Experience of olokizumab use in COVID-19 patients

Full Text

ДИ – доверительный интервал

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИЛ – интерлейкин

ИФН – интерферон

КТ – компьютерная томограмма

СРБ – С-реактивный белок

ЮИА – ювенильный идиопатический артрит

JAK (janus kinases) – ингибиторы янус-киназ

MAS (macrophage activation syndrome) – синдром активации макрофагов

 

В настоящее время весь мир живет в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, начавшейся в конце 2019 г. в китайской провинции Ухань [1]. У большинства пациентов наблюдаются симптомы от легких до умеренных, но примерно в 10% случаев отмечается тяжелое течение заболевания [2]. Сепсис, дыхательная недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром являются частыми осложнениями COVID-19. Факторы риска, связанные с поступлением больных в отделение интенсивной терапии и смертью, включают пожилой возраст, сопутствующие заболевания, повышенный индекс массы тела, лимфопению и повышенный уровень трансаминаз, лактатдегидрогеназы, D-димера, ферритина [1]. Ранее это описывалось как синдром гиперцитокинемии, в котором гипервоспаление и полиорганная недостаточность возникают в результате чрезмерного высвобождения цитокинов вследствие неконтролируемой активации иммунной системы [3].

Ревматологи регулярно сталкиваются с данными проблемами при системном ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА), болезни Стилла у взрослых, системной красной волчанке и других системных заболеваниях. Синдром активации макрофагов (macrophage activation syndrome – MAS) – одна из форм синдрома «цитокинового шторма», развивается по крайней мере у 10% пациентов с системным ЮИА. По сравнению с пациентами с системным ЮИА без MAS пациенты с этим осложнением с большей вероятностью несут гетерозиготные варианты в генах, опосредующих высвобождение цитотоксических гранул из естественных киллеров (natural killer cells – NK) и CD8+ Т-клеток; двуаллельные мутации этих генов вызывают наследственную форму синдрома «цитокинового шторма», называемую семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Снижение цитотоксичности ухудшает клиренс инфицированных клеток и устранение активированных макрофагов, что приводит к массовому высвобождению провоспалительных медиаторов. Один из этих посредников, интерлейкин (ИЛ)-6, дополнительно ухудшает функцию NK-клеток. У пациентов наблюдается быстрое начало лихорадки, цитопении, коагулопатии, повышенных уровней трансаминаз, гиперферритинемии и полиорганной дисфункции. Исторически краеугольные камни лечения – глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин и циклоспорин. Идентификация ключевых медиаторов, управляющих MAS, включая ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18 и интерферон (ИФН)-γ, открыла новую эру нейтрализации цитокинов, потенциально способствуя заметному снижению смертности [4].

ИЛ-6 представляет собой плейотропный цитокин, который играет центральную роль в иммунной регуляции и воспалении [1]. Его важность в понимании как врожденных, так и адаптивных иммунных ответов подтверждается широким спектром клеток, секретирующих этот цитокин, включая моноциты, макрофаги, Т-клетки и В-клетки [5]. ИЛ-6 направляет регулируемый хемокинами транспорт лейкоцитов и индуцирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, а также продукцию антител В-клетками. ИЛ-6 также способствует переходу от врожденного иммунитета к адаптивному посредством регуляции активации, дифференцировки и пролиферации лейкоцитов [5]. ИЛ-6 взаимодействует с двумя рецепторами, gp80 [также известным как рецептор ИЛ-6 (IL-6R), CD126] и передающей сигнал молекулой корецептора gp130 (CD130), с образованием гексамерного сигнального комплекса. Считается, что образование этого сигнального комплекса представляет собой ступенчатый процесс, во время которого молекула ИЛ-6 сначала связывается с gp80 с образованием димера, а затем с gp130 с образованием гетеротримеров. Затем два гетеротримера объединяются с образованием окончательного активного гексамерного сигнального комплекса (gp80: ИЛ-6: gp130). Gp130 экспрессируется повсеместно, в то же время gp80 присутствует только на определенных субпопуляциях лейкоцитов и гепатоцитах. Биологические терапевтические стратегии включают блокаду рецепторов gp80 ИЛ-6 посредством использования тоцилизумаба или сарилумаба либо самого ИЛ-6, при применении олокизумаба [6]. Олокизумаб – гуманизированное моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Олокизумаб изучен в серии многоцентровых международных исследований третьей фазы, где показаны его безопасность и эффективность при применении более чем у 2400 пациентов с ревматоидным артритом.

