Comparative capabilities of the speckle-tracking echocardiography technologiesin two-dimensional and three-dimensional modes in the detection of subclinical cardiotoxicity in patients with breast cancer

Full Text

АГ – артериальная гипертония

ДИ – доверительный интервал

ЛЖ – левый желудочек

РМЖ – рак молочной железы

ССС – сердечно-сосудистая система

СТЭ – спекл-трекинг-эхокардиография

ФВ ЛЖ – фракция выброса ЛЖ

ХТ – химиотерапия

ЭхоКГ – эхокардиография

2D-СТЭ – двумерный режим СТЭ

2D-ЭхоКГ – двумерная ЭхоКГ

3D-СТЭ – трехмерный режим СТЭ

3D-ЭхоКГ – трехмерная ЭхоКГ

GLS – глобальная продольная деформация

GAS (Global Area Strain) – площадь глобальной деформации

 

Введение

Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания являются лидирующими причинами заболеваемости и смертности населения во многих странах мира [1]. Химиотерапия (ХТ) в сочетании с лучевой терапией и оперативным вмешательством улучшает выживаемость больных раком [2]. Вместе с тем ХТ оказывает неблагоприятное воздействие, в первую очередь на сердечно-сосудистую систему (ССС). Развитие этих неблагоприятных эффектов на ССС, проявляющихся в виде развития новых случаев или обострения ранее существующих сердечно-сосудистых заболеваний, обозначается кардиотоксичностью (собирательный термин), что, в свою очередь, нивелирует положительные результаты противоопухолевого лечения и ухудшает прогноз онкологических больных. Кардиотоксичность может варьировать от субклинической дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ) до тяжелой сердечной недостаточности с фатальным исходом. Период субклинического поражения миокарда ЛЖ может не проявляться симптомами сердечной недостаточности и не выявляться стандартным методом эхокардиографии (ЭхоКГ). Одними из наиболее кардиотоксичных химиопрепаратов являются антрациклиновые антибиотики, вызывающие необратимое повреждение кардиомиоцитов с развитием апоптоза [3].

Общепринятым методом оценки структурно-функционального состояния сердца является ЭхоКГ. В клинической практике для выявления кардиотоксичности используется определение фракции выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) по данным двумерной ЭхоКГ (2D-ЭхоКГ). Показано, что показатель ФВ ЛЖ не является достаточно чувствительным в выявлении субклинической кардиотоксичности [4]. В последние годы предлагаются новые методы визуализации миокарда, позволяющие выявлять ранние признаки его поражения при ХТ. Одним из таких методов является технология спекл-трекинг-ЭхоКГ (СТЭ) с помощью которой оцениваются деформационные свойства миокарда ЛЖ [5]. Метод основан на анализе движения черных или белых пятен (speckle) на стандартном ЭхоКГ-изображении в течение сердечного цикла с помощью специального программного обеспечения. Качество визуализации обеспечивается высокой частотой смены кадров (50–100 кадр/с) [5]. В последние годы технология СТЭ может использоваться не только в двумерном, но и в трехмерном режиме сканирования. На сегодняшний день у онкологических больных наиболее изученным показателем является индекс глобальной продольной деформации (GLS) по данным двумерного режима СТЭ (2D-СТЭ). Показатель GLS зависит от возраста, пола больных, используемого ЭхоКГ-прибора [5–7]. Вместе с тем на основании ряда работ, выполненных у здоровых добровольцев, определены средние значения этого показателя, составляющие ≤-20,0% [5, 8]. Согласно отечественным и европейским рекомендациям диагностическим критерием развития субклинической кардиотоксичности считается снижение показателя GLS (по данным 2D-СТЭ) от исходного уровня ≥15% [8, 9]. В январе 2020 г. опубликованы согласованные рекомендации ряда международных кардиоонкологических обществ, подытоживших опыт исследований, проведенных в 2015–2018 гг., в которых диагностическим критерием развития кардиотоксичности рекомендуется считать снижение GLS≥12% по данным 2D-СТЭ [2].

Возможности метода СТЭ в трехмерном режиме в выявлении кардиотоксичности на ранних стадиях мало изучены. Имеющиеся единичные работы показывают, что, в отличие от двумерного, трехмерный режим позволяет проводить одновременную оценку всех параметров деформации ЛЖ, что значительно упрощает процедуру анализа [10]. Кроме того, с помощью данной технологии можно определять новый параметр деформации – площадь глобальной деформации (Global Area Strain – GAS) [11, 12]. Предполагается, что 3D-СТЭ позволит более полно оценить состояние миокарда ЛЖ у больных раком молочной железы (РМЖ) при проведении ХТ [11, 12].

