периода регистрации АД. Чем эффективнее и постояннее терапевтический эффект в течение интервала дозирования (т.е. чем больше среднее снижение АД и чем меньше межчасовые различия в снижении АД, вызванном лечением), тем выше значение индекса. Значение индекса сглаживания больше 1 указывает на значительное, при этом постоянное снижение АД. Также показано, что индекс сглаживания коррелирует с регрессией массы левого желудочка и является независимым предиктором изменений толщины стенки сонной артерии, вызванных антигипертензивной терапией [23, 24]. Данных о значении индекса сглаживания азилсартана в опубликованной литературе не обнаружено.

Азилсартан в России представлен в форме азилсартана медоксомила, который является пролекарством. После приема внутрь азилсартана медоксомил во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта карбоксиметиленбутенолидазой превращается в активный метаболит азилсартан².

Согласно инструкции по медицинскому применению и телмисартан, и азилсартана применяются 1 раз в сутки, что обеспечивает контроль АД на протяжении суток. Однако при этом период полувыведения телмисартана в 2 раза больше азилсартана и составляет около 24 ч, что обеспечивает стойкий клинический эффект на протяжении более чем суток¹.

Телмисартан почти полностью имеет печеночный путь выведения в отличие от азилсартана, у которого 42% составляет почечный клиренс (табл. 1). Такое различие в фармакокинетике делает возможным применение телмисартана у пациентов с хронической болезнью почек, за исключением тяжелой хронической болезни почек.

 

Таблица 1. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности сартанов на основе инструкции по медицинскому применению Table 1. Pharmacokinetic and pharmacodynamic features of sartans based on the product information
МНН	Доза, мг	Кратность приема, раз в сутки	Биодоступность, %	Распределение	Т1/2, ч	Тmax, ч	Выведение печень/почки, %
Телмисартан	40–80	1	50	500 л	>20	3	98/0
Азилсартана медоксомил	20–80	1	60	16 л	11	1,5–3	55/42
Кандесартана цилекситил	8–32	1	40	0,1 л/кг	9	3–4	66/33
Эпросартан	600	1	13	13 л	5–9	1–2	90/7
Ирбесартан	150–300	1	60–80	53–93 л	1–15	1,5–2	80/20
Лозартан	12,5–150	1	33	34 л	6–9	3–4	58/35
Олмесартана медоксомил	10–40	1	26	16–29 л	10–15	2	60/40
Валсартан	40–320	1 или 2 в зависимости от показания	23	17 л	7	2–4	83/13
Примечание. T1/2 – период полувыведения (ч), Тmax – время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ч).

 

Важным свойством ЛС является липофильность, т.е. способность ЛС проникать через клеточные мембраны и, соответственно, влиять на такие процессы, как абсорбция при пероральном приеме или проникновение в ткани, включая головной мозг [25]. Все сартаны являются липофильными агентами, однако телмисартан – самый липофильный из них [26]. Липофильность является важным фактором, обеспечивающим не только системную, но и местную (тканевую) блокаду ренин-ангиотензиновой системы, плейотропные эффекты ЛС. Выраженная липофильность обеспечивает органопротективные свойства телмисартана, что особенно важно у коморбидных пациентов с СД, АГ, перенесенным инфарктом или инсультом.

Антигипертензивная эффективность телмисартана и азилсартана

Основное показание для использования как телмисартана, так и азилсартана – это АГ. Оба международных непатентованных наименования (МНН) превосходят по эффективности большинство ИАПФ. В исследовании PRISMA I, проведенном в Европе и Южной Африке, телмисартан обеспечивал лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. Примечательно, что эта разница наблюдалась на протяжении всех периодов 24-часового интервала дозирования и приводила к большему снижению САД и ДАД в течение последних 6 ч (p<0,001) [27]. Влияние ЛС на снижение АД в течение последних 6 ч режима дозирования особенно важно, так как именно в эти часы пациенты находятся в зоне повышенного риска сердечно-сосудистых событий. Похожие результаты зарегистрированы и в исследовании PRISMА II (США и Канада) [28]. Объединенный анализ исследований PRISMA I и II также показал, что снижение среднего 24-часового САД и ДАД оказалось значительно выше при приеме телмисартана, чем при приеме рамиприла (-14,1/-9,6 мм рт. ст. против -11,1/-7,2 мм рт. ст. соответственно), а также отмечалось превосходство телмисартана над рамиприлом в течение последних 6 ч режима дозирования: разница – 4,8/3,3 мм рт. ст. (p≤0,0001) [29]. Телмисартан в целом лучше рамиприла влиял на вариабельность АД [30]. Похожие результаты получены при сравнении телмисартана с лизиноприлом как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с гидро- хлортиазидом, при этом отмечалось меньшее количество побочных эффектов в группе телмисартана [31]. Телмисартан по данным ряда метаанализов также превосходил некоторые другие сартаны по антигипертензивному эффекту [32–36]. Помимо этого телмисартан по влиянию на величину утреннего подъема АД не уступал амлодипину (рис. 2) [33, 37, 38], обладающему наибольшей доказательной базой в плане вариабельности АД и, соответственно, утренних подъемов АД [39–41]. Величина утреннего подъема АД – важный показатель, поскольку имеется связь между величиной утреннего подъема АД и возникновением сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. По данным метаанализа, в утренние часы (между 06:00 и 12:00) относительный риск острого инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти на 40 и 29% соответственно выше по сравнению с остальной частью дня [42], а инсульта – на 39% [43].