Цель научной программы – изучить эффективность и безопасность лекарственного препарата Артлегиа (олокизумаб) для лечения пациентов с инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ данных рутинной клинической практики в период госпитализации пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), с 31.05.2020 по 31.08.2020 в 19 клинических центрах Российской Федерации. В протокол включены данные 610 пациентов, получивших в качестве упреждающей противовоспалительной терапии препарат Артлегиа (олокизумаб), раствор для подкожного введения, 160 мг/мл – 0,4 мл, со стандартной терапией согласно критериям временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» МЗ РФ, версия 7.

Критерии включения:

1. Возраст пациента ≥18.
2. Подтвержденный диагноз COVID-19.
3. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки (КТ-1–3) или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки объемом от 0 до 75% в сочетании с 2 и более критериями:

• гипертермия ≥38ºC;
• проведение кислородотерапии;
• С-реактивный белок (СРБ)≥30 мг/л.

Группу контроля составили 511 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, которым назначали стандартную терапию согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» МЗ РФ, версия 7, без упреждающей противовоспалительной терапии ингибиторами ИЛ-6 или янус-киназ (janus kinases – JAK). Для анализа использовали следующие данные, полученные из медицинских карт стационарных пациентов: возраст, пол, раса, дата госпитализации, отделение госпитализации и объем поражения легких – как критерии тяжести состояния пациента, день введения Артлегии после появления первых признаков коронавирусной инфекции и после госпитализации в стационар, температура тела в день введения Артлегии (день 0) и на 1, 2, 7-й день после инъекции, динамика СРБ на 1, 2 и 7-й день по сравнению с днем введения (день 0), введение других препаратов с иммуносупрессивным действием, используемых для лечения COVID-19 в течение данной госпитализации, необходимость и длительность проведения кислородотерапии и искусственной вентиляции легких, длительность лечения в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), длительность госпитализации, развитие нежелательных явлений и исход заболевания.

Контрольные конечные точки научной программы:

1. Положительная клиническая динамика на 7-й день, определявшаяся как число и доля пациентов со снижением температуры тела и СРБ на 7-й день или в предыдущий день, при отсутствии показателей на 7-й день.
2. Динамика СРБ в 1, 2 и 7-й день терапии.
3. Длительность проведения кислородотерапии.
4. Количество дней госпитализации.
5. Число нежелательных явлений.
6. Исход заболевания.

Если какие-либо данные, собираемые в рамках этой программы, оказались недоступны, то они считались отсутствующими. Поскольку в рамках программы проводили анализ динамики состояния пациента, у включенных пациентов не могло быть отсутствующих данных на день введения препарата Артлегиа даже при наличии данных за все последующие дни.

Все данные проанализировали с помощью методов описательной статистики как в целом в общей группе пациентов, так и в определенных подгруппах. Описательная статистика для количественных переменных включала среднее значение, стандартное отклонение (SD), медиану, 1 и 3-й квартили, минимальное и максимальное значения и число валидных наблюдений (N). Качественные показатели представлены в виде частот и долей в процентах; также представлены 95% доверительные интервалы (ДИ) вокруг точечной оценки (где применимо). Статистическую значимость межгрупповых различий качественных (категориальных) показателей оценивали при помощи точного критерия Фишера или критерия ÷², количественных – при помощи критерия Краскела–Уоллиса и критерия Данна для межгрупповых сравнений.

