The effect of a medicinal plant preparation on the frequency of episodes of exacerbation of recurrent cystitis and metabolic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus taking glyphlosins

Full Text

Список сокращений

АУ – альбуминурия

ИМП – инфекция мочевых путей

иНГЛТ-2 – ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

ЛНП – липопротеины низкой плотности

МДА – малоновый диальдегид

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ХБП – хроническая болезнь почек

ACSS – шкала симптомов острого цистита

HbA_1c – гликированный гемоглобин

Современное ведение пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) подразумевает обязательное назначение препаратов из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), или глифлозинов, у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, факторами риска их развития, хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек (ХБП) [1]. В других клинических ситуациях терапия иНГЛТ-2 назначается по усмотрению клинициста, с все возрастающей популярностью этого класса лекарственных средств, учитывая их высокую комбинативность [2]. Важно, что глифлозины являются «многофункциональной монотаблеткой», что обусловливает комплексную кардионефрометаболическую протекцию [3].

Во всех исследованиях, продемонстрировавших безопасность иНГЛТ-2, на фоне их применения значимо чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи урогенитальных инфекций (прежде всего за счет генитального кандидоза), ассоциированных с хронической глюкозурией. Кроме того, к инфекционным процессам предрасполагают сам факт наличия СД 2, гипергликемия, сниженный гуморальный и клеточный иммунитет, диабетассоциированные нарушения моторики мочевого тракта, а также женский пол [4]. Если связь инфекции мочевых путей (ИМП) с приемом иНГЛТ-2 в общей популяции пациентов с СД 2 имеет противоречивый характер [5], то при наличии неблагоприятного анамнеза, например рецидивирующего цистита, по результатам постмаркетинговых исследований отчетливо прослеживается и может послужить поводом для отмены препарата [6].

Поиск лекарственных средств, применяемых для профилактики развития инфекций мочевыводящих путей, является важной научной задачей и перспективным направлением для исследований. В связи с глобальной проблемой антибиотикорезистентности желательно, чтобы эти средства не являлись представителями класса антибактериальных препаратов, имели растительное происхождение/принципиально иной механизм действия. Одним из таких медикаментов является растительный препарат Канефрон® Н (Бионорика CE, Германия). Этот лекарственный препарат утвержден Минздравом России (Рег. удостоверение №П N014244/02) и содержит в своем составе стандартизированные компоненты: траву золототысячника (Centaurii herba), корень любистока (Levistici radix) и листья розмарина (Rosmarini folium) [7]. В российских рекомендациях, посвященных ИМП (2021 г.), рассматривается его изолированное (без антибактериальной терапии) применение с целью профилактики рецидивов у пациентов с рецидивирующим (хроническим) циститом и в качестве альтернативной терапии обострений рецидивирующего неосложненного цистита [8]. Таким образом, проблема рецидивирующих ИМП у пациентов с СД 2 является актуальной, особенно при сочетании предрасполагающих факторов, таких как женский пол, анамнестические указания на эпизоды ИМП, терапия иНГЛТ-2, а выбор эффективных и безопасных средств, в том числе с позиций бремени антибиотикорезистентности, заслуживает особого внимания [9, 10].

Цель – оценить эффективность и безопасность применения фитопрепарата Канефрон® Н для профилактики обострений рецидивирующего цистита и его влияние на метаболические параметры у пациенток с СД 2, принимающих иНГЛТ-2.

Материалы и методы

Проспективное рандомизированное открытое исследование в параллельных группах выполнено с 09.2022 по 05.2023 (I и II этапы) в клинике НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН, протокол №7 от 07.03.2023. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

В исследование включены 60 женщин в возрасте 18–75 лет (медиана возраста 66 [60, 5; 72] лет) с СД 2, получавших иНГЛТ-2 и имевших в анамнезе рецидивирующий цистит в фазе ремиссии (рис. 1). Период исследования – 6 мес (I этап: 3 мес терапии препаратом Канефрон® Н и II этап: 3 мес последующего наблюдения). Проведена простая рандомизация «конвертным» методом, пациенткам основной группы (n=30) дополнительно к стандартной терапии СД 2, включавшей глифлозин, назначен препарат Канефрон® Н по 2 таблетки 3 раза в день на 3 мес, пациенткам в контрольной группе (n=30) – только стандартная терапия СД 2, включавшая глифлозин. В статье представлены результаты I этапа исследования (терапия препаратом Канефрон® Н непрерывно в течение 3 мес).

