Efficacy of dupilumab in real practice in the treatment of severe forms of asthma and atopic dermatitis (comparative retrospective study)

Full Text

Список сокращений

АД – атопический дерматит

АС – аллергосенсибилизация

БА – бронхиальная астма

ГИБП – генно-инженерный биологический препарат

ИЛ – интерлейкин

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

пре-ОФВ₁ – пре-объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПРС – полипозный риносинусит

СКС – системные глюкокортикостероиды

ФВД – функция внешнего дыхания

ACQ5 (Asthma Control Questionnaire) – вопросник контроля астмы

ACТ (Asthma Control Test) – тест по контролю астмы

AQLQ (Asthma Questionnaire of Life Quality) – вопросник качества жизни у больных астмой

FeNO – оксид азота в выдыхаемом воздухе

IgE – иммуноглобулин Е

SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test) – тест оценки сино-назальных исходов

Введение

В настоящее время для лечения среднетяжелых и тяжелых форм атопического дерматита (АД) и бронхиальной астмы (БА) может быть рекомендовано применение дупилумаба – полностью человеческого моноклонального антитела, направленного против общей α-субъединицы рецепторов интерлейкина (ИЛ)-4 и блокирующего передачу сигналов как от ИЛ-4, так и от ИЛ-13 [1].

Целью исследования стала сравнительная оценка эффективности поддерживающей терапии дупилумабом у больных тяжелой астмой в качестве основной причины назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), а также у пациентов с тяжелой БА в сочетании с АД тяжелого течения, для которых оба заболевания стали причиной назначения таргетной терапии.

Материалы и методы

На базе Московского городского референсного центра аллергологии и иммунологии выполнено ретроспективное сравнительное исследование с участием 115 взрослых пациентов обоего пола, проходивших лечение дупилумабом по поводу неконтролируемой тяжелой БА в качестве основного показания для инициации таргетной терапии (группа БА; n=65) или в связи с сочетанием тяжелой неконтролируемой астмы и тяжелого АД (группа БААД; n=50).

В исследование включены пациенты из Регистра биологической терапии по профилю аллергологии-иммунологии, получавшие дупилумаб в качестве первого ГИБП на протяжении ≥6 мес от момента его инициации. Все пациенты имели плохо контролируемую тяжелую астму (тест по контролю астмы – Asthma Control Test – ACТ<20 баллов, вопросник контроля астмы – Asthma Control Questionnaire – ACQ5>1,5 балла) на фоне применения средних/высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в комбинации с одним или несколькими препаратами базисной терапии, в том числе с зависимостью от применения системных глюкокортикостероидов (СКС) >50% времени в году; с ≥2 эпизодами обострения БА за предшествующие 12 мес; с признаками Т2-воспаления (эозинофилы крови ≥150 кл/мкл, и/или эозинофилы мокроты ≥2%, и/или оксид азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) ≥20 ppb, и/или наличие клинически значимой аллергосенсибилизации – АС), или на момент инициации таргетной терапии находились на регулярном применении СКС.

В группу БААД включались пациенты с БА и сочетанным тяжелым АД (с анамнезом в течение ≥1 года, недостаточно контролируемым стандартными поддерживающими препаратами и/или системной терапией циклоспорином А) и требующие назначения ГИБП по двум причинам.

Пациенты получали дупилумаб в виде подкожных инъекций в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата Дупиксент [2]. В обеих группах первое введение осуществлялось в дозе 600 мг однократно и далее по 300 мг каждые 2 нед.

Оценка эффективности терапии дупилумабом через 6 мес лечения осуществлялась на основании достижения контроля БА (ACQ5, ACТ); улучшения функции внешнего дыхания (ФВД); снижения риска обострений БА и потребности в СКС; улучшения качества жизни (вопросник качества жизни у больных астмой – Asthma Questionnaire of Life Quality – AQLQ); влияния на активность биомаркеров Т2-воспаления (FeNO, эозинофилы крови); влияния на течение АД (индекс оценки АД – SCORing Atopic Dermatitis – SCORAD и шкала оценки распространенности и индекс тяжести экземы – Eczema Area and Severity Index – EASI) и полипозного риносинусита – ПРС (тест оценки сино-назальных исходов – Sino-Nasal Outcome Test – SNOT-22).