 

Рис. 2. Средние изменения уровня АД от исходного уровня через 14 нед в разные периоды дня в (a) САД и (b) ДАД при приеме телмисартана 80 мг плюс гидрохлоротиазид 12,5 мг; n=448 (рис. адаптирован из статьи S. Neldam и соавт. [37]).

Fig. 2. Mean changes from baseline at 14 weeks at different times of the day in (a) SBP and (b) DBP with telmisartan 80 mg plus hydrochlorothiazide 12.5 mg; n=448 (Figure adapted from S. Neldam et al. [37]).

 

В исследовании G. Bönner и соавт. (n=884) азилсартан так же, как и телмисартан, превосходил рамиприл в плане снижения АД [44]. По данным регистра EARLY в группе азилсартана отмечалось больше пациентов, достигших целевых значений АД<140/90 мм рт. ст., по сравнению с ИАПФ (61,1% против 56,4%; p<0,05) [45]. Азилсартан также превосходит другие БРА в способности снижать АД. Это подтверждается данными как отдельных рандомизированных клинических исследований (РКИ) [46–50], так и метаанализов [35, 51–55]. В прямых сравнениях телмисартана и азилсартана в группе азилсартана отмечалось более значимое снижение АД. Например, в исследовании M. Garg и соавт. несмотря на то, что телмисартан снижал АД в большей степени через 4 нед (-32,4±-0,21 мм рт. ст. против -30,69±-0,33 мм рт. ст.; p<0,0001), через 12 нед в группе азилсартана отмечалось более значимое снижение АД (-39,69±-1,09 мм рт. ст. против -36,84±1,07 мм рт. ст.; p<0,0001) [56]. Вместе с тем в ряде других исследований снижение АД оказалось сопоставимо в группах телмисартана и азилсартана в эквипотентных дозах (рис. 3) [57–60]. Таким образом, основываясь на всех доступных данных, можно заключить, что азилсартан и телмисартан имеют сопоставимую антигипертензивную эффективность.

Органопротективные эффекты телмисартана и азилсартана

 

Рис. 3. Сравнительный эффект телмисартана и азилсартана на снижение САД и ДАД через 6 нед по сравнению с иcходным. Значение р (для САД и ДАД): телмисартан 40 мг против азилсартан 40 мг >0,05, телмисартан 40 мг против азилсартан 80 мг >0,05 [57].

Fig. 3. Comparative effect of telmisartan and azilsartan on the decrease from baseline in SBP and DBP at 6 weeks. p-Value for SBP and DBP: telmisartan 40 mg vs. azilsartan 40 mg >0.05, telmisartan 40 mg vs. azilsartan 80 mg >0.05 [57].

 

Наиболее широко подтверждены органопротективные свойства телмисартана. Он оказывает существенное влияние на поражение органов-мишеней. Например, в исследовании ONTARGET телмисартан приводил к значимому регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) [61]. Имеются данные, что телмисартан уменьшает ГМЛЖ в большей степени, чем рамиприл [62] и карведилол [63]. В исследовании TRANSCEND в группе телмисартана отмечалась меньшая частота новых случаев ГЛЖ на 37% по сравнению с плацебо [64]. Кроме этого, на фоне приема телмисартана отмечается уменьшение сосудистой жесткости [65]. Телмисартан обладает выраженными нефропротективными свойствами. По данным метаанализа 20 РКИ с участием большого числа пациентов с СД, телмисартан показал эффективность в снижении и профилактике протеинурии. Телмисартан в большей степени снижал альбуминурию и отношение альбумина к креатинину в моче по сравнению с другими БРА, ИАПФ и другими антигипертензивными препаратами [66]. Нефропротективный эффект отмечался даже у нормотензивных пациентов с СД [67]. Имеются данные о том, что телмисартан снижал риск развития деменции у пациентов с АГ и СД по сравнению с другими БРА [68].