Цель исследования – оценка деформационных свойств миокарда ЛЖ у больных РМЖ исходно и после антрациклинсодержащей ХТ по данным 2D- и 3D-СТЭ.

Материалы и методы

В исследование включены 99 больных тройным негативным РМЖ (тип HER2) среднего возраста 48,7±0,8 года.

Постановка диагноза РМЖ, назначение противоопухолевых препаратов и наблюдение за этими больными проводились в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». Состояние ССС больных РМЖ до и после проведения всех 8 курсов ХТ обследовали в клинике НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии».

Критерии исключения из исследования: клинически значимые нарушение функции почек (креатинин крови >130 ммоль/л, протеинурия); нарушение функции печени (↑ аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза от верхней границы нормы).

Все больные получали комбинированную ХТ, включающую доксорубицин (антрациклины), паклитаксел (таксаны) и цисплатин (производные платины).

Сравнительный анализ изучаемых параметров: ФВ ЛЖ (по данным 2D- и трехмерной ЭхоКГ – 3D-ЭхоКГ), GLS (по данным 2D- и 3D-СТЭ) и GAS (по данным 3D-СТЭ) проводился до и после восьминедельного лечения комбинированной ХТ в 2 группах больных РМЖ в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертонии (АГ). Разделение больных РМЖ на эти подгруппы обусловлено тем, что АГ, как установили в ряде исследований, является фактором риска развития кардиотоксичности [2, 9]. В группу 1 включены 29 больных АГ, которым назначена или скорректирована антигипертензивная терапия; в группу 2 включены 70 больных, у которых нет указаний на наличие АГ в анамнезе и при осмотре определялся нормальный уровень АД.

Трансторакальная ЭхоКГ проводилась на ультразвуковом аппарате Vivid E9 (GE Healthcare, США) с использованием матричного секторного фазированного датчика M5S для регистрации изображений в 2D-режиме и датчика 4V-D – в 3D-режиме.

Для оценки систолической функции миокарда ЛЖ определялась ФВ ЛЖ из апикальной позиции в режиме четырех и двух камер (метод Simpson’s Biplane).

GLS миокарда ЛЖ в 2D-СТЭ проводилась из апикальной позиции в четырех-, двух- и трехкамерном сечениях. Далее выполнялся количественный анализ изучаемых показателей при обработке изображений на рабочей станции EchoPacPC с использованием программы 2D Strain. Так как работа выполнена в период 2016–2019 гг., за диагностический критерий кардиотоксичности принимали снижение показателя от исходного уровня ≥15%. За нормальные показатели GLS принимались значения -20% [5, 6, 8].

Для оценки показателей GLS и GAS выполнялась регистрация трехмерных изображений с использованием матричного датчика 4V-D с частотой 25–50 кадр/с из апикальной четырехкамерной позиции с задержкой дыхания на выдохе. Далее проводился количественный анализ трехмерных изображений на рабочей станции EchoPac PC (GE Healthcare, США) с использованием программы 4D AutoLVQ. За диагностический критерий кардиотоксичности принимали снижение показателя GLS от исходного уровня ≥15%.

Статистический анализ данных

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica, версия 10 (StatSoft, США) и Medcalc, версия 5,0. Для параметров, имеющих нормальное распределение, результаты представлены как М±Std, для параметров, имеющих распределение, отличное от нормального, – в виде медианы с 25 и 75 процентилями (нижний и верхний квартили). Статистически значимыми считались различия при p<0,05. При нормальном распределении между собой данные сравнивались с помощью критерия Стьюдента. Если выборки не соответствовали нормальному распределению, использовали U-тест по методу Манна–Уитни (между группами) и критерий Вилкоксона (внутри группы).

Оценка корреляционных связей между парами количественных признаков осуществлялась с использованием непараметрического рангового коэффициента Спирмена. Для оценки диагностической значимости ЭхоКГ-параметров как маркеров субклинической кардиотоксичности применялся ROC-анализ. В качестве критерия диагностической значимости рассчитывали площадь под ROC-кривой, чувствительность и специфичность разделяющего значения.

Результаты

У больных РМЖ с АГ и нормотензией показатели систолической функции миокарда ЛЖ по данным как 2D-, так и 3D-ЭхоКГ исходно находились в пределах нормальных значений (табл. 1). После ХТ только у 8 (7,0%) больных РМЖ зарегистрировано снижение ФВ ЛЖ >10% от исходного уровня и составляло в среднем 52,8±0,5%. Эти показатели находились в пределах нормальных значений систолической функции ЛЖ.