 

Рис. 1. Схема-дизайн I этапа исследования.

Fig. 1. Scheme-design of the 1st stage of the study.

 

Критерии включения:

1. Женщины в возрасте от 18 до 75 лет.
2. СД 2, уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) ≤8% в течение 3 мес и более до включения.
3. Наличие в терапии иНГЛТ-2.
4. Наличие в анамнезе рецидивирующего цистита и разрешение последнего рецидива не менее 1 мес назад до включения.
5. Прием статинов с достижением холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) ≤2,5 ммоль/л в течение 1 мес и более до включения.
6. Для женщин фертильного возраста – использование надежных средств контрацепции.
7. Подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения:

1. Применение препарата Канефрон® Н или любого другого лекарственного средства из растительного сырья в период 3 мес до включения.
2. Декомпенсация СД 2 (глюкоза венозной плазмы ≥15 ммоль/л).
3. Диагностированные ИМП, вызванные специфическими возбудителями.
4. Мочекаменная болезнь.
5. Пороки развития мочевыделительной системы, хирургические вмешательства на органах мочевыделительной системы, злокачественные новообразования мочевыделительной системы.
6. Цистит в фазе обострения; бессимптомная бактериурия.
7. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73 м².
8. Прием петлевых диуретиков.

Основным параметром для определения противорецидивной эффективности препарата Канефрон® Н стала оценка частоты рецидивов ИМП согласно клинической картине, результатам анкетирования по шкале симптомов острого цистита (ACSS), результатам анализа мочи с микроскопией осадка и бактериологического исследования мочи. На этапе скрининга с помощью опросника ACSS (часть А) исключены пациентки с рецидивирующим циститом в фазе обострения.

Затем опросник AСSS (часть Б) использовался для выявления острой фазы рецидивирующего цистита на визитах, а также на внеочередном визите (при необходимости) при появлении 1 или более клинических признаков цистита: частое болезненное мочеиспускание малыми порциями; рези, жжение при мочеиспускании; ложные позывы; боль над лоном; примесь крови в моче [8]. Фаза обострения рецидивирующего цистита регистрировалась при наличии типичных симптомов, оцененных в опроснике ACSS (≥6 баллов), и/или >10 лейкоцитов в поле зрения при микроскопии осадка мочи, увеличении количества бактерий, эритроцитурии и/или микробном числе ≥10³ КОЕ/мл.

Уровень продуктов перекисного окисления липидов в ЛНП определялся исходя из значений малонового диальдегида (МДА) в этих частицах по инновационной методике, разработанной и запатентованной в НИИТПМ – филиале ИЦиГ СО РАН г. Новосибирска [11]. Статистическая обработка проведена с помощью пакета программ SPSS 19.0. Размер выборки рассчитан как число пациенток для оценки 95% доверительного интервала с шириной 0,18%. Характер распределения количественных признаков определялся методом Колмогорова–Смирнова. Учитывая ненормальное распределение изучаемых признаков, вычислялись медиана (Me), 25 и 75-й процентили, переменные в двух группах сравнивали при помощи непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Т-критерий Уилкоксона использовали для обнаружения достоверных отклонений до и после лечения. Критерий χ² применялся для оценки качественных признаков. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты

Пациентки основной и контрольной групп получали дапаглифлозин (63 и 60% соответственно) или эмпаглифлозин (37 и 40%) и являлись сопоставимыми по структуре прочей антидиабетической терапии. Исследуемые группы не отличались по возрасту, «стажу» СД 2, сопутствующим заболеваниям, уровням систолического и диастолического артериального давления, частоте сердечных сокращений, индексу массы тела, СКФ, частоте и выраженности альбуминурии (АУ), медианным значениям печеночных трансаминаз, липидного спектра, гликемии натощак и HbA_1с (табл. 1, 3).