По данным небольшого исследования, азилсартан так же, как и телмисартан, снижает ГМЛЖ [69] и обладает нефропротективными свойствами [70, 71]. Например, по данным крупного многоцентрового наблюдательного исследования, выполненного на территории России и Казахстана, у пациентов с исходной скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м² установлено статистически значимое увеличение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с исходными показателями (p<0,001) [71]. Таким образом, данные об органопротективных свойствах азилсартана ограничены небольшим количеством исследований.

Влияние телмисартана и азилсартана на жесткие конечные точки

Несмотря на существенное снижение азилсартаном АД, превосходящее другие антигипертензивные ЛС, влияние азилсартана на жесткие конечные точки не изучалось. Влияние телмисартана на жесткие конечные точки оценивалось в 3 крупных РКИ: ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) [72], Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in aCE-iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) [64] и PReventiOn regimen For Effectively avoiding Second Strokes (PRoFESS) [73].

В исследовании ONTARGET телмисартан среди пациентов высокого сердечно-сосудистого риска оказался не хуже рамиприла в отношении первичной конечной точки (комбинированная конечная точка, состоящая из сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности) и комбинированной конечной точки, состоящей из сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта [72]. Эта конечная точка соответствовала первичной конечной точке в исследовании рамиприла против плацебо – НОРЕ [74]. Следует отметить, что рамиприл в какой-то степени считается эталонным ИАПФ ввиду его достаточной и стабильной эффективности в исследовании HOPE среди пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (снижение риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и др.) [74]. В исследование TRANSCEND включались пациенты с непереносимостью ИАПФ и высоким сердечно-сосудистым риском, которые рандомизированы в группу телмисартана и плацебо. В результате этого исследования отмечалось статистически значимое снижение риска конечной точки, соответствующей первичной конечной точке исследования HOPE (относительный риск – ОР 0,87, 95% доверительный интервал – ДИ 0,76–1,00; p=0,048) [64]. В исследовании PRoFESS среди 20 332 пациентов с ишемическим инсультом телмисартан показал статистически незначимое снижение повторного инсульта по сравнению с плацебо (ОР 0,95; 95% ДИ 0,86–1,04), а также комбинированной конечной точки, состоящей из смерти от сердечно-сосудистых причин, повторного инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (ОР 0,94, 95% ДИ 0,87–1,01) [73]. Предварительно запланированный анализ объединенных данных исследований PRoFESS и TRANSCEND продемонстрировал значимое снижение риска комбинированной конечной точки, состоящей из смерти от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта (ОР 0,91, 95% ДИ 0,85–0,98; p=0,013) у пациентов, получавших телмисартан, по сравнению с плацебо [73].

Таким образом, данные клинических исследований свидетельствуют о том, что у пациентов высокого сердечно- сосудистого риска независимо от уровня АД телмисартан уменьшает риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо и не хуже рамиприла. Учитывая более значимое снижение АД и меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с рамиприлом, телмисартан является более предпочтительным средством.

Телмисартан и азилсартан в клинической практике

Исходя из представленных данных, мы видим, что телмисартан и азилсартан являются самыми сильными сартанами в отношении их гипотензивного эффекта. Использование более сильных сартанов – телмисартана и азилсартана – выглядит интересной стратегией для достижения строгих целевых значений АД. Однако с точки зрения доказательной медицины использование телмисартана более оправданно ввиду наличия доказательств его влияния на жесткие конечные точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт и др.) [64, 72, 73]. Это факт отображен в расширении показаний для телмисартана в инструкции по медицинскому применению: в отличие от азилсартана, который зарегистрирован только для лечения эссенциальной гипертензии, телмисартан зарегистрирован также и для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у взрослых пациентов с ССЗ атеротромботического генеза (ишемическая болезнь сердца, инсульт, заболевания периферических артерий) и/или у пациентов с СД 2-го типа с поражением органов-мишеней³.

С 2017 г. на российском фармацевтическом рынке имеются препараты телмисартана – Телмиста® (телмисартан), Телмиста® Н (фиксированная комбинация телмисартана и гидрохлоротиазида) и Телмиста® АМ (фиксированная комбинация телмисартана и амлодипина), производитель АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения. Эффективность и безопасность лекарственных препаратов Телмиста® Н и Телмиста® АМ у пациентов с эссенциальной АГ в России продемонстрированы в крупном проспективном исследовании ON TIME (n=13 647) [75]. По произведенным нами расчетам, препарат Телмиста® обладает большей экономической эффективностью по сравнению с азилсартана медоксомилом (табл. 2). В основу расчетов взяты данные о снижении САД через 12 нед после начала терапии [56]. Для расчета использовались данные о средней стоимости препаратов интернет- ресурса с открытым доступом www.pharmindex.ru, актуальные на 15.07.2023. По результатам произведенных расчетов затраты на снижение 1 мм рт. ст. через 12 нед на терапии телмисартаном в 2 раза меньше, чем на терапии азилсартана медоксомилом. Это справедливо как для дозировки 40, так и 80 мг. Таким образом, мы видим, что применение препарата Телмиста® (телмисартан) имеет экономическое преимущество над Эдарби® (азилсартана медоксомил).