Таблица 1. Оценка систолической функции ЛЖ по показателю ФВ ЛЖ (по данным 2D- и 3D-ЭхоКГ) у больных РМЖ с АГ и нормотензией
Показатель	Больные РМЖ с АГ		Больные РМЖ с нормотензией		Значение, р
	до ХТ	после ХТ	до ХТ	после ХТ	р1–2	р3–4	p1–3	р2–4
	1	2	3	4
ФВ ЛЖ, % (2D)	64,6 [60, 9; 68, 2]	59,0 [55, 3; 65, 9]	66,3 [63, 3; 69, 0]	61,8 [58, 8; 64, 1]	<0,05	<0,05	0,2	0,3
ФВ ЛЖ, % (3D)	62,8 [60, 2; 63, 6]	54,7 [54, 4; 56, 0]	62,9 [61, 3; 65, 3]	60,2 [57, 5; 62, 2]	<0,05	<0,05	0,3	<0,05
Здесь и далее на рис. 3 и в табл. 3: данные представлены в виде медианы (нижний квартиль; верхний квартиль).

В трехмерном режиме получены статистически значимо более низкие значения ФВ ЛЖ, чем при 2D-ЭхоКГ. Проведенный ROC-анализ у больных РМЖ в отношении выявления кардиотоксичности показал более высокую чувствительность ФВ ЛЖ в трехмерном режиме (81,0%) по сравнению с 2D-ЭхоКГ (43,2%) при сопоставимых значениях специфичности (табл. 2; рис. 1, 2).

Рис. 1. Диагностическая значимость показателя ФВ ЛЖ по данным 2D-ЭхоКГ как маркера кардиотоксичности у больных РМЖ.

Рис. 2. Диагностическая значимость показателя ФВ ЛЖ по данным 3D-ЭхоКГ как маркера кардиотоксичности у больных РМЖ

Таблица 2. Диагностическая ценность ФВ ЛЖ по данным 2D- и 3D-ЭхоКГ в отношении кардиотоксичности
Показатель	Отрезное значение	Чувствительность, %	Специфичность, %	Площадь под кривой	95% ДИ
ФВ ЛЖ (2 D)	≤58,2	43,2	79,3	0,63	0,528–0,730
ФВ ЛЖ (3 D)	≤56,7	81,0	80,0	0,82	0,676–0,924

При оценке GLS ЛЖ (%) по данным 2D-СТЭ выявили, что показатель GLS исходно у больных РМЖ с АГ статистически значимо ниже нормальных значений и составил -18,0% [-20,9; -16,9], а также ниже показателя GLS, определяемого у больных РМЖ с нормотензией (-20,6 % [-22,4; -19,1]). После ХТ у всех больных РМЖ отмечали статистически значимое снижение GLS ЛЖ, более выраженное у больных РМЖ с АГ: -14,9% [-17,9; -12,8] против -18,3% [-20,0; -17,2]; рис. 3.

Рис. 3. Показатели GLS у больных РМЖ с АГ и нормотензией до и после ХТ. Здесь и далее в табл. 3: *p<0,05.

Диагностическое снижение GLS≥15% от исходного уровня выявили у 41,4% (n=12) больных РМЖ с АГ и у 24,3% (n=17) больных с нормотензией. Снижение ≥12% (критерий кардиотоксичности 2020 г.) от исходного уровня отмечался у 51,7% (n=15) больных АГ и у 37,1% (n=26) – с нормотензией (рис. 4, см. на цветной вклейке). Следует подчеркнуть, что у всех больных РМЖ в процессе лечения ХТ развилась анемия, более выраженная у больных с диагностическим снижением GLS.

Рис. 4. Применение метода СТЭ в двумерном режиме у больной РМЖ с АГ до и после XT. Презентация в виде «бычьего глаза».

Для определения чувствительности и специфичности показателя GLS в 2D-СТЭ как маркера развития субклинической кардиотоксичности у больных РМЖ проведен ROC-анализ. При пороговом значении показателя GLS≥-16,5% чувствительность метода составила 85,2% и специфичность − 88,2% (площадь под кривой составила 0,87; 95% доверительный интервал – ДИ 0,743–0,956; р<0,05); рис. 5.

Рис. 5. Диагностическая значимость показателя GLS как маркера кардиотоксичности у больных РМЖ.

