The effectiveness of targeted therapy of various genetically engineered biological drugs in the treatment of bronchial asthma

Full Text

Список сокращений

БА – бронхиальная астма

ГИБП – генно-инженерный биологический препарат

ГКС – глюкокортикостероиды

ИЛ – интерлейкин

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

ОФВ₁ – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ТБА – тяжелая бронхиальная астма

ФВД – функция внешнего дыхания

АСТ (Asthma Control test) – тест по контролю над астмой

Ig – иммуноглобулин

Введение

Биологическая терапия тяжелой бронхиальной астмы (ТБА) открыла новую эру и иные возможности в лечении тяжелых пациентов. Сегодня доступно пять биологических препаратов – моноклональных антител для лечения ТБА с учетом фенотипов и эндотипов.

Омализумаб – гуманизированные моноклональные антитела к иммуноглобулину (Ig)E, меполизумаб и реслизумаб – гуманизированные моноклональные антитела против интерлейкина (ИЛ)-5, дупилумаб – полностью человеческие моноклональные антитела к α-субъединице ИЛ-4-рецептора, способные блокировать активность как ИЛ-4, так и ИЛ-13, бенрализумаб – гуманизированные афукозилированные (лишенные фукозы) моноклональные антитела, направленные против рецептора ИЛ-5Ra. Моноклональные антитела применяются для лечения ТБА с Т2-типом воспаления (аллергическим и неаллергическим) у пациентов, которые находятся на 5-й ступени терапии согласно рекомендациям GINA.

Согласно определению G. Anderson [1] эндотип заболевания – это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом. Один эндотип БА может лежать в основе нескольких фенотипов, так как эндотип является молекулярной основой фенотипов [2–4].

В ряде исследований, посвященных определению клинических фенотипов ТБА, выявлены следующие фенотипы: аллергическая БА с ранним дебютом; поздняя БА, связанная с ожирением (преимущественно у женщин), и БА с выраженным персистирующим эозинофильным воспалением, характеризующаяся преимущественно поздним дебютом [5–8]. В европейском проекте U-BIOPRED, цель которого – идентифицировать и охарактеризовать фенотипы тяжелой БА у детей и взрослых, отмечено доминирование эозинофильного воспаления у взрослых пациентов с ТБА, как некурящих, так и бывших или активных курильщиков, а у детей – преобладание аллергического воспаления [9, 10].

Большая часть больных ТБА имеют T2-эндотип БА и эозинофильное воспаление в слизистой оболочке нижних дыхательных путей. Так, по данным отечественных исследователей Г.Р. Сергеевой и соавт. [11], у 77% больных ТБА присутствует фенотип атопической БА, ассоциированный с эозинофильным воспалением дыхательных путей [12]. Секреция цитокинов ИЛ-4, 5, 13 участвует в запуске IgE-обусловленных реакций гиперчувствительности в нижних дыхательных путях, активируя и поддерживая воспалительный процесс в слизистой оболочке и ремоделирование бронхиальной стенки [9, 13]. Каскад этих воспалительных событий приводит в конечном итоге к ключевым клиническим проявлениям БА: бронхиальной гиперреактивности, обструкции бронхов и гиперсекреции слизи. Пациенты с тяжелой астмой могут являться фенотипически похожими, но иметь разные ответы на таргетные биологические препараты.

В связи с этим актуальным является не только точечное прицельное применение определенных биологических препаратов в клинической практике при ТБА, но и возможность переключения и замены одного генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) другим либо сочетания лекарственных средств у одного пациента с аллергическим заболеванием при наличии нескольких фенотипов воспаления.

Цель исследования – оценить эффективность биологической терапии при переключении с препарата омализумаб 150 мг подкожно в дозе введения 600 мг на протяжении 36 нед терапии на препарат бенрализумаб 30 мг/1 мл подкожно первые 3 инъекции ежемесячно, остальные – через месяц на протяжении 52 нед при БА тяжелого неконтролируемого течения с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) у пациента Ч. 2004 г. рождения.

Материалы и методы

Материалом исследования послужила история болезни пациента Ч. 2004 г. рождения с диагнозом «БА, аллергическая форма, эозинофильный фенотип, тяжелой степени, неконтролируемая».