Результаты

Демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Основные демографические данные пациентов
Параметр	Пациенты, получавшие терапию олокизумабом (n=610)	Пациенты контрольной группы (n=511)
Возраст
n	610	511
M	55,08	55,23
95% ДИ	54,07–56,08	53,34–57,11
Пол, абс. (%)
Женский	286 (46,89)	234 (45,8)
Мужской	324 (53,11)	277 (54,2)
Раса, абс. (%)
Азиатская	71 (11,64)	64 (12,5)
Европеоидная	539 (88,36)	447 (87,5)
Госпитализация абс. (%)
Общее отделение	525 (86,07)	508 (99,4)
ОРИТ	85 (13,93)	5 (0,6)
Изменения по МСКТ на момент госпитализации, абс. (%)
КТ-1	43 (7)	24 (4,7)
КТ-2	316 (51,8)	357 (69,9)
КТ-3	251 (41,2)	130 (25,4)
Длительность О2-терапии	8,33 (ДИ 95%, 7,88–8,77)	9,07 (ДИ 95%, 8,56–9,46)
Количество дней госпитализации, общее	17,68 (ДИ 95%, 17,17–18,18)	19,04 (ДИ 95%, 18,21–19,87)*
Количество дней госпитализации после применения упреждающей противовоспалительной терапии	14,31 (ДИ 95%, 13,83–14,80)	15,74 (ДИ 95%, 15,12–16,35)*
Число нежелательных явлений, абс. (%)	15 (2,46)	23 (4,5)
Исход заболевания, абс. (%)
Выздоровление	596 (97,7)	490 (95,9)
Летальный исход	14 (2,3)	21 (4,1)
*p<0,05.

Основные клинические характеристики пациентов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Динамика основных клинических характеристик пациентов к 7-му дню наблюдения
Исследуемый параметр	Пациенты, получавшие терапию олокизумабом (n=610), абс. (%)		Пациенты контрольной группы (n=511), абс. (%)		Достоверность, p
	1-е сутки	7-е сутки	1-е сутки	7-е сутки
Снижение температуры тела	562 (92,1)	590 (96,7)	84 (16,4)	316 (61,8)	<0,05
Снижение уровня СРБ	441 (72,3)	548 (89,8)	67 (13,1)	112 (21,9)	<0,05

Анализ динамики снижения температуры тела показал следующие результаты: в подгруппе, получавшей упреждающую противовоспалительную терапию олокизумабом, у 92,1% (n=562) пациентов в 1-е сутки наблюдалось снижение до нормальных или субфебрильных цифр. К 7-м суткам наблюдения данный показатель имел стойкую положительную динамику у 590 (96,7%) больных. В подгруппе пациентов, получавших стандартную терапию, без применения ингибиторов ИЛ-6, к 7-му дню наблюдения нормализация температуры тела диагностировалась только в 61,8% случаев.

Динамика уровня СРБ при применении олокизумаба показывала выраженную тенденцию к его снижению в 89,8% случаев в сравнении с 21,9% у пациентов на стандартной терапии. Данные изменения имели статистически значимые различия.

Положительную клиническую динамику на 7-й (или предшествующий) день с момента введения препарата Артлегиа зарегистрировали у 592 (97,21%) пациентов (табл. 3). Среди пациентов с КТ-1, КТ-2 или КТ-3 число лиц с положительной клинической динамикой на 7-й (или предшествующий) день с момента введения препарата Артлегиа составило 40 (95,24%), 308 (97,47%) и 244 (97,21%). Статистически значимые различия частоты положительной динамики у пациентов с КТ-1, КТ-2 или КТ-3 отсутствовали (p=0,632). У пациентов контрольной группы наблюдалась менее выраженная положительная динамика, представленная в табл. 3, имеющая достоверные статистические различия по сравнению с группой терапии олокизумабом.

Таблица 3. Положительная клиническая динамика на 7-й день (всего и по КТ)
Группа	KT-1	KT-2	KT-3	Всего	Достоверность
Пациенты, получавшие терапию олокизумабом (n=610)	40 (95,24%)	308 (97,47%)	244 (97,21%)	592 (97,21%)	0,632 (f)
Пациенты контрольной группы (n=511)	11 (45,8%)	134 (37,5%)	87 (66,9%)	232 (45,4%)	0,411 (f)
Достоверность	0,002 (f)*	0,001 (f)*	0,002 (f)*	0,002 (f)*
*(f) – критерий Фишера.

Средняя длительность госпитализации после введения препарата Артлегиа составила 14,31±6,12 (от 2 до 53) дня (табл. 4); при этом у пациентов с КТ-1 (n=43), КТ-2 (n=316) или КТ-3 (n=251) данный показатель достигал 11,88±4,02 (от 7 до 25), 13,53±5,40 (от 2 до 36) и 15,71±6,93 (от 3 до 53) дня соответственно (p<0,001).

