Factors associated with a reduction in glomerular filtration rate in patients with chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду СКФ - скорость клубочковой фильтрации СРБ - С-реактивный белок ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких ФР - фактор риска ХБП - хроническая болезнь почек ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и хроническая болезнь почек (ХБП) являются актуальными проблемами современного здравоохранения в связи с высокой распространенностью, инвалидизацией и смертностью [1, 2]. Несмотря на высокую медико-социальную значимость этих заболеваний, их ассоциация изучалась в ограниченном количестве исследований, по данным которых частота сочетания ХОБЛ и ХБП составила 20-53% [3, 4]. Точный патофизиологический механизм, с помощью которого ХОБЛ потенцирует развитие ХБП, остается неясным. В единичных работах последних лет показано, что ХОБЛ независимо ассоциирована с ХБП и увеличивает риск ее развития в 1,6 раза, что позволило авторам сделать вывод о наличии «кардиоренопульмонального синдрома» у этой группы пациентов [5, 6]. Немаловажным является и тот факт, что у больных ХОБЛ наблюдается высокая частота традиционных факторов риска (ФР) ХБП, среди которых особое место занимает системное воспаление, присутствующее в той или иной мере у всех больных ХОБЛ [7]. Его роль в развитии дисфункции почек рассматривалась некоторыми российскими и зарубежными исследователями [3, 4, 6]. Вместе с тем известно, что снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является независимым фактором сердечно-сосудистого риска, что особенно актуально для больных ХОБЛ [1, 2]. В настоящее время отсутствуют работы, посвященные изучению влияния клинико-диагностических маркеров тяжести ХОБЛ на снижение СКФ. Поэтому целью нашего исследования стал анализ факторов, ассоциированных со снижением СКФ, у больных ХОБЛ. Материалы и методы В исследование включены 198 пациентов с ХОБЛ 1-4-й степени тяжести по классификации GOLD 2014 г. (70,7% мужчин, средний возраст 68,51±9,9 года, средний стаж болезни 20,9±3,2 года; 29,3% женщин, средний возраст 65,95±10,1 года, средний стаж болезни 17,2±2,2 года), находившихся на обследовании и лечении в ГБУЗ «ККБ №2» г. Краснодара [8]. Контрольную группу составили 28 здоровых добровольцев, сопоставимых с основной группой по возрасту и полу. Клинико-инструментальная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Помимо общеклинических исследований всем пациентам проведен расчет СКФ по формуле СКD-EPI на основе сывороточного цистатина С (СКФцис), являющегося альтернативным маркером дисфункции почек [9]. Уровень цистатина С определяли иммунотурбидиметрическим методом с использованием набора реагентов Cystatin C-FS (Dyasis, Германия) на автоматическом анализаторе для клинической химии OLYMPUS AU 640 (США) на базе централизованной лаборатории «Фрезениус Медикал Кеа Кубань». Оценку функции внешнего дыхания проводили на спирографе EasyOne Pro фирмы Ultrasound Spirometry Lab (Швейцария). Количественная оценка одышки проводилась по шкале mMRC (Medical Research Council Dyspnea Scale) [9]. Степень никотиновой зависимости определяли по индексу курильщика, рассчитываемому как количество выкуриваемых сигарет в день, умноженное на стаж курения (годы) и деленное на 20 [9]. Наличие и тяжесть дыхательной недостаточности определяли методом пульсоксиметрии с определением сатурации кислорода (SpO2, %) [9]. До включения в исследование у всех пациентов получено письменное информированное согласие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «КубГМУ» (протокол №32 от 21.10.2014). Статистическая обработка проведена с использованием пакета статистической программы Exсel 2013 совместно с надстройкой AtteStat 12.0.5. Различия между группами определяли по t-критерию Стьюдента. Корреляционный анализ для уточнения взаимосвязи показателей проведен с использованием коэффициента корреляции Пирсона (r). Вклад факторов в риск развития ХБП определяли с помощью многофакторного линейного регрессионного анализа, в качестве зависимой переменной использовали величину СКФцис. Показатели представлены в виде M±SD (среднее значение ± стандартное отклонение). Разница считалась достоверной при достигнутом уровне значимости р<0,05. Результаты Средние уровни сывороточного цистатина С были достоверно выше у больных легкой ХОБЛ (1-я группа) по сравнению с группой контроля (р=0,034) и у пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ (4-я группа) по сравнению с больными ХОБЛ легкого течения (р=0,002). Выявлены средней силы положительные корреляции между уровнем цистатина С и количеством баллов по