 

Таблица 1. Данные пациенток в обеих группах

Table 1. Data of patients in both groups

Параметр	Основная группа (n=30)	Контрольная группа (n=30)	p
Возраст, лет	58 [54, 5; 68]	59 [52; 68]	0,704
Длительность СД 2, лет	8,6 [6, 1; 9, 9]	8,1 [5, 5; 10, 9]	0,675
Гликемия натощак, ммоль/л	7,7 [6, 5; 10, 4]	7,2 [6, 7; 9, 9]	0,457
HbA1c, %	7,7 [6, 1; 8, 6]	7,4 [6, 3; 8, 4]	0,798
Индекс массы тела, кг/м2	35,9 [30, 1; 37, 9]	35,3 [31, 1; 37, 9]	0,874

 

В группе женщин, получавших Канефрон® Н в течение 3 мес, в 2 раза реже отмечалось обострение хронического цистита по данным лабораторного исследования и клинической оценки по опроснику ACSS (7% по сравнению с 17% в группе контроля; p=0,011); табл. 2. Установлены достоверное снижение лейкоцитурии, эритроцитурии, бактериурии и лучшая субъективная оценка самочувствия у пациентов основной группы по сравнению с контрольной.

 

Таблица 2. Частота обострения рецидивирующего цистита, оцененная на визитах 1 и 2

Table 2. Rate of exacerbation of recurrent cystitis assessed at visits 1 and 2

Параметр	Основная группа (n=30)		p1	Контрольная группа (n=30)		p2	p3
	визит 1	визит 2		визит 1	визит 2
Обострение рецидивирующего цистита, абс. (%)	0	2 (7)	0,041	0	5 (17)	0,037	0,011
Опросник ACSS, баллы, Ме [25; 75%]	2 [0; 3]	7 [3; 7]	0,038	2 [1; 4]	9 [6; 13]	0,031	0,018
Лейкоцитурия, абс. (%)	0	2 (7)	0,041	0	5 (17)	0,021	0,011
Эритроцитурия, абс. (%)	0	2 (7)	0,041	0	5 (17)	0,021	0,011
Бактериурия, абс. (%)	0	2 (7)	0,041	0	5 (17)	0,021	0,010
Микробное число 103 КОЕ/мл, абс. (%)	0	1 (3)	0,024	0	4 (13)	0,034	0,022
Примечание. Здесь и далее в табл. 3: р1 – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визитах 1 и 2 в основной группе; р2 – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визитах 1 и 2 в контрольной группе; р3 – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визите 2 между основной и контрольной группами.

 

В основной группе у 67% пациенток отсутствовала АУ, в контрольной – у 73%. Альбумин-креатининовый индекс мочи превышал оптимальный уровень у 26% пациенток основной группы и у 23% – контрольной, а умеренная АУ отмечена у 7 и 3% пациенток соответственно. После 3 мес терапии препаратом Канефрон® Н количественные показатели АУ значимо улучшились, со снижением изучаемого соотношения до <10 мг/г у 87% пациентов (p=0,011), частота нормального/начального повышения АУ сократилась на 50% (с 26 до 13%; p=0,026), умеренной АУ не определялось (p=0,019); табл. 3. В контрольной группе в рамках визита 2 не выявлено пациентов с умеренной АУ, однако частота встречаемости оптимальных уровней и нормальной/начально повышенной АУ не изменилась (p>0,05). Параметры СКФ до и после 3-месячного периода лечения между группами не отличались как при расчете по уровню креатинина, так и по показателям цистатина С (p>0,05).

 

Таблица 3. Оценка нефропротективного эффекта препарата Канефрон^® Н

Table 3. Evaluation of the nephroprotective effect of Canephron^® N

Параметр	Основная группа (n=30)		р1	Контрольная группа (n=30)		р2	р3
	визит 1	визит 2		визит 1	визит 2
Альбумин/креатинин мочи (мг/г) ·              Оптимальный уровень (<10 мг/г), абс. (%) ·              Норма/начальное повышение (10–29 мг/г), абс. (%) ·              Умеренное повышение (30–300 мг/г), абс. (%)	20 (67) 8 (26) 2 (7)	26 (87) 4 (13) 0	0,011 0,026 0,019	22 (73) 7 (23) 1 (3)	24 (80) 6 (20) 0	0,894 0,768 0,054	0,765 0,883 –
СКФ (CKD-EPI на основании креатинина)	58 [54; 68]	66 [57; 70]	0,494	61 [55; 69]	63 [54; 72]	0,878	0,778
СКФ (CKD-EPI на основании цистатина С)	49 [45; 56]	53 [49; 62]	0,378	50 [47; 64]	54 [48; 66]	0,873	0,373