Лабораторные и функциональные исследования выполнены в ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» за счет средств Территориального фонда обязательного медицинского страхования по Кабардино-Балкарской Республике в рамках страхового полиса. Проводилось динамическое мониторирование общего анализа крови с подсчетом абсолютного числа эозинофилов в периферической крови (абсолютное число эозинофилов = лейкоциты × эозинофилы / 100). Для оценки эффективности терапии БА использованы тест по контролю над астмой (Asthma Control test – ACT), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии до лечения и на протяжении терапии, а также насыщение кислородом крови, измеряемое при помощи пульсоксиметра РМ-60, Mindray. Иммунологическое обследование включало измерение уровня общего IgE при помощи иммуноферментного анализа, аллергологическое – определение специфических IgE-антител к атопическим аэроаллергенам, аллергокомпонентную диагностику методом ImmunoCAP 250. В основе метода ImmunoCAP 250 лежит иммунофлуоресцентный метод детектирования, специально разработанная матрица для взаимодействия Антиген–Антитело, что обеспечивает обнаружение сверхнизких концентраций IgE-антител в сверхмалом количестве крови пациента.

Лечение пациента проводилось ГИБП омализумаб 150 мг по 600 мг подкожно 36 нед и бенрализумаб 30 мг/1 мл подкожно первые 3 инъекции ежемесячно подкожно, остальные – через месяц на протяжении 52 нед. Препарат закупался за счет средств Территориального фонда обязательного медицинского страхования Кабардино-Балкарской Республики.

Результаты

Проведен анализ истории болезни пациента Ч. 2004 г. рождения, который проживает в г. Нальчик. С 2009 г. ребенок состоял на учете в поликлиническом отделении ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» с диагнозом: «БА, атопическая форма, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность 1–2-й степени. Аллергический ринит, сезонный. Аллергический конъюнктивит, сезонный. Поллиноз: сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев, луговых и сорных трав. Фруктозо-оральный синдром».

Июнь 2021 г.: в стационар поступил пациент 17 лет. Основные жалобы, предъявляемые родителями, – приступы удушья до 4 раз в сутки, свистящее дыхание, одышка экспираторного характера, постоянный малопродуктивный кашель, выраженная заложенность носа; зуд глаз, носа, насморк, аносмия, слезотечение в летнее время.

Анамнез болезни. С раннего детства отмечаются частые острые респираторные заболевания. С 2006 г. (2-летнего возраста) присоединяются тяжелый бронхообструктивный синдром и признаки сезонного ринита и конъюнктивита весь весенний, летний, осенний сезон. С 2009 г. состоит на учете в ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» с диагнозом: «БА + поллиноз». Использована базисная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС)/длительно действующими β₂-агонистами в средних терапевтических дозах, но, несмотря на проводимые медицинские мероприятия, проявления болезни продолжают беспокоить. В 2012 г. (10 лет) по тяжести течения заболевания направлен в Москву в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» для коррекции терапии, где подтвержден диагноз: «тяжелое течение БА (не достигался контроль БА на высоких дозах ингаляционных ГКС/длительно действующих β₂-агонистов)». Рекомендовано рассмотреть возможность применения омализумаба 300 мг каждые 4 нед (масса тела – 31 кг, общий IgЕ – 354,0 Ед/мл). Однако на введение омализумаба родители ребенка не дали согласие. Также рекомендовано направление на медико-социальную экспертизу по месту жительства. С 2012 г. – инвалид детства.

Аллергологический анамнез семейный отягощен: у деда по матери – БА, у двоюродного дяди по матери – БА, у матери – БА и поллиноз. Лекарственные препараты без особенностей. Прививки: вакцинирован по возрасту. Бег, физическая нагрузка, смех и плач приносили дискомфорт и затруднение дыхания. Контакт с кошкой вызывал свистящее дыхание и отек губ. Пищевые продукты: сырое яблоко, сырая морковь, абрикос – зуд слизистых полости рта, ангиоотек губ. Сезонные обострения БА наблюдаются с мая по октябрь, с присоединением тяжелого риноконъюнктивального синдрома.

Анамнез жизни. Ребенок от первой беременности. Беременность протекала в I и II триместрах без особенностей, в III триместре имела место хроническая гипоксия плода. Масса тела ребенка при рождении – 3800 г, длина тела – 50 см. Состояние после рождения удовлетворительное. В родильном доме – вскармливание естественное, прикорм переносил хорошо, проявлений атопического дерматита не отмечалось.