На рис. 4 представлено кардиотоксическое воздействие ХТ в виде диагностического снижения показателя GLS (изменение цветового и числового значений деформации миокарда ЛЖ).

На следующем этапе работы проведена оценка показателей деформации по данным современной технологии 3D-СТЭ. У больных РМЖ в трехмерном режиме показатель GLS ниже аналогичного показателя по данным двумерного режима (рис. 6, 7).

Рис. 6. Сравнение СТЭ по показателю GLS у больных РМЖ с АГ исходно и после ХТ.

Рис. 7. Сравнение СТЭ по показателю GLS у больных РМЖ с нормотензией исходно и после ХТ.

У больных РМЖ с АГ как в 2D-, так и в 3D-СТЭ GLS ЛЖ исходно ниже аналогичного параметра у больных РМЖ с нормотензией (табл. 3). Как уже сказано, по данным 2D-СТЭ для показателя GLS разработаны диагностические критерии развития субклинической кардиотоксичности, в то время как для 3D-СТЭ на сегодняшний день таких критериев нет. Это связано с новизной метода и недостаточно накопленным материалом. В данном исследовании для оценки показателя GLS в трехмерном режиме применены те же диагностические критерии, которые используются в двумерном режиме. Так, снижение GLS (3D-СТЭ) ≥15% от исходного уровня отмечали у 45,0% (9/20) больных АГ и у 48,1% (13/27) с нормотензией, а ≥12% (новый диагностический критерий) от исходного уровня – у 55,0% (11/20) больных РМЖ с АГ и у 59,2% (n=16/27) больных с нормотензией.

Изучение нового показателя – GAS (%), – отражающего суммарную деформацию всех слоев миокарда каждого сегмента ЛЖ, по данным 3D-СТЭ показало следующее. У больных РМЖ с АГ исходно регистрировались статистически значимо более низкие его значения, чем у больных с нормотензией (p<0,05). После ХТ степень снижения показателя GAS также более выражена у больных РМЖ с АГ (см. табл. 3).

Таблица 3. Деформационные свойства ЛЖ по данным 3D-СТЭ у больных РМЖ с АГ и нормотензией исходно и после антрациклинсодержащей ХТ
Показатель	Больные РМЖ с АГ (n=20)		Больные РМЖ с нормотензией (n=27)		Значение, р
	до ХТ	после ХТ	до ХТ	после ХТ	p1–2	p3–4	p1–3	p2–4
	1	2	3	4
GLS, %	-9,0 [-10,5; -7,0]	-6,0 [-7,5; -5,0]	-13,5 [-15,0; -12,0]	-10,0 [-12,0; -7,0]	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
GAS, %	-16,0 [-18,0; -14,0]	-12,0 [-14,5; -10,5]	-24,0 [-25,0; -20,0]	-17,0 [-20,0; -14,0]	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001

При проведении корреляционного анализа между показателем GLS в 2D-СТЭ с показателями GAS и GLS в трехмерном режиме у больных РМЖ с АГ и нормотензией отмечалась статистически значимая положительная корреляционная связь (табл. 4).

Таблица 4. Корреляционные связи показателя GLS в 2D-СТЭ с показателями деформации в 3D-СТЭ у больных РМЖ с АГ и нормотензией после ХТ
	GLS в 2D-СТЭ
	больные РМЖ с АГ		больные РМЖ с нормотензией
	r	р	r	р
GLS (3D-СТЭ)	0,57	<0,05	0,61	<0,05
GAS (3D-СТЭ)	0,57	<0,05	0,62	<0,05
Примечание. Корреляционный анализ Spearman rank R.

Оценка показателя GAS по данным 3D-СТЭ как маркера субклинической кардиотоксичности по данным ROC-анализа показала чувствительность, равную 81,5%, и специфичность − 73,3% (площадь под кривой 0,78; 95% ДИ 0,624–0,892; р<0,05) при значении GAS≥-14,0 (рис. 8).

Рис. 8. Диагностическая значимость показателя GAS как маркера кардиотоксичности у больных РМЖ с чувствительностью 81,5%, специфичностью 73,3%.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что у больных РМЖ ФВ ЛЖ по данным 3D-ЭхоКГ имела более низкие значения по сравнению с 2D-ЭхоКГ. Проведенный ROC-анализ у больных РМЖ в отношении выявления кардиотоксичности (по снижению показателя GLS>15% от исходного уровня) показал высокую диагностическую ценность ФВ ЛЖ в трехмерном режиме (чувствительность составила 81,0%, специфичность – 80,0%) по сравнению с двумерным режимом. Таким образом, у больных РМЖ для более точной оценки систолической функции ЛЖ целесообразно применение трехмерной ЭхоКГ [13, 14].