 

Уровень гликемии натощак в основной группе к визиту 2 снизился на 10,4% (7,7 [6, 5; 10, 4] и 6,9 [5, 5; 10, 3] ммоль/л; p=0,006), в то время как в контрольной – динамики не претерпел; HbA_1c ни в одной из групп к визиту 2 не изменился (p>0,05). Изменений концентраций печеночных трансаминаз также не обнаружено (p>0,05). В основной группе отмечено значительное (на 25,4%) снижение уровня МДА в ЛНП (6,3 [2, 1; 7, 4] и 4,7 [1, 6; 6, 3] мкмоль/л; p=0,011) относительно исходных значений; значения МДА в основной группе через 3 мес терапии оказались в 1,4 раза ниже по сравнению с группой контроля (4,7 [1, 6; 6, 3] и 6,5 [4, 0; 8, 8] мкмоль/л; p=0,019).

Обсуждение

В России в течение жизни острый цистит переносят 20–25% женщин, чаще всего в возрасте 25–30 лет и старше 55 лет, у 10% из них наблюдается рецидивирующее течение [8], особенно при наличии СД 2 [12]. В связи с этим предметом нашего исследование явилась группа женщин с медианой возраста 66 [60, 5; 72] лет с СД 2, получающих иНГЛТ-2 и имеющих в анамнезе рецидивирующий цистит, как наиболее уязвимая когорта пациентов.

Показано, что даже минимальная и умеренная протеинурия являются независимым неблагоприятным прогностическим фактором развития ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 [13]. Эпидемиологические исследования фиксируют важный патоморфоз диабетической нефропатии, когда снижение СКФ начинается без предшествующей потери белка. Так, проведенное в США исследование NHANES, которое оценивало динамику проявлений ХБП у 6521 взрослого больного СД 2, выявило снижение превалентности АУ с 20,8 до 15,6% [14]. Таким образом, особое значение для клинической практики имеет стратегия как можно более раннего распознавания признаков нарушения функции почек, а также изучение возможных методов нефропротекции [15].

Согласно действующим клиническим рекомендациям по ХБП 2021 г. [16] АУ менее 30 мг/г при оценке методом соотношения альбумина к креатинину мочи является нормой или начальным повышением. Однако накопленные в настоящее время сведения обосновывают более строгую нижнюю границу нормы – до 10 мг/г, поскольку в диапазоне 10–29 мг/г сохраняется связь между уровнем альбумина мочи и риском сердечно-сосудистых осложнений [17]. В нашем исследовании выделена группа с соотношением альбумин/креатинин мочи <10 мг/г как отсутствие АУ (оптимальный уровень) и показано, что частота встречаемости АУ в интервале 10–29 мг/г через 3 мес у пациентов, принимающих Канефрон® Н, оказалась в 2 раза реже, чем в группе сравнения, а пациенток с умеренным повышением на визите 2 в основной группе не обнаружено, также на 20% увеличилось число женщин с оптимальным уровнем АУ. В контрольной группе какой-либо динамики уровня АУ не выявлено. Полученный антипротеинурический эффект препарата Канефрон® Н выявлен нами впервые у женщин с рецидивирующим циститом, принимающих иНГЛТ-2 по поводу СД 2, однако согласуется с выполненными ранее работами, включавшими другие когорты пациентов, в том числе с СД [9, 10].

Широкий спектр влияния на различные звенья обмена веществ – «метаболический тюнинг» – определяет важнейшую роль иНГЛТ-2 в курации коморбидного пациента с СД 2 [3]. При наличии выраженной АУ на всех стадиях ХБП к препаратам 1-й линии относят иНГЛТ-2 с доказанными свойствами замедлять прогрессирование ХБП в этой популяции (канаглифлозин, дапаглифлозин). Ко 2-й линии в этой популяции больных с ХБП относят эмпаглифлозин, эртуглифлозин. Нефрологический аспект профиля безопасности препаратов содержит незначительный риск урогенитальных инфекций и коррекцию дозы по СКФ [14].