шкале mMRC (r=+0,423, р=0,002), между цистатином С и ОФВ1 (r=+0,309, p=0,001), а также между цистатином С и уровнем С-реактивного белка (СРБ; r=+0,360, p=0,001). Средний уровень СКФцис в группе контроля составил 102,1±10,5 мл/мин/1,73 м2, что достоверно выше аналогичных данных у пациентов с ХОБЛ - 63,5±8,7 мл/мин/1,73 м2 (p=0,015). Расчет СКФцис выявил нормальный уровень СКФцис (>90 мл/мин/1,73 м2) - у 12,6% больных ХОБЛ, незначительное снижение СКФцис (89-60 мл/мин/1,73 м2) - у 35,8%, умеренное снижение СКФцис (59-45 мл/мин/1,73 м2) - у 34,3%, существенное снижение СКФцис (44-30 мл/мин/1,73 м2) - у 12,1%, резкое снижение СКФцис (29-15 мл/мин/1,73 м2) - у 5,0% (см. pисунок). Таким образом, согласно нашим данным, снижение СКФцис <60 мл/мин/1,73 м2 имеют более половины (51,5%) пациентов с ХОБЛ, что является основанием для установления диагноза ХБП без учета лабораторных и инструментальных исследований [1]. Проведенный анализ полученных данных показал, что почти половина больных легкой ХОБЛ имеет нормальный или умеренно повышенный уровень СКФцис; напротив, выраженное снижение СКФцис обнаружено у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ (80% vs 20%, соответственно; χ2=72,0, р=0,002). СКФцис, соответствующая гиперфильтрации, выявлена только у больных легкой ХОБЛ (1-я группа), а выраженное снижение СКФцис (29-15 мл/мин/1,73 м2) - только у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ (3-я и 4-я группы). Достоверные различия в частоте снижения СКФцис 89-60 мл/мин/1,73 м2 и СКФцис 59-45 мл/мин/1,73 м2 выявлены между пациентами с легкой и крайне тяжелой ХОБЛ (χ2=8,039, р=0,43 и χ2=9,253, р=0,003, соответственно) и между пациентами с легкой и тяжелой ХОБЛ в этом же интервале снижения СКФцис, составившем 59-45 мл/мин/1,73 м2 (χ2=6,242, р=0,14). Выявлены достоверные различия в уровне снижения СКФцис в зависимости от частоты обострений ХОБЛ. Так, у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ (≥2 раз в год, GOLD 2014) средние уровни СКФцис (р=0,004) и частота снижения СКФцис <60 мл/мин/1,73 м2 оказались достоверно выше (χ2=45,74, р=0,314). Полученные данные позволили предположить, что на развитие дисфункции почек у больных ХОБЛ оказывают влияние не только классические факторы развития и прогрессирования ХБП, но и тяжесть ХОБЛ. Нами было проанализировано влияние на снижение СКФцис таких параметров, как частота обострений, длительность ХОБЛ, величина ОФВ1, SpO2, уровни СРБ, фибриногена, количество баллов CAT-теста и mMRC, общий стаж курения, индекс курильщика. С этой целью был выполнен многофакторный линейный регрессионный анализ данных, результатом которого явилось построение уравнения вида: Y = a + β1X1 + β2X2 + … + βnXn, где Y - зависимый признак (СКФцис), X1, X2 … Xn - независимые признаки, β1, β2 … βn - искомые коэффициенты регрессии, а - константа. С целью отбора признаков для включения в уравнение регрессии выполнен корреляционный анализ (табл. 2). Для проведения регрессионного анализа отобраны признаки, имеющие только нормальный тип распределения данных и коэффициент корреляции >0,3. Основные результаты регрессионного анализа представлены в табл. 3. При проведении регрессионного анализа с прямым пошаговым включением отобранных переменных выявлено, что на СКФцис у больных ХОБЛ наиболее значимое влияние оказывают частота обострений, величина ОФВ1, SpO2, количество баллов по шкале mMRC, уровень СРБ, фибриногена, индекс курильщика. Коэффициент детерминации (R2), полученный в нашей модели, составил 94,97, что говорит об адекватности модели. Таким образом, модель будет иметь вид: Y = 302,89 + β1 × -2,261 + β2*-0,854 + β3 × -27,323 + + β4 × 5,149 + β5 × -2,765 + β6 × 1,394 + β7 × -0,078. Полученная модель подтверждает влияние тяжести клинических проявлений ХОБЛ на величину СКФ, о чем свидетельствует высокий коэффициент детерминации (R2>0,95), значимость F=2,79-6, что меньше <0,05 и свидетельствует о высокой достоверности результатов, так как значение случайной дисперсии ниже факториальной. Обсуждение Согласно последним клиническим рекомендациям KDIGO (2012), цистатин С является альтернативным маркером почечной дисфункции в тех случаях, когда измерение СКФ на основе креатинина будет заведомо менее точным [1]. Известно, что одно из основных системных проявлений ХОБЛ - мышечная дисфункция, обусловленная нарушением обмена нутриентов, энергетического обмена, преобладанием катаболических процессов и развивающаяся в среднем у 40% пациентов с ХОБЛ, достигая 50-60% у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением, что приводит к занижению истинных значений креатинина, являющегося продуктом мышечного