Наиболее изученным показателем деформации миокарда ЛЖ как маркера развития субклинической кардиотоксичности при проведении ХТ у онкологических больных является показатель GLS по данным 2D-СТЭ [8, 9]. Деформация продольных волокон происходит вследствие изменения длины субэндокардиального продольного мышечного волокна во время его сокращения. Эти волокна наиболее уязвимы ввиду особенностей анатомии коронарного русла и оказываемого на них внутрижелудочкового давления [5, 16].

В проведенном исследовании показатель GLS в 2D-СТЭ статистически значимо снижался в процессе ХТ у всех больных РМЖ, достигая диагностического критерия ≥15% у 29,3% больных РМЖ и ≥12% (согласно рекомендациям 2020 г.) – у 41,4%. Эти данные согласуются с результатами ряда авторов [17, 18]. В литературе показатель GLS рекомендуется для оценки субклинической кардиотоксичности, индуцированной ХТ [7, 19, 20].

Параметры деформации миокарда ЛЖ по данным 3D-СТЭ, как показало данное исследование, исходно ниже аналогичных параметров в двумерном режиме. Несмотря на разные значения деформации, полученные в различных режимах СТЭ, корреляционный анализ между показателем GLS в двумерном режиме с показателями деформации в трехмерном режиме выявил статистически значимые корреляционные связи. Аналогично 2D-СТЭ по данным трехмерного режима также выявили статистически значимое снижение показателя GLS у всех больных РМЖ после ХТ. В данном исследовании для оценки показателя GLS в трехмерном режиме впервые применены те же диагностические критерии, которые используются при его оценке в двумерном режиме. Так, снижение GLS (3D-СТЭ) ≥15% от исходного уровня отмечали у 46,8% больных РМЖ, а ≥12% от исходного уровня – у 57,4%.

В проведенном исследовании с использованием метода 3D-СТЭ изучен новый параметр – GAS, отражающий суммарную деформацию всех волокон миокардиального каркаса для каждого сегмента ЛЖ [10, 15, 19]. После ХТ отмечали статистически значимое снижение этого показателя у всех больных РМЖ. Проведенный ROC-анализ показал высокую диагностическую ценность параметра GAS (с чувствительностью 81,5%; специфичностью 73,3%, площадь под кривой – 0,78) в выявлении субклинической кардиотоксичности у больных РМЖ. Аналогичные результаты получены в исследовании J. Chen и соавт., в которое включены 83 больных РМЖ, получивших антрациклинсодержащую ХТ. Авторами показана высокая диагностическая ценность показателя GAS (чувствительность – 81,9%, специфичность – 80,3%, площадь под кривой – 0,815) для раннего выявления кардиотоксичности после ХТ [21]. В исследовании P. Reant и соавт. получена положительная корреляция показателя GAS при 3D-СТЭ с ФВ ЛЖ, на основании чего авторы считают, что этот показатель отражает систолическую дисфункцию миокарда ЛЖ [22].

Следует подчеркнуть, что в доступной литературе имеются единичные работы по использованию 3D-СТЭ у онкологических больных, поэтому полученные нами данные следует считать приоритетными.

Заключение

Результаты исследования показали, что у больных РМЖ до и после завершения курсов антрациклинсодержащей ХТ с целью выявления субклинической кардиотоксичности целесообразно применение технологии СТЭ как в двумерном, так и в трехмерном режимах. Преимуществом метода 3D-, в отличие от 2D-СТЭ, является одновременная и более точная оценка ФВ ЛЖ. Значение дополнительного параметра деформации ЛЖ – GAS – требует дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M. A. Saidova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: ani_avalian@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3233-1862

д.м.н., проф., рук. отд.

Russian Federation, Moscow

A. A. Avalyan

National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: ani_avalian@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0442-4495

мл. науч. сотр.

Russian Federation, Moscow

E. V. Oshchepkova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: ani_avalian@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3253-0669

д.м.н., проф., гл. науч. сотр.

Russian Federation, Moscow

V. N. Shitov

National Medical Research Center of Cardiology

Email: ani_avalian@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8878-7340

мл. науч. сотр. отд.

Russian Federation, Moscow

I. E. Chazova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: ani_avalian@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9822-4357

акад. РАН, д.м.н., проф., зам. ген. дир.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files