Predictors of clinical events in patients with Fabry disease: the role of chronic kidney disease

Full Text

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка МРТ - магнитно-резонансная томография рСКФ - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI СКФ - скорость клубочковой фильтрации ТИА - транзиторная ишемическая атака тХПН - терминальная стадия хронической почечной недостаточности ХБП - хроническая болезнь почек ЭхоКГ - эхокардиография Болезнь Фабри - лизосомная болезнь накопления, в основе которой лежит мутация гена GLA, расположенного на Х-хромосоме. В результате генетического дефекта снижается функция фермента α-галактозидазы А, что приводит к нарушению метаболизма гликосфинголипидов и их накоплению в лизосомах клеток различных тканей и органов [1]. Избыточное накопление глоботриазилсфингозина и родственных гликофосфолипидов в почках, сердце, клетках центральной и периферической нервной системы определяет разнообразную клиническую картину заболевания. Классический фенотип болезни Фабри характеризуется развитием у пациентов типичных симптомов, таких как нейропатическая боль, ангиокератомы, вихревидная кератопатия, снижение или отсутствие потоотделения, начиная с детского или подросткового возраста [2]. Позднее, в возрасте 20-30 лет, выявляют вовлечение внутренних органов, в том числе почек (протеинурия и снижение скорости клубочковой фильтрации - СКФ), сердца (нарушение ритма, гипертрофия и участки фиброза миокарда) и центральной нервной системы (инсульт, транзиторная ишемическая атака - ТИА - и очаговые изменения белого вещества головного мозга) [3]. При отсутствии специфического лечения наблюдают прогрессирующее поражение внутренних органов с развитием жизнеугрожающих осложнений на четвертом десятилетии жизни, что приводит к преждевременной инвалидизации и летальности пациентов молодого возраста [4, 5]. Поражение почек - одно из наиболее частых проявлений болезни Фабри, определяющих общую тяжесть заболевания [6]. Цель исследования. Выявить предикторы клинических исходов болезни Фабри. Материалы и методы В исследование включали взрослых (старше 18 лет) пациентов с болезнью Фабри, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева с 2010 по 2018 г. Диагноз болезни Фабри устанавливали на основании наличия мутации гена GLA и снижения активности α-галактозидазы А в высушенных каплях крови у мужчин, а также одного из следующих признаков: по крайней мере одно типичное проявление болезни Фабри (нейропатическая боль, ангиокератомы, вихревидная кератопатия), повышение концентрации глоботриаозилсфингозина (lyso-Gl3) в высушенных каплях крови или наличие у родственника определенного диагноза болезни Фабри и такой же мутации гена GLA [7]. При отсутствии у пациента критериев определенного диагноза болезни Фабри и наличии хронической болезни почек (ХБП) для подтверждения диагноза проводили морфологическое исследование нефробиоптата с применением электронной микроскопии. Активность α-галактозидазы А измеряли методом тандемной масс-спектрометрии. Ферментное и молекулярно-генетическое исследования проводили в лабораториях Национального научно-практического центра здоровья детей Минздрава России или Медико-генетического научного центра. Содержание lyso-Gl3 измеряли методом тандемной масс-спектрометрии в лабораториях Centogene AG (Росток, Германия) или Archimed Life Science GmbH (Вена, Австрия). ХБП определяли в соответствии с рекомендациями KDIGO 2012 г. и Научного общества нефрологов России 2016 г. [8, 9]. Расчетную СКФ (рСКФ) определяли по формуле CKD-EPI. Для выявления поражения сердца проводили электрокардиографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца с внутривенным контрастированием гадолинием. Поражение головного мозга выявляли по данным МРТ. Почечным исходом считали наличие терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН), требующей проведения заместительной почечной терапии в течение 6 мес и более. Кардиальные события включали в себя клинически значимые аритмии (фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярные блокады 2-3-й степени), требующие проведения радиочастотной абляции, имплантация кардиовертера-дефибриллятора или искусственного водителя ритма. К цереброваскулярным событиям относили ТИА и острое нарушение мозгового кровообращения, подтвержденное клинически, а также данными МРТ. Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 22. Нормальность распределения определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Данные для количественных показателей с распределением, отличавшимся от нормального, приведены в виде медианы и межквартильного размаха. Данные для качественных переменных представлены в виде абсолютных частот и доли в процентах. Медианы количественных показателей сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Сравнение групп по качественным признакам проводилось с помощью точного критерия Фишера. Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана-Майера и лог-рангового теста. Для оценки предикторов развития исходов использовали однофакторную регрессионную модель Кокса. Для исключения влияния вмешивающихся факторов проводили коррекцию модели по полу, возрасту и наличию протеинурии. Различия считали достоверными при величине p<0,05. Результаты Характеристика пациентов. В исследование включены 100 пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри, в том числе 65 мужчин и 35 женщин (табл. 1). Медиана возраста всех пациентов составила 40 [32; 50, 8] лет и сопоставима у мужчин и женщин. По крайней мере один классический признак болезни Фабри имелся у 89% пациентов. У большинства пациентов (87%) выявлено поражение почек, которое чаще наблюдалось у мужчин, чем у женщин (см. табл. 1). Также среди мужчин чаще регистрировали гипертрофию миокарда левого желудочка и более высокий уровень lyso-Gl3. Основная причина болезни - миссенс-мутации гена GLA. Другие мутации определялись значительно реже. Анализ комбинированной конечной точки. Комбинированной конечной точки (почечные, кардиальные и цереброваскулярные события) достигли 47 из 100 пациентов (табл. 2). Медиана возраста наступления первого исхода болезни Фабри среди всех пациентов составила 39 [32; 49] лет. У мужчин первый исход наступил на 11 лет раньше, чем у женщин, однако различия не достоверны (38 [32; 45] и 49 [27, 5; 62] лет, р=0,121). Почечный исход чаще регистрировали у мужчин, а кардиальные и цереброваскулярные события одинаково часто встречались у мужчин и женщин. У 30 (63,8%) больных первым исходом стала тХПН, у 11 (23,4%) - цереброваскулярные и у 6 (12,8%) - кардиальные события. Пациенты, у которых наступил какой-либо исход заболевания, были старше и имели более высокую концентрацию lyso-Gl3, чем те, у кого исходов не зарегистрировано. Фенотип болезни Фабри и тип мутации гена GLA не различались среди данных групп больных (табл. 3). При проведении анализа Каплана-Майера возраст первого исхода достоверно ниже среди мужчин, чем среди женщин (р<0,0001); у пациентов, у которых снижение рСКФ стало первым установленным симптомом вовлечения почек (р=0,002); у пациентов с наличием протеинурии (р<0,0001; рис. 1). При анализе однофакторной регрессионной модели Кокса рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 на момент регистрации первого признака вовлечения почек являлась достоверным независимым предиктором наступления комбинированной конечной точки, в том числе после проведения коррекции исходной регрессионной модели по полу, возрасту и наличию протеинурии. Максимальный уровень протеинурии и ИММЛЖ по данным МРТ служили предикторами наступления комбинированной конечной точки после проведения коррекции исходной регрессионной модели по полу и возрасту, но теряли эффект при коррекции по рСКФ (табл. 4). Уровень lyso-Gl3 ассоциировался с более высоким риском развития осложнений в исходной регрессионной модели Кокса: относительный риск (ОР) 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,002-1,02 (р=0,014) - однако был незначимым после коррекции по полу и возрасту. ИММЛЖ, рассчитанный по данным ЭхоКГ (ОР 1,003; 95% ДИ 0,99-1,007; р=0,096), рСКФ <90 мл/мин/1,73 м2 на момент регистрации первого признака вовлечения почек (ОР 1,62; 95% ДИ 0,62-4,19; р=0,322), наличие очаговых изменений головного мозга на МРТ (ОР 1,45; 95% ДИ 0,63-3,35; р=0,379), классический фенотип (ОР 1,57; 95% ДИ 0,49-5,08; р=0,449) и тип мутации гена GLA (ОР 1,25; 95% ДИ 0,65-2,38; р=0,507) не оказывали влияния на развитие исходов заболевания (рис. 2). Предикторы летального исхода. Из 100 пациентов умерли 11 мужчин, среди которых у всех диагностирована тХПН. Средний возраст умерших пациентов составил 43 [37; 46] года. Основными причинами летального исхода стали внезапная сердечная смерть (n=9), острое нарушение мозгового кровообращения (n=1), осложнение онкологического заболевания (n=1). При анализе однофакторной регрессионной модели Кокса максимальный уровень протеинурии (ОР 1,57; 95% ДИ 1,05-2,35; р=0,029) и ИММЛЖ по данным ЭхоКГ (ОР 1,006; 95% ДИ 1-1,012; р=0,038) служили достоверными независимыми предикторами наступления летального исхода, в том числе после коррекции по полу, однако теряли свой эффект при коррекции по длительности гемодиализа. Уровень lyso-Gl3 после коррекции по полу (ОР 1,003; 95% 0,99-1,02; р=0,726), рСКФ на момент регистрации первого признака вовлечения почек (ОР 3,08; 95% ДИ 0,941-10,1; р=0,064), классический фенотип (ОР 1,15; 95% ДИ 0,15-9,04; р=0,897) и тип мутации гена GLA (ОР 1,25; 95% ДИ 0,33-4,75; р=0,749) не влияли на развитие летального исхода (рис. 3). Обсуждение В наше исследование включены 100 пациентов с болезнью Фабри, большинство из которых имели классический фенотип заболевания. Наиболее частым висцеральным проявлением оказалось поражение почек (протеинурия и снижение функции почек, в том числе тХПН). Несколько реже выявлялось вовлечение сердца (гипертрофия миокарда, участки фиброза, нарушение ритма) и центральной нервной системы (мелкоочаговые изменения белого вещества головного мозга, ТИА, инсульт). Высокая распространенность ХБП может быть частично обусловлена тем, что у многих больных диагноз болезни Фабри установлен в результате скрининга, проводившегося среди российских гемодиализных отделений [10]. У 69% больных причиной болезни Фабри являлись миссенс-мутации гена GLA, в результате которых измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту. Реже определялись нонсенс-мутации (18%), приводящие к появлению стоп-кодона и преждевременной терминации синтеза белка. Делеции и дупликации встречались в единичных случаях. Мы не выявили