Clinical and pathologic features of nephropathy with C1q deposits

Full Text

АНФ - антинуклеарный фактор БМИ - болезнь минимальных изменений ГН - гломерулонефрит иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИФА - иммунофлюоресцентный анализ МезГН - мезангиопролиферативный гломерулонефрит МН - мембранозная нефропатия НС - нефротический синдром ПЗ - преднизолон рСКФCKD-EPI - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI СКВ - системная красная волчанка СКФ - скорость клубочковой фильтрации СПУ - суточная протеинурия ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз ХГН - хронический гломерулонефрит ЦсА - циклоспорин А ЦФ - циклофосфан C1q-нефропатия - редкая форма гломерулопатии, впервые описанная J.C. Jennette и C.G.Hipp в 1985 г. [1]. В описание вошли 15 случаев нефропатии, при которой с помощью иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) выявлялись отложения C1q в мезангии при отсутствии клинических и лабораторных признаков системной красной волчанки (СКВ). Единые критерии этого варианта поражения почек до настоящего времени не определены. Наиболее частые описания С1q-нефропатии касаются детей или молодых взрослых. Морфологическим вариантом в большинстве случаев является фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) или болезнь минимальных изменений (БМИ). Критерием исключения считают мембранопролиферативный гломерулонефрит (ГН), так как частота выявления C1q в почечных биоптатах при этой форме достаточно высока и составляет до 16% [2, 3]. С1q-нефропатия, как правило, проявляется протеинурией или нефротическим синдромом (НС) с частыми обострениями, нередко резистентностью к проводимой иммуносупрессивной терапии и неблагоприятным прогнозом [2, 4]. Однако в последние годы описывают и другие морфологические формы ГН, ассоциированные с отложением C1q в клубочках с различным клиническим течением и ответом на терапию [3]. Накопление опыта по этой проблеме указывает на то, что C1q-нефропатия - это не отдельный клинико-морфологический вариант ГН, а скорее проявление различных нозологических форм поражения почек. Цель исследования. Определить частоту выявления, клинические и морфологические особенности нефропатии с отложением C1q для уточнения распространенности и клинической картины этого редкого заболевания среди взрослых. Материалы и методы Всего проанализировано 296 биоптатов почек больных хроническим ГН (ХГН), которым проведена пункционная биопсия почки в УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) в период с 2014 по 2018 г. На первом этапе из общего числа биоптатов почек больных ХГН были выделены биоптаты с отложениями C1q в клубочках почек, выявленными с помощью ИФА. Критерием исключения служил диагноз СКВ с поражением почек, учитывая наличие у этих пациентов «full house» с отложением C1q. Другим критерием исключения был первичный мембранопролиферативный ГН. Все биоптаты изучены светооптически с помощью следующих окрасок: гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, конго красным, трихромом по Массону, РАS, PASM. Для ИФА применяли антитела к IgG, IgA, IgM, C3-компоненту комплемента. Критерии оценки ИФА: реакция с С1q более +, у 3 из 11 пациентов проведено электронно-микроскопическое исследование. На втором этапе у пациентов с выявленными отложениями C1q в клубочках почек проведена оценка данных общеклинического обследования, включая анамнез, длительность заболевания, НС, уровень суточной протеинурии (СПУ), альбумина и креатинина сыворотки крови. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI. Иммунологические пробы включали определение антинуклеарного фактора (АНФ), антител к ДНК, уровня С3- и С4-компонентов комплемента в сыворотке крови. В отобранной группе пациентов исключали вирусную HBV- и HCV-инфекцию. У больных мембранозной нефропатией исключали вторичную паранеопластическую природу заболевания с помощью расширенного онкопоиска. Результаты Среди общего числа биоптатов почек 296 больных ХГН отложения C1q в клубочках почек выявлены у 12 больных, что составляет 4,05% в структуре ХГН: 8 (66,7%) мужчин и 4 (33,3%) женщины в возрасте от 16 до 60 лет; соотношение мужчин и женщин составило 2:1. Средний возраст начала заболевания - 32,1±14,7 года, у 9 пациентов заболевание почек развилось в возрасте до 40 лет (от 12 до 36 лет), у троих - старше 40 лет (43, 48, 60 лет). При отсутствии клинических и серологических признаков СКВ (отрицательный АНФ, нормальный уровень антител к ДНК, а также С3- и С4-компонентов комплемента) в течение длительного срока наблюдения этот диагноз у обследованных пациентов был исключен. Нормальный уровень С3- и С4-компонентов комплемента сыворотки крови и отсутствие уртикарных высыпаний на коже позволили исключить С1q-васкулит у обследованных больных. При морфологическом исследовании биоптатов почек на светооптическом уровне среди 12 больных у 8 при морфологическом