Таблица 4. Длительность госпитализации после введения олокизумаба (всего и по КТ)
Параметр	KT-1	KT-2	KT-3	Всего	Сравнение
n	43	316	251	610	<0,001(kw)*
M	11,88	13,53	15,71	14,31
СО	4,02	5,40	6,93	6,12
95% ДИ	10,65–13,12	12,93–14,13	14,85–16,57	13,83–14,80
Мин.–макс.	7,00–25,00	2,00–36,00	3,00–53,00	2,00–53,00
Me	11,00	13,00	15,00	13,00
Q1–Q3	9,00–13,00	10,00–17,00	11,00–19,00	10,00–17,00
*(kw) – критерий Краскела-Уоллиса.

У пациентов с КТ-1, не получавших дополнительной терапии (n=10) или получавших кортикостероиды (n=32), средняя длительность госпитализации после введения препарата Артлегиа составила 14±3,94 (от 7 до 20) и 10,81±3,04 (от 7 до 19) дня соответственно (p=0,014). У пациентов с КТ-2, не получавших дополнительной терапии (n=39), получавших кортикостероиды (n=265) или кортикостероиды и ингибиторы JAK (n=11), средняя длительность госпитализации после введения препарата Артлегиа составила 11,72±3,77 (от 2 до 21), 13,45±5,25 (от 5 до 36) и 21,64±7,27 (от 13 до 34) дня соответственно (p<0,001). У пациентов с КТ-3, не получавших дополнительной терапии (n=10), получавших кортикостероиды (n=234) или кортикостероиды и ингибиторы JAK (n=7), средняя длительность госпитализации после введения препарата Артлегиа составила 12,10±5,78 (от 3 до 20), 15,61±6,65 (от 7 до 53) и 24,43±10,95 (от 13 до 39) дня соответственно (p=0,014).

Длительность кислородотерапии после введения препарата Артлегиа в исследуемой популяции (n=586) составляла 8,33±5,48 (от 1 до 35) дня. При анализе подгрупп пациентов с КТ-1 (n=38), КТ-2 (n=303) или КТ-3 (n=245) средняя длительность кислородотерапии после введения препарата Артлегиа составляла 6,42±4,16 (от 1 до 22), 7,59±4,74 (от 1 до 32) и 9,53±6,24 (от 1 до 35) дня. Различия длительности кислородотерапии после применения препарата Артлегиа при группировке по КТ статистически значимы (p<0,001); табл. 5. Длительность кислородотерапии после введения препарата Артлегиа у пациентов, получавших терапию кортикостероидами и ингибиторами JAK, статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших терапию кортикостероидами, или у пациентов, не получавших дополнительную терапию (p<0,001 в обоих случаях). Кислородотерапия в контрольной группе составила 9,07±6,21 дня, без статистически достоверных различий с аналогичными показателями группы Артлегии.

Таблица 5. Длительность кислородотерапии после введения олокизумаба (всего и по КТ)
Параметр	KT-1	KT-2	KT-3	Всего	Сравнение
n	38	303	245	586	<0,001(kw)*
M	6,42	7,59	9,53	8,33
СО	4,16	4,74	6,24	5,48
95% ДИ	5,05–7,79	7,06–8,13	8,74–10,31	7,88–8,77
Мин.–макс.	1,00–22,00	1,00–32,00	1,00–35,00	1,00–35,00
Me	5,50	6,00	8,00	7,00
Q1–Q3	4,00–7,00	5,00–10,00	5,00–13,00	5,00–10,00
*(kw) – критерий Краскела-Уоллиса.