влияния типа мутации, а также фенотипа заболевания на возникновение исходов, что находит подтверждение в работах других авторов [11, 12]. Половина наших пациентов достигли комбинированной конечной точки (почечные, кардиальные и цереброваскулярные события) к возрасту 40 лет. У мужчин первый исход заболевания наступил на 11 лет раньше, чем у женщин, однако различия недостоверны, что может быть связано с небольшим количеством женщин в нашей выборке. Сходные данные приводят и другие авторы. В работе R. Schiffmann и соавт., включившей 447 пациентов с болезнью Фабри, у 50% мужчин первый исход заболевания наступил в возрасте 41 года, у женщин - 53 лет [5]. Более тяжелое течение заболевания у мужчин обусловлено характером наследования болезни. Мутантный ген расположен на Х-хромосоме, поэтому у мужчин мутация всегда находится в гемизиготном положении, а у женщин - в гетерозиготном. Хотя по данным регистра пациентов с болезнью Фабри в качестве первого исхода заболевания наиболее часто регистрировали нарушение сердечного ритма (52% мужчин и 50% женщин) [13], среди нашей когорты пациентов в качестве первого исхода заболевания чаще выступала тХПН. Это наблюдение может быть объяснено высокой распространенностью ХБП (87%) среди нашей когорты пациентов. По данным разных исследований, ХБП часто ассоциировалась с худшим прогнозом заболевания. Разными авторами выявлена взаимосвязь развития органных осложнений с более быстрым темпом снижения рСКФ, а также более старшим возрастом и мужским полом [13, 14]. Наши данные согласуются с результатами зарубежных исследований. В российской когорте больных у пациентов с зарегистрированными исходами заболевания первым признаком вовлечения почек часто служило снижение рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2. Также почечные, кардиальные и цереброваскулярные события чаще выявлялись у мужчин и у пациентов старшего возраста. В исследовании M. Siegenthaler и соавт., включавшем 104 пациентов, у 27 (26%) больных зарегистрирована комбинированная конечная точка (почечные, кардиальные, цереброваскулярные и летальные исходы). Достоверными независимыми предикторами развития комбинированной конечной точки являлись ИММЛЖ >107 г/м2 и рСКФ <90 мл/мин/1,73 м2. Отношение альбумин/креатинин не влияло на развитие исходов заболевания [15]. По нашим данным, более выраженное снижение рСКФ оказывало влияние на развитие органных осложнений. Риск развития почечных, кардиальных и цереброваскулярных исходов повышался в 3,8 раза при снижении рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 на момент регистрации первого почечного проявления. При наличии повышенного ИММЛЖ (по данным МРТ) риск наступления комбинированной конечной точки повышался на 1%, а при высокой протеинурии - на 29%. Наличие ХБП не только увеличивает риск развития осложнений со стороны других органов и систем, но и определяет общую выживаемость пациентов. По данным регистра пациентов с болезнью Фабри, почечная недостаточность являлась главным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе внезапной сердечной смерти [16]. Среди обследованных нами пациентов все умершие больные имели тХПН, а самой частой причиной летального исхода оказалась внезапная сердечная смерть. Риск летального исхода увеличивался на 57% при наличии высокой протеинурии и на 0,6% при повышенном ИММЛЖ (по данным ЭхоКГ), однако при коррекции исходных регрессионных моделей по длительности гемодиализа влияние этих показателей становилось не значимым. ИММЛЖ, рассчитанный по данным МРТ, не оказывал влияния на развитие летального исхода, что необходимо интерпретировать с осторожностью, так как МРТ сердца с внутривенным контрастированием гадолинием выполнена только у половины пациентов с тХПН. Ограничением исследования является относительно небольшая выборка пациентов, из-за чего мы были вынуждены использовать комбинированную конечную точку для усиления репрезентативности данных. Другое ограничение - ретроспективный характер исследования, в связи с чем представлялось трудным объективно оценить и стандартизировать определение некоторых клинико-лабораторных данных. Заключение ХБП является важнейшим фактором риска развития тяжелых осложнений болезни Фабри и наиболее частым висцеральным проявлением заболевания в российской когорте пациентов. Достоверным предиктором развития комбинированной конечной точки (почечные, кардиальные и цереброваскулярные события) являлось снижение рСКФ на момент регистрации первого почечного проявления ниже 60 мл/мин/1,73 м2. Повышенный ИММЛЖ и высокая протеинурия были достоверными предикторами развития комбинированной конечной точки и летального исхода. Конфликт интересов Профессор С.В. Моисеев при поддержке компаний TAKEDA и Sanofi-Genzyme принимает участие в образовательных мероприятиях для врачей в качестве лектора. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S. V Moiseev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Lomonosov Moscow State University

Email: clinpharm@mtu-net.ru
Moscow, Russia

E. A Karovaikina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

N. M Bulanov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

A. S Moiseev

Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

V. V Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files