Статистическая обработка данных проводилась непараметрическими методами в программе IBM SPSS Statistics V-23. Данные представлены в виде медианы, интерквартильного размаха. Сравнение количественных и качественных показателей независимых выборок проводилось с использованием U-критерия Манна–Уитни и χ² Пирсона или точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В исследование включены 115 пациентов (50 пациентов – в группе БААД и 65 больных – в группе БА). Группа БА представлена пациентами более старшего возраста – 53,0 (42,0‒63,0) года против 30,5 (22,0‒41,5) года в группе БААД (p<0,001).

Пациенты в группе БААД отличались значительно более высоким уровнем общего иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови – 2000 (1030‒3000) МЕ/мл против 116 (50,38‒258) МЕ/мл в группе БА; p<0,001, – а также у них чаще выявлялась сенсибилизация к основным классам аллергенов (табл. 1).

 

Таблица 1. Характер подтвержденной АС, непереносимость НПВП и других лекарственных средств

Table 1. Nature of confirmed allergosynthesis, intolerance of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and other drugs

Характеристики	Группа БА	Группа БААД	p1–2
Бытовая АС	21/65 (32,3%)	47/50 (94,0%)	<0,001
Эпидермальная АС	17/65 (26,2%)	47/50 (94,0%)	<0,001
Пыльцевая АС	17/65 (26,2%)	43/50 (86,0%)	<0,001
АС к аллергенам непатогенных плесневых грибов	2/65 (3,1%)	26/50 (52,0%)	<0,001
АС к пищевым аллергенам	1/65 (1,5%)	31/50 (62,0%)	<0,001
Пищевая аллергия:	40/115 (34,8%)	2/65 (3,1%)	<0,001
·              Истинная пищевая аллергия	0	15/38 (39,5%)	0,261
·              Перекрестная пищевая аллергия	2/2 (100,0%)	23/38 (60,5%)	0,261
Непереносимость НПВП	37/65 (56,9%)	2/50 (4,0%)	<0,001
Непереносимость других лекарственных средств	18/65 (27,7%)	20/50 (40,0%)	0,23

 

Серологически АС подтверждена у 46,2% пациентов в группе БА и у 98% больных в группе БААД. При этом доля пациентов с поливалентной АС (≥2 класса аллергенов) составила 29,2% в группе БА и 96% в группе БААД; p<0,001 (рис. 1).

 

Рис. 1. Частота распространенности сенсибилизации к основным классам аллергенов у пациентов в группах БА и БААД. Примечание. Черные точки напротив наименования группы аллергенов означают наличие соответствующей АС.

 

В группе БА в 14,2 раза чаще встречалась непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) по сравнению с больными из группы БААД (см. табл. 1).

Пациенты обеих групп характеризовались наличием значимых коморбидных заболеваний (табл. 2).

 

Таблица 2. Значимые коморбидные заболевания, ассоциированные с БА и АД

Table 2. Significant comorbid diseases associated with bronchial asthma and atopic dermatitis

Коморбидная патология	Группа БА	Группа БААД	p1–2
Хроническая крапивница	4/65 (6,2%)	2/50 (4,0%)	0,69
Аллергический ринит	25/65 (38,5%)	49/50 (98,0%)	<0,001
Аллергический риноконъюнктивит	20/65 (30,8%)	48/50 (96,0%)	<0,001
ПРС	62/65 (95,4%)	4/50 (8,0%)	<0,001
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	7/65 (10,8%)	4/50 (8,0%)	0,75
Ангиоотек	1/65 (1,5%)	1/50 (2,0%)	>0,9
Бронхоэктазы	5/65 (7,7%)	0	0,045
Ожирение	18/65 (27,7%)	4/50 (8,0%)	0,009

 

В группе БА отмечен высокий уровень коморбидности по ПРС (95,4%), а среднее число предшествующих хирургических вмешательств по поводу ПРС составило 2,8±3,7 [медиана 1,0 (1,0‒3,8)].

У больных БА и АД значимость аллергии в качестве драйвера тяжести в суммарном бремени коморбидных Т2-ассоциированных заболеваний подчеркнута также более частой встречаемостью аллергического ринита/риноконъюнктивита, поливалентным характером АС (у 96% больных) с чувствительностью нередко к ≥4 классам аллергенов (58% пациентов), склонностью к гиперпродукции IgE (в 17 раз выше, чем в группе БА), более молодым возрастом пациентов. Напротив, в группе БА преобладали пациенты более старшего возраста, со склонностью к избыточной массе тела и нередко наличием ожирения, а также характеризующиеся в 14 раз более частой встречаемостью НПВП-непереносимости (у 56% пациентов против 4% в группе БААД), наличием назальных полипов (в 95,4% случаев) и бронхоэктазов (7,7% случаев).