Объективный осмотр. Состояние по заболеванию тяжелое. Носовое дыхание резко затруднено. Аносмия. Частота дыхательных движений 22–24 в минуту. Сатурация – 93%. Грудная клетка обычной формы. Кожные покровы цианотичные. Перкуторно: легочной звук с коробочным оттенком, аускультативно: дыхание жесткое, сухие свистящие хрипы. Артериальное давление – 110/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 78 уд/мин. Рост – 168 см, масса тела – 75 кг, индекс массы тела – 26,5. Питание повышенное.

Результаты обследования. При проведении общего анализа крови с подсчетом абсолютного числа эозинофилов в периферической крови (абсолютное число эозинофилов = лейкоциты × эозинофилы / 100) установлена эозинофилия крови – 523 кл/мкл, повышенный уровень общего IgE в сыворотке крови до 354 Ед/мл (рис. 1).

 

Рис. 1. Результаты обследования (июнь 2021 г.).

Fig. 1. Survey results (June 2021).

 

При проведении исследования ФВД установлено нарушение ФВД по обструктивному типу 2-й степени, уровень кислорода крови составил 93%, АСТ-тест – 10 баллов (табл. 1). При проведении прямой риноскопии оториноларингологом диагноз сезонного аллергического ринита подтвержден. На консультации оториноларинголога 09.06.2021 отмечены жалобы на заложенность носа, слизистые выделения из носа. Объективно: слизистая носа отечна, выделения слизистые. Носовое дыхание затруднено. Заключение: «аллергический ринит, сезонный».

 

Таблица 1. Результаты обследования 09.06.2021

Table 1. Results of the survey on 09.06.2021

Вид исследования	Результат
Спирография	Нарушение ФВД по обструктивному типу 2-й степени
ОФВ1, %	62
Сатурация, %	93
АСТ (тест по контролю астмы), баллы	10

 

По результатам аллергологического обследования (табл. 2) методом ImmunoCAP 250 у пациента Ч. 2004 г. рождения установлена полисенсибилизация к атопическим аллергенам пыльцы деревьев, сорняков, злаков, домашним пылевым клещам, эпидермальным аллергенам, что подтверждает атопический генез заболевания. При проведении аллергокомпонентной диагностики зарегистрирована сенсибилизация к главному аллергену пыльцы березы, Bet v 1 (27,9 kUA/l), которая является основной сенсибилизирующей молекулой. Bet v 1 – прототип всех аллергенов PR-10 пыльцы букоцветных, сырых фруктов, орехов, овощей, бобовых и отвечает за перекрестные аллергические реакции между пыльцой и пищевыми продуктами. Это объясняет синдром фруктозо-оральной аллергии у пациента. Белки PR-10 являются термолабильными, что позволяет рекомендовать употребление в пищу термически обработанных пищевых продуктов. Однако установленная сенсибилизация к минорным аллергенам rBet v 2, rBet v 4 (t221) 2,49 kUA/l, rPhl p 7, rPhl p 12 (рекомбинантный) 1,23 kUA/l не позволила сделать однозначный выбор терапии в пользу аллерген-специфической иммунотерапии.

 

Таблица 2. Результаты аллергологического обследования

Table 2. The results of the allergological examination

Вид исследования	Показатели	Значение
Аллергологическое обследование методом иммунокап 250	Dermatophagoides farina (d2) (kUA/l)	80,0
	Dermatophagoides pteronyssinus (d1) (kUA/l)	69,3
	Смесь грибковая (m1, m2, m3, m5, m6, m8) (mx2) (kUA/l)	0,28
	Перхоть и эпителий кошки (e1) (kUA/l)	28,6
	Эпителий овцы (е81) (kUA/l)	0,28
	Береза бородавчатая (t3) (kUA/l)	27,9
	Тимофеевка луговая (g6) (kUA/l)	24,8
	Амброзия высокая (w1) (kUA/l)	37,5
	Полынь (w6) (kUA/l)	0,07
Аллергокомпонентная диагностика	Тропомиозин (rDer p10) (d205) (kUA/l)	0,01
	rFel d1 (kUA/l)	18,2
	rBet v 1 (рекомб.) (kUA/l)	36,1
	rBet v 2, rBet v 4 (t221) (kUA/l)	2,49
	rPhl p 1, rPhl p 5b (рекомб.) (kUA/l)	38,4
	rPhl p 7, rPhl p 12 (рекомб.) (kUA/l)	1,23
	nAmb a1 (kUA/l)	74,8
	nArtv1 0,01 kUA/l nArtv3 (kUA/l)	0,09