Нежелательные явления в группе получавших препарат Артлегиа зарегистрировали у 15 (2,46%) пациентов, каждый из которых получал дополнительную терапию кортикостероидами; у 11 (3,50%) из них нежелательные явления возникли до применения препарата Артлегиа. В исследуемой популяции зарегистрировали 14 (2,30%) летальных исходов, произошедших у 14 (2,64%) пациентов, получавших кортикостероиды: из них 13 (1 пациент с КТ-1, 1 пациент с КТ-2 и 11 пациентов с КТ-3) находились на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в то время как 1 пациенту (с КТ-3) ИВЛ не проводили. Таким образом, подавляющее большинство летальных исходов зарегистрировали у пациентов, которым проводили ИВЛ, что подтверждает связь возникновения летальных исходов с тяжестью состояния больных, но не с проводимой терапией. В 1 (0,16%) случае зарегистрировано снижение числа лейкоцитов.

В ходе исследования летальные исходы зарегистрировали у 14 (2,30%) пациентов, из которых 1 (2,33%) – с КТ-1, 1 (0,32%) – с КТ-2 и 12 (4,78%) – с КТ-3. Различия в частоте возникновения летальных исходов при группировке по КТ статистически значимы (p<0,001); табл. 6.

Таблица 6. Частота развития летальных исходов (всего и по КТ)
Параметр	KT-1	KT-2	KT-3	Всего	Сравнение
Да	1 (2,33%)	1 (0,32%)	12 (4,78%)	14 (2,30%)	<0,001(f)*
Нет	42 (97,67%)	315 (99,68%)	239 (95,22%)	596 (97,70%)
*(f) – критерий Фишера.

У пациентов с КТ-1 зарегистрирован 1 (2,38%) летальный исход, произошедший у 1 (3,12%) пациента, получавшего кортикостероиды. У пациентов с КТ-2 также зарегистрирован 1 (0,32%) летальный исход, произошедший у 1 (0,38%) пациента, получавшего кортикостероиды. У пациентов с КТ-3 зарегистрировали 12 (4,78%) летальных исходов, которые также произошли у 12 (5,13%) пациентов, получавших кортикостероиды. Статистически значимые межгрупповые различия отсутствовали (p=1,00). При этом пациенты в группе терапии олокизумабом были исходно с более тяжелым течением заболевания.

Обсуждение

Последние публикации по изучению воспалительных реакций легочной ткани на воздействие нового коронавируса убедительно свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 отличается от других коронавирусов своей способностью реплицироваться в легочной ткани, ускользать от противовирусных эффектов ИФН I и ИФН III, активировать врожденные реакции и индуцировать выработку цитокинов, необходимых для набора клеток адаптивного иммунитета [1]. Переход между врожденным и адаптивным иммунными ответами имеет решающее значение для клинического прогресса инфекции SARS-CoV-2. Именно в этот критический момент иммунные регуляторные события, все еще плохо изученные, приведут к развитию либо защитного иммунного ответа, либо обострения воспалительного ответа [7, 8]. Защитный ответ зависит от Т-клеток, при этом CD4 помогает В-клеткам, направленным на производство специфических нейтрализующих антител, и цитотоксическим клеткам CD8, способным устранять инфицированные клетки. Стоит отметить, что 80% инфильтрирующих клеток COVID-19 – это CD8 [9]. Напротив, дисфункциональная реакция, неспособная подавить репликацию вируса и элиминацию инфицированных клеток, может привести к обострению воспалительной реакции, а она – к «цитокиновому шторму», клинически проявляющемуся тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом и системными последствиями, такими как диссеминированная внутрисосудистая коагуляция. В модели заражения приматов SARS-CoV показано, что вирус реплицировался в легких до 10-го дня после инфицирования; но, как ни странно, воспаление легких являлось более интенсивным после выведения вируса, достигнув пика на 14-й день и оставаясь таковым до 28-го дня. Эти результаты предполагают, что ранняя фаза, зависящая от репликации вируса, действительно происходит, тогда как более поздняя вирусно-независимая, иммунозависимая фаза, похоже, сопровождается обострением воспалительного компонента. Вирусно-независимая фаза объяснена воспалительной реакцией, вторичной по отношению к ингибированию ACE2, или аутоиммунным феноменом из-за распространения эпитопа, вызванного длительным разрушением ткани [10, 11].

При применении упреждающей противовоспалительной терапии наблюдается воздействие на оба звена иммунного процесса, имеющее как краткосрочное, так и, что самое главное, долгосрочное влияние. Данные аспекты требуют, несомненно, дальнейших исследований и наблюдений.