Наряду с соблюдением правил личной гигиены в современных условиях мировой антибиотикорезистентности большое внимание уделяется растительным препаратам с уросептическими свойствами. По результатам нашей работы на фоне 3-месячного приема комбинированного растительного препарата Канефрон® Н частота обострений хронического цистита оказалась в 2,4 раза ниже по сравнению с теми, кто принимал глифлозин без профилактического назначения фитоуросептика. Таким образом, первичная конечная точка нашего исследования достигнута – продемонстрирован противорецидивный эффект препарата у пациенток с СД 2 и рецидивирующим циститом в анамнезе, принимающих иНГЛТ-2. Эффективность применяемой терапии в профилактике рецидивов ИМП показана в схожих клинических исследованиях [9, 18], однако принципиальной новизной нашего протокола является оценка влияния фитопрепарата Канефрон® Н в особой когорте пациенток – принимающих глифлозины.

Также научный интерес представляет динамика МДА как универсального маркера оксидативного стресса. Нами выявлено снижение уровней гликемии, а также МДА, оцененного по авторской методике непосредственно в ЛНП, как показателя их прооксидантного статуса. Ранее Л.П. Мартынюк и соавт., оценивая влияние растительного препарата Канефрон® Н на течение диабетической нефропатии у мужчин и женщин с СД 2, получающих метформин и препараты сульфомочевины (n=59), также обнаружили значительное снижение концентрации МДА, определенного в сыворотке крови (на 38,6%) [9]. В доступных литературных источниках других данных по этой проблематике нами не обнаружено.

Мы не выявили каких-либо неблагоприятных реакций, связанных с приемом препарата Канефрон® Н, его влияния на уровень аминотрансфераз печени и СКФ в течение 3-месячного периода лечения, что соответствует уже известному профилю его безопасности, продемонстрированному в других клинических исследованиях [9, 18].

Заключение

Растительный препарат Канефрон® Н обладает благоприятным метаболическим профилем и может использоваться в качестве средства сопроводительной терапии и профилактического лечения длительностью не менее 3 мес у пациенток с рецидивирующим циститом на фоне СД 2, принимающих иНГЛТ-2. Такая терапия обеспечивает возможность длительного приема глифлозинов, реализующих множественные положительные кардионефропротективные эффекты и увеличивающих продолжительность жизни пациентов с СД 2, а также обеспечивает снижение риска рецидивов ИМП.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. О.В. Цыганкова – концепция и дизайн исследования, написание текста, финальное редактирование рукописи; Н.Е. Евдокимова, О.В. Тимощенко – сбор и анализ полученных материалов, написание текста; Л.Д. Латынцева – редактирование и финальное утверждение рукописи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. O.V. Tsygankova – the concept and design of the study, writing the text, final editing of the manuscript, N.E. Evdokimova and O.V. Timoshchenko – collection and analysis of material received, writing, L.D. Latyntseva – editing and final approval of the manuscript.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН (протокол №7 от 07.03.2023). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Protocol 7, 07.03.2023. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Источник финансирования. Исследование было поддержано правительством. Работа выполнена частично по Госзаданию в рамках бюджетной темы №122031700094-5.

Funding source. The study was supported by the Governmental. Task, assignment number №122031700094-5.

About the authors

Oksana V. Tsygankova

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Novosibirsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: oksana_c.nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0207-7063

д-р мед. наук, проф. каф. неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФГБОУ ВО НГМУ, ст. науч. сотр. лаб. клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

Natalia E. Evdokimova

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: oksana_c.nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3772-1058

аспирант, мл. науч. сотр. лаб. неотложной терапии НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН

Russian Federation, Novosibirsk

Olga V. Timoshchenko

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: oksana_c.nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6584-2060

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. неотложной терапии НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН

Russian Federation, Novosibirsk

Lydmila D. Latyntseva

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: oksana_c.nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1913-5231

канд. мед. наук, зав. терапевтическим отд-нием клиники НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН

Russian Federation, Novosibirsk

References

Supplementary files