 

Обсуждение

На протяжении всех лет заболевание носит круглогодичный характер с резким ухудшением с весеннее-летне-осеннее время, с частыми обострениями до 5–6 раз в год и необходимостью стационарного лечения до 2–3 раз в год с приемом системных кортикостероидов короткими курсами (преднизолон 5 мг до 20–25 мг/сут с последующей отменой). Течение болезни тяжелое, имело непрерывно-рецидивирующий характер, физическая активность резко ограничена и сопровождается высокой потребностью в симпатомиметиках.

В июне 2021 г. в период пыления луговых трав у подростка развилось тяжелое обострение БА, из-за чего находился на лечении в стационаре. В связи с тяжестью состояния рекомендована терапия омализумабом 150 мг по 600 мг подкожно каждые 4 нед (масса тела – 72 кг, общий IgЕ – 389,0 Ед/мл).

С июня 2021 по март 2022 г. выполнено 9 инъекций омализумаба 600 мг подкожно. Анализ проводимой терапии омализумабом 600 мг показал, что через 4 мес после начала терапии препаратом отмечались положительная динамика состояния и контроль заболевания (в период с июня по октябрь). Приступы удушья не беспокоили, риноконъюнктивальный синдром не имел выраженных проявлений. Показатели ФВД и сатурация демонстрировали нормальные значения. Контроль астмы (АСТ-тест) составлял 23 балла (табл. 3.)

 

Таблица 3. Показатели контроля БА

Table 3. Bronchial asthma control indicators

Показатели	Эозинофилы, кл/мкл	Общий IgE, Ед/мл	ОФВ1, %	Сатурация, %	АСТ, балл
09.06.2021 – до лечения	523	364,0	62	93	10
18.06.2021 – 1-я инъекция	389	389,0	78	96	20
19.07.2021 – 2-я инъекция	375	420,0	82	98	22
19.08.2021 – 3-я инъекция	380	458,0	85	99	23
18.09.2021 – 4-я инъекция	364	495,0	89	100	23
18.10.2021 – 5-я инъекция	678	524,0	89	100	23
18.11.2021 – 6-я инъекция	368	532,9	78	95	16
19.12.2021 – 7-я инъекция	349	495,2	75	95	17
19.01.2022 – 8-я инъекция	345	492,8	75	94	17
19.02.2022 – 9-я инъекция	335	488,3	78	96	16

 

С конца октября начинается ухудшение состояния – возникают приступы удушья, в том числе и в ночное время. В связи с этим требовалось применять ингаляционно короткодействующие бронхолитики и суспензии ГКС через небулайзер несколько дней подряд. Имела место персистенция эозинофилов в периферической крови от 335 до 523 кл/мкл на протяжении терапии омализумабом 600 мг. Зарегистрировано значительное снижение показателей ФВД, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) – 78%, АСТ 16 баллов, что подтверждало потерянный контроль астмы. Состояние не улучшалось до января 2022 г. (см. табл. 3).

Январь 2022 г. – тяжелое обострение БА. В конце января 2022 г. у подростка развивается гнойная ангина, по поводу гипертермии применялись таблетки нимесулид 100 мг, вводилась «литическая смесь» (метамизол натрия 50% – 2 мл, папаверин 2% – 2 мл, дифенгидрамин 1% – 1 мл). Через 5 мин после инъекции развился тяжелый приступ удушья, пациента доставляют в реанимационное отделение ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии». При поступлении: цианоз кожных покровов, в легких обильные сухие свистящие хрипы, тахипноэ – 26 в минуту, сатурация – 90%, артериальное давление – 80/40 мм рт. ст. На фоне проводимой в отделении реанимации терапии (включая преднизолон 5 мг до 25 мг/сут, будесонид через небулайзер 0,5/2 мл 2 раза в сутки) состояние стабилизировалось. Осуществлен пересмотр диагноза. Основной диагноз: «БА, аллергическая форма, эозинофильный фенотип, тяжелой степени, неконтролируемая». Осложнение основного: дыхательная недостаточность 2-й степени. Сопутствующие заболевания: лекарственная гиперчувствительность к НПВП (приступ удушья на введение метамизола натрия 28.01.2022); аллергический ринит, сезонный; аллергический конъюнктивит, сезонный; поллиноз: сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев, луговых и сорных трав; фруктозо-оральный синдром; гнойная ангина. Внесены изменения в базисную терапию, назначена тройная комбинация ингаляционных препаратов: флутиказона пропионат/салметерол 50/500 мкг по 1 ингаляции 2 раза в сутки, тиотропия бромид Респимат 2,5 мкг/доза 2 ингаляции 1 раз в сутки, омализумаб.