Заключение

 

Таблица 2. Затраты на терапию лекарственными препаратами телмисартана и азилсартана медоксомила Table 2. Costs of therapy with telmisartan and azilsartan medoxomil
МНН	Торговое название	Форма выпуска	Средняя цена за 1 упаковку*, руб.	Стоимость 1 мг, руб.	Снижение САД по сравнению с исходным через 12 нед**, мм рт. ст.	Средняя доза в исследовании **, мг	Суммарная доза за 12 нед, мг	Доза препарата на снижение 1 мм рт. ст. через 12 нед, мг	Стоимость снижения САД на 1 мм рт. ст., руб.
Телмисартан 40 мг	Телмиста®, КРКА	Таблетки п/обл 40 мг №28	373,93	0,33	-36,84±1,07	55,2	4636,8	125,9	41,6
Азилсартана медоксомил 40 мг	Эдарби®, АО Нижфарм	Таблетки п/обл 40 мг №28	873,14	0,78	-39,69±1,09	51,6	4334,4	109,2	85,2
Телмисартан 80 мг	Телмиста®, КРКА	Таблетки п/обл 80 мг №28	513,97	0,23	-36,84±1,07	55,2	4636,8	125,9	29,0
Азилсартана медоксомил 80 мг	Эдарби®, АО Нижфарм	Таблетки п/обл 80 мг №28	1336,16	0,6	-39,69±1,09	51,6	4334,4	109,2	65,5
Примечание. П/обл – покрытие пленочной оболочкой; *по данным интернет-ресурса с открытым доступом www.pharmindex.ru на 15.07.2023; **по данным исследования M. Garg и соавт. [56].

 

Как известно, снижение САД на 10 мм рт. ст. ассоциировано со снижением риска развития ишемической болезни сердца на 20%, инсульта – на 17%, сердечной недостаточности – на 27% и смерти от любой причины – на 13% [76], поэтому достижение целевых значений АД у каждого пациента является важной задачей как отдельного врача, так и системы здравоохранения в целом. Сартаны – отличный инструмент для длительного управления АД ввиду их эффективности и хорошей переносимости, а телмисартан и азилсартан – лидеры по антигипертензивному эффекту среди блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. Телмисартан обладает значительно большей доказательной базой, в том числе препарат Телмиста® (телмисартан КРКА) и его фиксированные комбинации широко изучены на российской популяции пациентов как в наблюдательном исследовании реальной клинической практики с участием более 13,5 тыс. пациентов [75], так и в рамках клинического исследования [77]. Расчет фармакоэкономических показателей продемонстрировал существенно большую доступность препарата Телмиста® по сравнению с Эдарби® (азилсартан), что в конечном итоге позволит обеспечить лучший контроль АД и снижение сердечно-сосудистого риска в Российской Федерации.

Таким образом, несмотря на то, что телмисартан и азилсартан сопоставимы по гипотензивному эффекту, телмисартан обладает большей доказательной базой в отношении органопротекции и является более доступным антигипертензивным препаратом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

 

¹Инструкция по медицинскому применению Телмиста®. Режим доступа: Ссылка активна на 15.07.2023.

²Инструкция по медицинскому применению Эдарби®. Режим доступа: Ссылка активна на 15.07.2023.

³Инструкция по медицинскому применению Телмиста®. Режим доступа: Ссылка активна на 15.07.2023.

About the authors

Vadim D. Zakiev

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: zakiev739@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4027-3727

Junior Investigator, Laboratorium Fuscae Pharmacologiae et Pharmacotherapy, Russian Gerontological Research and Clinical Center

Russian Federation, Moscow

Yulia V. Kotovskaya

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: zakiev739@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1628-5093

Doctor Scientiarum Medical, Professor, Deputatus Directorium Research, Gerontologicae Investigationis Russicae et Centrum Fusci

Russian Federation, Moscow

Olga N. Tkacheva

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: zakiev739@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4193-688X

Respondens Sodalis Academiae Scientiarum Russicae, Doctor Scientiarum Medicorum, Professor, Caput Department of Morborum Senex, Director of the Separati Structural Unit "Gerontological Research and Clinical Center"

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files