исследовании обнаружена мембранозная нефропатия (МН), у двоих выявлен мезангиопролиферативный ГН (МезПГН), у двоих - нефросклероз в исходе мезангиальных форм нефрита. Частота отложения C1q в клубочках почек составила 21% от всех случаев МН. Во всех биоптатах наряду с C1q отмечались отложения IgM и/или IgG, из них в 6 случаях - в сочетании с IgA, в 9 - с С3-компонентом комплемента. При электронной микроскопии у двух пациентов с МН выявлены субэпителиальные иммунные комплексы, у одного - фибриллярные депозиты. В последнем случае при выполнении иммунохимического исследования сыворотки крови и мочи данных, свидетельствующих о наличии моноклональной секреции легких цепей, не получено. Морфологическая характеристика биоптатов почек больных представлена в табл. 1. Среди 12 больных у 5 заболевание дебютировало НС, у остальных 7 - мочевым синдромом с протеинурией от 0,5 до 4,0 г/сут с последующим присоединением НС. На момент биопсии почки НС констатирован у всех 12 больных. У 5 из 12 пациентов к моменту обследования наблюдалось длительное течение заболевания - в среднем 3 года (3-12 лет) с сохранной почечной функцией. У 7 пациентов отмечалось снижение функции почек [креатинин - 2,0 (1,79-2,07) мг/дл, рСКФ CKD-EPI 31 (30-34) мл/мин/1,73 м2]. Из них у 5 больных заболевание характеризовалось длительным течением - до 6 (4-12) лет - и медленным прогрессированием почечной недостаточности. У двух пациентов с МезПГН и МН наблюдалось быстрое (в течение 8 и 12 мес) прогрессирование почечной недостаточности со снижением СКФ до 19 и 24 мл/мин/1,73 м2. Подробная клиническая характеристика представлена в табл. 2. Семи из 12 пациентов проводилась терапия ПЗ и/или ЦФ, при этом у троих удалось достигнуть стойкой ремиссии нефрита с нормальной функцией почек, у троих наблюдалось дальнейшее прогрессирование болезни со снижением функции почек, несмотря на уменьшение протеинурии, у одного наблюдался резистентный к терапии НС. У 5 из 12 пациентов проводилась только нефропротективная терапия иАПФ. У пациентки №7 в течение 5 лет персистировал НС, однако функция почек оставалась стойко сохранной в течение всего времени наблюдения. У двух пациенток (№3 и №4), у которых протеинурия впервые была выявлена во время беременности, также отмечалось благоприятное течение заболевания с умеренной протеинурией и стойко сохранной функцией почек. У пациентов №2 и №10 с длительным латентным течением нефрита на момент обследования отмечено тяжелое обострение ХГН с формированием НС и быстрым ухудшением функции почек. Обсуждение По нашим данным, отложение C1q в почке выявлялось в 4,05% случаев из 296 биопсий почки больных ХГН; это является достаточно редким феноменом, что согласуется с данными литературы [2, 3]. С1q-депозиты были выявлены преимущественно у мужчин в соотношении 2:1, что также не противоречит результатам других исследований [5]. По данным литературы, случаи ХГН с отложениями C1q можно разделить на две большие группы. Первая группа представляет С1q-нефропатию, ассоциированную с ФСГС и БМИ. Другая группа включает ГН с иммунокомплексным механизмом поражения - фокальный или диффузный пролиферативный ГН, нефрит с полулуниями и мембранозную нефропатию [5-10]. C1q-нефропатия с морфологическими формами ФСГС и БМИ описана преимущественно детей и подростков [3, 11, 12]. S.S. Iskander и соавт. наблюдали 15 случаев болезни у детей с С1q-нефропатией и преобладанием ФСГС/БМИ, которые имели явные отличия от первичных подоцитопатий [2]. Группа С1q-нефропатии с морфологической картиной ФСГС часто характеризуется тяжелым НС, резистентным к проводимой иммуносупрессивной терапии. Однако согласно другим наблюдениям [6, 7, 13] С1q-нефропатия была обнаружена также у пациентов с минимальным мочевым синдромом. При этом у большинства выявлялись мезангиальные формы нефрита, которые клинически характеризовались мягким течением и благоприятным прогнозом. Преобладающей морфологической формой нефропатии с отложениями С1q в нашем исследовании являлась мембранозная нефропатия. Отложения С1q выявлялись в 21% всех случаев МН. Этот процент достаточно высок, так как в других исследованиях отложения C1q при МН отмечены всего лишь в 3,5% биоптатов [14]. В большинстве биоптатов наряду с C1q были выявлены отложения иммуноглобулинов - IgG и IgM, а также С3-компонента комплемента. Полученные результаты согласуются с данными крупного исследования А. Mii и соавт., которые показывают, что иммунокомплексные варианты C1q-нефропатии с морфологией мезангиопролиферативного, мембранопролиферативного нефрита и МН характеризуются отложениями различных иммуноглобулинов и комплемента по типу «full house» [15]. В работах А. Sharman и соавт. были также описаны варианты фокально- или диффузно-пролиферативного ГН, мембранозной нефропатии и нефрита с полулуниями и «full house» при ИФА [16], что позволяет предполагать в этих случаях активацию С1q по классическому