В марте 2022 г. пациент обратился в ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» в связи с ухудшением состояния: приступы удушья каждый день, а также по ночам, выраженная заложенность носа, аносмия. Нами проведен анализ показателей ФВД, содержания кислорода крови, контроля астмы, уровня эозинофилов и содержания общего IgE в сыворотке крови (табл. 4).

 

Таблица 4. Сравнение показателей ФВД, контроля астмы и уровня эозинофилов до, во время и после лечения омализумабом 150 мг

Table 4. Comparison of indicators of respiratory function, asthma control and eosinophil levels before, during and after treatment with omalizumab 150 mg

Показатели	09.06.2021 – до лечения омализумабом	18.10.2021 – 5-я инъекция омализумаба	Март 2022 – 9 мес терапии омализумабом
Эозинофилы, кл/мкл	523	378	428
Общий IgE, Ед/мл	364,0	524,0	488,0
ОФВ1, %	62	89	61
Сатурация	93	100	93
АСТ, балл	10	23	10

 

Наблюдается значительное снижение уровня ОФВ₁ до 61% от должных значений, снижение уровня сатурации до 93%, отсутствие контроля астмы, АСТ 10 баллов, а также наличие персистирующей эозинофилии, которая зарегистрирована до лечения омализумабом – 523 кл/мкл, во время – 378 кл/мкл и на момент осмотра – 428 кл/мкл. Пороговым значением содержания эозинофилов считают персистирующую эозинофилию крови ≥300 кл/мкл, которая является прогностическим биомаркером фенотипа эозинофильной тяжелой БА [4].

Омализумаб являлся единственным доступным биологическим препаратом в течение многих лет. По данным зарубежных исследователей, биологическое переключение у пациентов с ТБА с омализумаба на другие биологические препараты бывает нечастым. Эти переключения мотивированы недостаточной эффективностью. Чаще всего происходит переключение между препаратами против ИЛ-5/ИЛ-5Ra (меполизумаб на бенрализумаб). Модели биологического переключения определяются сроками одобрения биологических препаратов и клинической тенденцией переключать пациентов с неконтролируемым заболеванием на новые методы лечения [14].

Учитывая наступление возраста пациента 18 лет, тяжесть течения заболевания, отсутствие контроля заболевания на 5-й ступени терапии БА (по GINA 2021), наличие обострений до 2–3 раз за наблюдаемый период, наличие персистирующей эозинофилии (эозинофилы – 428 кл/мкл), прогрессивное ухудшение обструктивных изменений, развитие признаков дыхательной недостаточности, принято решение о биологическом переключении – отмене омализумаба 600 мг и назначении препарата бенрализумаб 30 мг/мл. Первая инъекция бенрализумаба 30 мг/1 мл введена 15.04.2022. В последующем пациент получал лекарственное средство в соответствии с инструкцией к применению. Первые 3 инъекции – ежемесячно подкожно, остальные – через 8 нед на протяжении 52 нед. Переключен на бенрализумаб 30 мг/1 мл – первая инъекция 15.04.2022 (рис. 2).

 

Рис. 2. Схема введения бенрализумаба 30 мг/1 мл пациенту Ч. 2004 г. рождения.

Fig. 2. Scheme of administration of benralizumab 30 mg/1 ml, patient Ch., born in 2004.

 

Нами проведены динамическое наблюдение и анализ показателей терапии бенрализумабом 30 мг/1 мл на протяжении 52 нед (табл. 5).