Достижение контроля БА. В исследовании E. Harvey и соавт. (2020 г.) критерием «супер-ответа» на терапию ГИБП стало значение ACQ5<1 балла, а достижение положительного результата регистрировалось при уменьшении ACQ5 на ≥0,5 балла от исходного значения [2]. K. Eger и соавт. (2021 г.) в качестве одного из критериев «супер-ответа» использовали уровень ACQ5<1,5 балла [3], A. Menzies-Gow и соавт. (2022 г.) отдельно выделяли пациентов с достигнутым значением ACQ6≤0,75 балла [4], а E. Atayik и соавт. (2022 г.) ориентировались на прирост АСТ на ≥6 баллов от исходного значения [5].

В выполненном нами исследовании на момент инициации биологической терапии пациенты в группах БА и БААД характеризовались неконтролируемым течением астмы (табл. 3).

 

Таблица 3. Достижение контроля БА по данным вопросников ACQ5 и ACT

Table 3. Achieving bronchial asthma control according to ACQ5 and ACT questionnaires

Параметры эффективности	Группа БА (n=65)			Группа БААД (n=50)			p1–2
	1исходно	2через 6 мес	pБА	1исходно	2через 6 мес	pБААД
АСТ, баллы	14 (11–19)	21 (16–22)	<0,001	16 (12–21)	21 (18–24)	<0,001	10,039 20,238
Пациенты с АСТ≥20 баллов	18%	51%	<0,001	20%	70%	<0,001	10,835 20,111
ACQ5, баллы	2,8 (1,6–3,7)	1,4 (0,75–2,65)	<0,001	2,6 (0,65–3,4)	1,4 (0–2,9)	<0,001	10,9 20,482
Пациенты с ACQ5<1,5 балла	22%	53%	0,003	24%	54%	0,038	10,823 20,975
Пациенты с ACQ5<0,75 балла	11%	23%	0,123	20%	31%	0,405	10,189 20,608

Примечание. Здесь и далее в табл. 4: ¹p исходно группа БА vs исходно группа БААД, ²p через 6 мес группа БА vs через 6 мес группа БААД.

 

Из табл. 3 очевидно, что через 6 мес лечения дупилумабом в обеих группах зафиксировано сопоставимое и значительное улучшение результатов АСТ и ACQ5 с достижением уровня хорошо контролируемой астмы по АСТ (≥20 баллов) и отсутствия неконтролируемой астмы по ACQ5 (<1,5 балла).

Важно отметить, что 37% больных в группе БА и 47% пациентов в группе БААД продемонстрировали прирост АСТ на ≥6 баллов (p=0,39) – так называемые «супер-ответчики» согласно E. Atayik и соавт. (2022 г.) [5]. Аналогичным образом у 63% пациентов из группы БА и у 46% пациентов из группы БААД зафиксировано снижение результата ACQ5 на ≥0,5 балла (p=0,29), что указывает на значимое улучшение контроля над БА – «ответчики» согласно E. Harvey и соавт. (2020 г.) [2].

Улучшение ФВД. В различных исследованиях эффективность влияния таргетных препаратов на ФВД оценивалась по увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (пре-ОФВ₁), л, на ≥20%, а в абсолютных величинах – на ≥0,1 л [4] и ≥0,5 л [6] от исходного значения.

В нашем исследовании в обеих группах через 6 мес лечения наблюдалось сопоставимое и статистически значимое (p<0,001) увеличение медианы пре-ОФВ₁ в % от должного значения с 79 (60–91) до 87 (69,8–101,3)% в группе БА и с 84 (71–98) до 93 (71,3–96,3)% в группе БААД. При этом 42% больных в группе БА и 50% пациентов в группе БААД достигли увеличения показателя пре-ОФВ₁ как минимум на 100 мл (p=0,48); а 12% больных БА и 19% пациентов с БА и АД продемонстрировали увеличение значения пре-ОФВ₁ на ≥500 мл (p=0,39) и ≥20% (p=0,41) от исходного уровня. Доля пациентов с уровнем пре-ОФВ₁≥80% от должного через 6 мес терапии увеличилась в 1,3 раза, составив 64% в группе БА и 73% в группе БААД.