пути. Разнообразие морфологических вариантов ХГН с отложениями C1q, по-видимому, можно объяснить существованием различных механизмов активации комплемента с участием C1q. Предполагают непосредственное участие вирусов и бактерий в патогенезе С1q-нефропатии. Описаны случаи C1q-нефропатии у пациентов с цитомегаловирусной инфекцией, BK (полиомавирусом), ВИЧ, вирусами гепатита B и C [15]. Установлено, что некоторые домены C1q могут непосредственно соединяться с различными полианионными молекулами - ДНК, РНК, полинуклеотидами и белковыми компонентами клеточной стенки грамотрицательных бактерий, липополисахаридами и вирусными белками [15]. Кроме того, C1q может непосредственно связываться с С1q-рецепторами на поверхности моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, В-клеток, мезангиоцитов и других клеток и активировать систему комплемента напрямую, без образования иммунных комплексов. Обсуждаются локально-почечные механизмы синтеза C1q моноцитами и дендритными клетками моноцитарного происхождения под действием провоспалительных цитокинов. Нарушение функционирования сывороточных и мембранных ингибиторов C1q также может играть важную роль в активации системы комплемента [15]. Кроме того, так как при C1q-нефропатии не отмечаются гипокомплементемия и системные иммунокомплексные поражения, отложения C1q могут являться следствием повышения проницаемости гломерулярного фильтра и неспецифического связывания с иммуноглобулинами в мезангии [3]. Учитывая преобладание в нашем исследовании МН со свечением в клубочках различных иммуноглобулинов, можно обсуждать иммунокомплексное поражение с активацией комплемента по классическому пути. Так, связывание С1q c IgG- или IgM-содержащими иммунными комплексами путем распознавания С1q-домена индуцирует аутоактивацию одного из участков пентамера С1 - С1r, что запускает серию каскадных реакций активации системы комплемента по классическому пути. Нельзя исключить и феномен неспецифического отложения C1q вследствие повышения гломерулярной проницаемости. В настоящее время клинические критерии для диагностики C1q-нефропатии также не определены, учитывая противоречивую клиническую характеристику больных с отложениями С1q в почке. У большинства обследованных нами пациентов заболевание характеризовалось длительным течением с сохранной функцией почек или медленным прогрессированием почечной недостаточности. В одном случае наблюдалась форма, резистентная к иммуносупрессивной терапии. Быстрое ухудшение функции почек наблюдалось у двух из 12 пациентов: у одного пациента с мезангиопролиферативным нефритом ухудшение функции почек продолжалось, несмотря на купирование НС, и у одного пациента с МН отмечалось быстрое прогрессирование нефрита с тяжелым НС и почечной недостаточностью. Относительно благоприятное и медленно прогрессирующее течение нефропатии в нашем исследовании, возможно, также связано с преобладанием МН и отсутствием случаев ФСГС. Среди подходов к терапии в настоящее время используют схемы, принятые для конкретных морфологических вариантов ХГН. Для лечения рекомендована терапия кортикостероидами, в случае резистентных форм используют схемы с включением ЦФ и азатиоприна. Предпринимаются попытки лечения ЦсА, такролимусом и микофенолата мофетилом в сочетании со стероидной терапией. Пробуют также терапию ритуксимабом - моноклональными анти-CD20-антителами. Однако рандомизированных контролируемых исследований по этой проблеме пока не проводилось. Таким образом, несмотря на то что C1q-нефропатия была описана более 30 лет назад как отдельный вариант поражения почек, до настоящего времени патогенез заболевания не ясен. Диагноз С1q-нефропатии устанавливается при морфологическом исследовании в случае выявления отложений С1q в мезангии клубочков, хотя не исключается наличие перекрестных феноменов с другими гломерулярными заболеваниями. Во многих сообщениях приводятся формы болезни, которые различаются по клиническому течению, морфологии и ответу на терапию, что с большей вероятностью свидетельствует о различных заболеваниях, чем о единой патогенетической форме. Можно предположить, что С1q-нефропатия является неоднородным по патогенетическим механизмам и этиологическим факторам заболеванием. Также не разработано отдельных рекомендаций по лечению C1q-нефропатии. Однако согласно мнению большинства исследователей лечение должно назначаться с учетом конкретной морфологической формы заболевания. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N. V Chebotareva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: natasha_tcheb@mail.ru
Moscow, Russia

A. A Vinogradov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

A. N Grishina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

L. V Kozlovskaya(Lysenko)

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

V. A Varshavsky

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files