Выводы. Применение олокизумаба при новой коронавирусной инфекции COVID-19 продемонстрировало положительное влияние на клинические и лабораторные показатели. Прежде всего это влияние на выраженность клинических параметров, в виде улучшения общего состояния уже в 1-е сутки наблюдения, снижения температуры тела до нормальных значений. Динамика СРБ показывает значимое влияние ингибитора ИЛ-6 на системную воспалительную реакцию.

Заключение

Первые результаты научной программы по изучению эффективности и безопасности лекарственного препарата Артлегиа (олокизумаб) для лечения пациентов с инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), в условиях реальной клинической практики показали возможность влиять на один из основных патогенетических компонентов развития COVID-19 – воспаление. Продемонстрирована клиническая и лабораторная эффективность препарата. Полученные результаты дают повод к дальнейшему научному поиску и организации долгосрочных и более масштабных клинических исследований.

Конфликт интересов. Б.В. Бережанский является сотрудником ОА «Р-Фарм».

About the authors

V. N. Antonov

South Ural State Medical University; Regional Clinical Hospital №3

Author for correspondence.
Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3531-3491

д.м.н., проф. каф.

Russian Federation, Chelyabinsk

G. L. Ignatova

South Ural State Medical University; Regional Clinical Hospital №3

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0877-6554

д.м.н., проф., зав. каф

Russian Federation, Chelyabinsk

O. V. Pribytkova

South Ural State Medical University; Regional Clinical Hospital №3

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0818-9237

к.м.н., зав. отд-нием, гл. внештатный специалист

Russian Federation, Chelyabinsk

S. S. Sleptsova

Ammosov North-Eastern Federal University

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0103-4750

д.м.н., доц., зав. каф

Russian Federation, Yakutsk

E. A. Strebkova

Seredavin Samara Regional Clinical Hospital; Samara State Medical University, Samara

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0854-2264

к.м.н., доц., зав. отд-нием, внештатный специалист

Russian Federation, Samara

E. A. Khudyakova

. Luke of Crimea Stary Oskol District Hospital, Belgorod Region

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4408-1581

зав. отд-нием

Russian Federation, Stary Oskol

A. I. Simakov

Pacific State Medical University; Territorial Clinical Hospital №2

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3334-4673

д.м.н., доц., зав. каф. внештатный специалист

Russian Federation, Vladivostok

S. Yu. Rabets

Norilsk Inter-District Hospital №1

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4853-4127

зам. глав. врача, клинический фармаколог

Russian Federation, Norilsk

E. P. Tikhonova

Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Karpovich Krasnoyarsk Inter-District Clinical Emergency Hospital

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6466-9609

д.м.н., проф., зав. каф

Russian Federation, Krasnoyarsk

D. Yu. Kurmaeva

Penza Regional Clinical Tertiary Care Centre

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7989-7647

к.м.н., зам. глав. врача

Russian Federation, Penza

M. A. Petrushin

Tver Region Regional Clinical Hospital

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2780-5138

зав. отд-нием

Russian Federation, Tver

A. S. Mashkov

Voronovskoye Moscow Clinical Center for Infectious Diseases

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3465-8372

зав. отд-нием

Russian Federation, Moscow

E. V. Gayazova

Nizhny Novgorod Region City Clinical Hospital №3 (Nizhny Novgorod Geriatric Center)

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9621-3550

врач-невролог

Russian Federation, Nizhny Novgorod

I. V. Yasheva

Temporary Infectious Diseases Hospital for Coronavirus Disease based at the Cherkess City Clinical Hospital

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2228-5137

зав. отд-нием

Russian Federation, Cherkessk

M. A. Andreev

Republican Tuberculosis Dispensary

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4548-2598

зам. глав. врача

Russian Federation, Cheboksary

V. V. Khinovker

Siberian Clinical Research Center

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3162-6298

к.м.н., зав. отд-нием

Russian Federation, Krasnoyarsk

A. Yu. Karpunin

Regional Clinical Hospital

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0837-8895

к.м.н., глав. врач

Russian Federation, Ryazan

B. V. Berezhanskiy

R-Pharm JSC

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2551-9584

к.м.н., ст. мед. советник

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files