Уменьшение риска обострений БА и снижение потребности в применении СКС. В настоящее время снижение частоты и отсутствие тяжелых обострений астмы рассматривается в качестве критически важных исходов – целей лечения ГИБП [7]. В выполненном нами исследовании за 6 мес терапии дупилумабом обострения астмы зафиксированы у 13,8% пациентов в группе БА и 18% больных в группе БААД (p=0,59). Подавляющему числу пациентов в обеих группах (95% в группе БА и 94% в группе БААД) удалось избежать обострений, требующих увеличения/добавления СКС (p=0,74). При этом только для 1 (2%) больного из группы БА и 3 (6%) пациентов из группы БААД обострение астмы привело к госпитализации (p=0,2).

До назначения терапии дупилумабом 5 пациентов в группе БА и 3 пациента в группе БААД получали СКС (преднизолон) на регулярной основе. Спустя 6 мес терапии ГИБП 3 пациента в группе БА и все пациенты из группы БААД отказались от регулярного приема преднизолона.

Улучшение качества жизни. Одной из ключевых целей применения ГИБП у больных тяжелой астмой является обеспечение лучшего качества жизни, недоступного пациентам при неконтролируемом течении заболевания несмотря на применение максимальной оптимизированной стандартной базисной терапии [8].

В выполненном нами исследовании исходно значение AQLQ в группе БА [3,8 (3,1-4,9) балл] было ниже, чем в группе БААД: 4,7 (3,3-5,6) баллов, р=0,042). Через полгода на дупилумабе в группе БА отмечено статистически значимое увеличение показателя AQLQ до 5 (4,4-6,2) баллов, р<0,001.

При использовании вопросника AQLQ субъективно ощутимому улучшению качества жизни соответствует увеличение результата на ≥0,5 балла [7]. По истечении полугода терапии дупилумабом 31% пациентов из группы БА и 11% пациентов из группы БААД достигли заданного критерия, продемонстрировав значимое улучшение качества жизни, связанного со здоровьем.

Влияние на активность биомаркеров Т2-воспаления. Снижение активности провоспалительных биомаркеров (уровень FeNO, эозинофилы крови и мокроты, уровень общего IgE) на фоне таргетной терапии не является приоритетной целью назначения ГИБП, однако может быть рассмотрено в качестве одного из опорных критериев оценки патогенетической эффективности ГИБП [7].

Исходно 53% больных в группе БА и 44% в группе БААД отличались содержанием оксида азота в выдыхаемом воздухе ≥25 ppb. У 26% пациентов в группе БА и у 19% больных из группы БААД зарегистрирован уровень FeNO≥50 ppb. Через 6 мес лечения дупилумабом сопоставимое и статис- тически значимое уменьшение уровня FeNO зарегистрировано в обеих группах. Так, 100% пациентов в группе БА и 92% больных в группе БААД отличались значением показателя FeNO<50 ppb, а 83 и 70% больных соответственно отличались уровнем FeNO<25 ppb (табл. 4).

 

Таблица 4. Оценка биомаркеров Т2-воспаления

Table 4. Evaluation of biomarkers T2-inflammation

Параметры эффективности	Группа БА (n=65)			Группа БААД (n=50)			p1–2
	исходно	через 6 мес	pБА	исходно	через 6 мес	pБААД
FeNO, ppb	27 (16–51)	16 (12–21)	0,007	22 (11–40)	13 (6–33)	0,008	10,259 20,602
Пациенты с FeNO<50 ppb	74%	100%	0,016	81%	92%	0,682	10,448 20,213
Пациенты с FeNO<25 ppb	47%	83%	0,007	56%	70%	0,233	10,448 20,576
Эозинофилы крови, кл/мкл	460 (260‒700)	290 (180–800)	0,867	680 (390‒1180)	350 (300–760)	0,06	10,009 20,334

 

На момент инициации терапии дупилумабом группа БААД отличалась более выраженной эозинофилией периферической крови: 680 (390‒1180) кл/мкл против 460 (260‒700 кл/мкл) в группе БА (p=0,009). Известно, что одной из особенностей механизма действия дупилумаба в связи с блокадой эффектов ИЛ-4 и ИЛ-13 является задержка и накопление эозинофилов в кровеносном русле, что может выражаться в увеличении выраженности эозинофилии крови у ряда пациентов [9]. По результатам нашего исследования терапия дупилумабом не привела к увеличению медианы числа эозинофилов крови ни в одной из групп сравнения (см. табл. 4).