метаболизма [2]. Поэтому нами было отдано предпочтение расчету СКФ на основе цистатина С как наиболее точному маркеру дисфункции почек у данной группы больных по сравнению с креатинином, что нашло подтверждение в отдельных работах, в том числе в проведенном нами ранее исследовании [10, 11]. Частота ХБП у больных ХОБЛ в нашем исследовании составила 51,5%, что существенно выше общепопуляционной, и соответствует распространенности дисфункции почек у больных ХОБЛ по данным других исследователей [3, 6, 11, 12]. Нами были выявлены взаимосвязи между уровнем цистатина С и выраженностью одышки, оцениваемой по шкале mMRC, а также цистатином С и тяжестью обструктивных нарушений. Аналогичные данные получены в недавно проведенном исследовании Y.S. Kim и соавт., в котором уменьшение СКФ было прямо пропорционально снижению основных параметров, характеризующих функцию легких, в том числе и ОФВ1 [13]. Выраженность одышки, величина SpO2 и ОФВ1 являются показателями, характеризующими нарушение газообмена, вследствие вентиляционно-перфузионных нарушений и слабости дыхательной мускулатуры [2]. Ассоциация данных показателей со снижением СКФ у больных ХОБЛ объяснима влиянием развивающейся гипоксии как на канальцевый, так и на клубочковый аппарат почек. Хроническая гипоксия вызывает снижение гломерулярного кровотока, первоначально активируя локальную вазоконстрикторную систему - РААС, что вызывает увеличение внутриклубочкового давления с развитием гиперфильтрации - адаптационного механизма для поддержания функции почек в течение некоторого времени [14, 15]. В дальнейшем в условиях гипоксии эффективность данного механизма снижается, что приводит к тотальной гипоперфузии клубочков, вследствие чего снижается СКФ [15]. Обнаруженное в нашем исследовании влияние биомаркеров воспаления (фибриногена, СРБ) на развитие дисфункции почек также находит свое подтверждение в ряде исследований. Так, в работах M. Kochi и соавт. показано, что СРБ и фибриноген способствуют инициированию воспаления тубулоинтерстиция и фиброза клубочков, что подтверждается осаждением CРБ в гломерулярном эндотелии и цитоплазме канальцев в биопсии почек человека [16]. Влияние частоты обострений на снижение СКФ обусловлено усилением воспалительной реакции [15]. Данная взаимосвязь установлена в исследовании C.-Y. Chen и соавт., продемонстрировавшем влияние воспаления и гипоксии у больных ХОБЛ на функцию почек с развитием ХБП [6]. В исследовании M. Barakat и соавт., включавшем 189 561 пациента с ХОБЛ, выявлено влияние обострения ХОБЛ на развитие острого почечного повреждения [17]. Курение относится к одним из основных ФР развития ХБП, поэтому полученная нами ассоциация индекса курильщика со снижением СКФ была вполне ожидаема. Точный механизм инициации почечной дисфункции у курильщиков до сих пор неизвестен. Высказано предположение, что сигаретный дым приводит к почечной вазодилатации и клубочковой гиперфильтрации, опосредованной повышением мочевого циклического гуанозинмонофосфата и высвобождением NO и предсердного натрийуретического пептида [18]. Табакокурение провоцирует окислительный стресс, способствующий катализированию перекисного окисления арахидоновой кислоты в 8-изопростан, что приводит к повышению его уровня. У курильщиков обнаруживается обратная взаимосвязь между СКФ и 8-изопростан, что свидетельствует о роли окислительного стресса в формировании начальных этапов дисфункции почек у данной категории обследованных [18]. Таким образом, табакокурение, наряду с хроническим системным воспалением, оксидативным стрессом, дисбалансом системы протеолиз-антипротеолиз, вентиляционно-перфузионными нарушениями и развитием хронической гипоксии, оказывает неблагоприятное воздействие на функцию почек, способствуя развитию и прогрессированию ХБП у данной категории пациентов. Полученные нами данные делают целесообразным мониторирование функционального состояния почек у больных ХОБЛ для прогнозирования, своевременной коррекции и мер профилактики ранних стадий ХБП. Заключение Частота ХБП у больных ХОБЛ составляет 51,5%. Пациенты с частыми обострениями ХОБЛ имеют достоверно более высокие средние уровни СКФцис (р=0,004) и частоту снижения СКФцис <60 мл/мин/1,73 м2 (р=0,314). На величину СКФцис у больных ХОБЛ достоверно влияют частота обострений, величина ОФВ1, SpO2, количество баллов по шкале mMRC, уровень СРБ, фибриногена, индекс курильщика. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E. V Bolotova

Kuban State Medical University

Krasnodar, Russia

A. V Dudnikova

Kuban State Medical University

Email: avdudnikova@yandex.ru
Krasnodar, Russia

References

Supplementary files