 

Таблица 5. Динамическое наблюдение 52 нед терапии бенрализумабом 30 мг/1 мл

Table 5. Dynamic observation 52 weeks benralizumab therapy 30 mg/1 ml

Дата	ОФВ1, % от должного	АСТ, баллы	Эозинофилы, кл/мкл
15.04.2022 первая инъекция (до лечения)	65	10	542
13.05.2022	92	20	10
10.06.2022	92	23	0
05.08.2022	95	23	5
30.09.2022	98	23	5
25.11.2022	98	23	0
21.01.2023	100	23	0
18.03.2023	100	23	0

 

Показано снижение уровня эозинофилов с 452 до 0 кл/мкл, что опосредовано механизмом действия препарата бенрализумаб, который связывается и блокирует рецептор к ИЛ-5, усиливает антителозависимую клеточно-обусловленную цитотоксичность, приводящую к апоптозу эозинофилов. Редуцированы обострения БА, восстановлены показатели функции дыхания до нормальных значений, достигнут контроль астмы и улучшилось качество жизни.

Заключение

Проведенное исследование показало хорошую переносимость, высокую эффективность и безопасность биологической терапии при переключении с одного ГИБП (омализумаб 150 мг) на другой ГИБП (бенрализумаб 30 мг/1 мл) при БА тяжелого неконтролируемого течения с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к НПВП. Применение препарата омализумаб 600 мг позволило усилить контроль сезонного аллергического ринита, сезонного аллергического конъюнктивита и БА в сезон цветения причинных трав, уменьшить тяжесть клинических проявлений. Терапия бенрализумабом 30 мг/1 мл при тяжелом течении БА продемонстрировала более эффективное клинически значимое улучшение течения болезни, контроль симптомов заболевания. Достигнуты сокращение обострений, нормализация показателей функции дыхания, полный контроль заболевания.

Следовательно, применение разных биологических молекул для терапии БА с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом способствует достижению контроля заболеваний и улучшению качества жизни пациента. Терапия бенрализумабом 30 мг/1 мл приводит к клинически значимому улучшению признаков и симптомов заболевания, значимому сокращению обострений БА, восстановлению функции легких, улучшению контроля и уменьшению дозы оральных ГКС. Таргетный биологический препарат бенрализумаб 30 мг/1 мл способен прицельно воздействовать на ключевые звенья патогенеза БА тяжелого неконтролируемого течения с сочетанным аллергическим и эозинофильным фенотипом при наличии гиперчувствительности к НПВП и снижать бремя тяжелого заболевания.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. От родителей пациента не получено письменного информированного согласия на публикацию его истории болезни и изображений в медицинском журнале по причине отсутствия связи. Представленные данные обезличены.

Consent for publication. Written informed consent has not been received from the patient's parents to publish his medical history and images in a medical journal due to lack of communication. The submitted data is depersonalized.

Благодарности. Выражаем признательность Территориальному фонду ОМС КБР за возможность лечения пациента таргетными препаратами омализумаб 150 мг и бенрализумаб 30 мг/1 мл, а также сотруднику ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии» Е.Л. Муждабаевой за помощь в сборе данных и обработке информации.

Gratitude. We express our gratitude to the Territorial Fund of the CBR for the opportunity to treat the patient with targeted drugs omalizumab 150 mg and benralizumab 30 mg/1 ml, as well as to the employee of the Center of Allergology and Immunology E.L. Muzhdabayeva for assistance in data collection and information processing.

About the authors

Madina S. Shogenova

Center of Allergology and Immunology; Berbekov Kabardino-Balkarian State University

Author for correspondence.
Email: shogmad@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8234-6977

д-р мед. наук, глав. врач ГБУЗ «Центр аллергологии и иммунологии», проф. каф. факультетской терапии ФГБОУ ВО «КБГУ им. Х.М. Бербекова», гл. внештатный аллерголог-иммунолог Минздрава КБР

Russian Federation, Nalchik; Nalchik

Svetlana H. Hutueva

Center of Allergology and Immunology

Email: shogmad@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4126-1202

д-р мед. наук, проф., зав. аллерго-иммунологическим отд-нием 

Russian Federation, Nalchik

Laura S. Shogenova

State Scientific Center “Institute of Immunology”

Email: shogmad@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8048-1278

ординатор 

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files