Влияние анти-ИЛ-4/13R терапии на коморбидную патологию. Известно, что лечение дупилумабом сопровождается выраженным уменьшением тяжести АД по индексу EASI уже на 16-й неделе лечения, ранним (уже на 2-й неделе использования) уменьшением выраженности зуда [10]. В нашем исследовании в группе БААД отмечено статистически значимое (p<0,001) уменьшение тяжести АД со снижением индексов SCORAD в 1,86 раза – с 78 (63–88) до 42 (33–61) баллов – и EASI в 3,5 раза: с 42 (28–57) до 12 (8–24) баллов.

В группе БА у подавляющего числа пациентов (95,4%) на момент инициации таргетной терапии зарегистрировано наличие ПРС. Исходный индекс по вопроснику качества жизни при риносинуситах SNOT-22 в группе БА составил 58 (43–70) баллов, что указывает на наличие выраженного снижения качества жизни в связи с ПРС. Через 6 мес терапии дупилумабом результат по SNOT-22 снизился почти в 2 раза до 30 (18–46) баллов (p<0,0001).

Заключение

В выполненном исследовании у значительной доли пациентов независимо от наличия или отсутствия других Т2-ассоциированных заболеваний (включая АД и ПРС) продемонстрировано улучшение течения астмы уже в первые 6 мес лечения дупилумабом по всем доменам оценки ответа на таргетную терапию – улучшение контроля астмы и ФВД, снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений, связанных с применением СКС и/или госпитализацией, положительное влияние на качество жизни и течение коморбидных заболеваний, а также снижение потребности в применении СКС.

Информация о раскрытии потенциального конфликта интересов: Д.С. Фомина, С.В. Федосенко и Е.Н. Бобрикова сообщили об оказании оплаченных научно- консультативных услуг для компании «Санофи». Исследование выполнено без сторонней финансовой поддержки.

Information on the disclosure of potential conflict of interest: Daria S. Fomina, Sergey V. Fedosenko, Elena N. Bobrikova reported on the provision of paid scientific advisory services for the company Sanofi. The study was carried out without external financial support.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. В исследовании использовался метод аллергодиагностики с микрочипами за счет гранта Российского научного фонда №23-75-30016, https://rscf.ru/project/23-75-30016/

Funding source. The study used the method of allergy and microchip with a grant from the Russian Scientific Fund №23-75-30016, https://rscf.ru/project/23-75-30016/

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Daria S. Fomina

City Clinical Hospital №52; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637

канд. мед. наук, доц., рук. Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии, доц. каф. клинической иммунологии и аллергологии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Sergey V. Fedosenko

Siberian State Medical University

Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6655-3300

д-р мед. наук, проф. каф. общей врачебной практики и поликлинической терапии

Russian Federation, Tomsk

Elena N. Bobrikova

City Clinical Hospital №52

Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6534-5902

зав. консультативно-диагностическим отд-нием Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии

Russian Federation, Moscow

Anton A. Chernov

City Clinical Hospital №52; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6209-387X

врач-терапевт отд. клинической фармакологии, мл. науч. сотр. НИИ молекулярной и персонализированной медицины

Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga A. Mukhina

City Clinical Hospital №52

Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3794-4991

врач – аллерголог-иммунолог консультативно-диагностического отд-ния Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии

Russian Federation, Moscow

Marina S. Lebedkina

City Clinical Hospital №52

Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9545-4720

врач – аллерголог-иммунолог консультативно-диагностического отд-ния Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии

Russian Federation, Moscow

Alexander V. Karaulov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1930-5424

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. лаб. иммунопатологии Института молекулярной медицины, зав. каф. клинической иммунологии и аллергологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Asel Yu. Nurtazina

City Clinical Hospital №52; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2337-3307

врач – аллерголог-иммунолог ГБУЗ «ГКБ №52», ассистент каф. клинической иммунологии и аллергологии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Mariana A. Lysenko

City Clinical Hospital №52; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: sbornaya1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6010-7975

д-р мед. наук, глав. врач, проф. каф. общей терапии фак-та дополнительного профессионального образования

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files