Antithrombotic therapy of coronary heart disease: time - tested essential principles

Full Text

АВК - антагонисты витамина К ДАТТ - двойная антитромбоцитарная терапия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда КАГ - коронароангиография НМГ - низкомолекулярный гепарин НС - нестабильная стенокардия НФГ - нефракционированный гепарин ОКС - острый коронарный синдром ОКС бпST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST ППАКГ - прямые пероральные антикоагулянты ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство ЭКГ - электрокардиография ХХ век ознаменовался значительными успехами в развитии представлений о взаимосвязи атеросклероза и тромбообразования. Важнейшими доказательствами взаимосвязи атеросклеротического процесса и тромбообразования послужили морфологические и клинико-ангиографические исследования, доказавшие тромботическую природу острых коронарных синдромов (ОКС). Все вышеперечисленное способствовало появлению термина «атеротромбоз» и пониманию необходимости включения в патогенетическую терапию больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и мозга не только препаратов, стабилизирующих атеросклеротические бляшки, но и антитромботических препаратов, тормозящих процесс свертывания крови. Важнейшими моментами в понимании механизмов тромбообразования явились определение ведущей роли тромбоцитов в патогенезе артериального тромбоза, установление механизмов инициации свертывания с пониманием важности компонентов сосудистой стенки, включая пусковой механизм активации свертывания крови в виде экспозиции тканевого фактора на участке поврежденного эндотелия. Основная роль в регуляции гемостаза принадлежит эндотелию, определяющему направленность действия тромбина - ключевого фермента системы свертывания. В результате действия тромбина образуется основа тромба - фибриновая сеть. Однако функция тромбина не ограничивается только свертыванием фибриногена, небольшое количество тромбина способно усилить его образование, тромбин является самым мощным из известных индукторов активации тромбоцитов и участвует в заживлении стенки сосуда и процессах регенерации тканей за счет стимуляции секреции ростовых факторов и путем активации PAR-рецепторов. Установлено, что тромбин также регулирует активацию протеина С и систему фибринолиза посредством ингибитора, активируемого тромбином. Одним из первых многогранность действия тромбина обнаружил Е.И. Чазов в экспериментальном исследовании 1960 г. [1], в котором «…была найдена та максимальная доза тромбина, внутривенное введение которой не вызывало внутрисосудистого тромбообразования, а кровь, наоборот, теряла способность свертываться…». Понадобилось около 20 лет, чтобы понять, что механизм данного феномена связан с активацией компонента противосвертывающей системы - протеина С. Многие, в настоящее время очевидные, показания к назначению антитромботических препаратов больным ИБС сформировались за последние 40-50 лет, и этому способствовали исследования отечественных ученых. В начале 60-х годов прошлого века в СССР профессором МГУ Г.В. Андреенко создан отечественный тромболитик фибринолизин и проведена серия пионерских пилотных исследований, показавших эффективность его внутривенного введения при инфаркте миокарда (ИМ), тромбозах и эмболиях периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии [2-10]. Однако в то время, как указывает Е.И. Чазов в своей монографии «Антикоагулянты и фибринолитические средства», вышедшей в 1977 г. [11], отсутствовали четкие рекомендации в отношении показаний, доз и длительности лечения антикоагулянтами и фибринолитиками. Среди возможных причин данной ситуации Е.И. Чазов указывает на сложности в доказательстве эффективности действия антикоагулянтов и тромболитиков, что, прежде всего, было связано с отсутствием возможности визуализации тромботических масс в сосудах и полостях сердца. Предвидя роль тромбообразования в патогенезе ИМ и понимая необходимость получения непосредственных доказательств этого, Е.И. Чазов с сотрудниками (Л.С. Матвеевой, А.В. Мазаевым, К.Е. Саргиным, Г.В. Садовской и М.Я. Руда) в 1975 г. впервые в мире проводит первое внутрикоронарное введение тромболитика фибринолизина в окклюзированную коронарную артерию в первые часы ИМ [12]. Тромб был успешно растворен через 50 мин, что подтверждено данными повторной коронароангиографии (КАГ) и динамикой электрокардиографии (ЭКГ). Ценность данного клинического наблюдения состоит в том, что впервые при жизни пациента верифицирована тромботическая природа ИМ и продемонстрирована способность тромболитика устранить тромбоз коронарной артерии. Впоследствии выполнено огромное количество КАГ у больных ИМ с внутрикоронарным введением тромболитических препаратов (стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена) [13, 14], подтвердивших тромботическую природу ИМ. Внутрикоронарный тромболизис оказался эффективным, но требовал наличия специальных ангиографических лабораторий. Понадобилось около 20 лет, чтобы результаты крупных рандомизированных исследований (GISSI-1 и ISIS-2 [15-17]) подтвердили эффективность внутривенного введения тромболитиков в отношении смертности больных ИМ. В наши дни установлен срок от начала ИМ, когда тромболизис наиболее эффективен, однако следует подчеркнуть, что уже в 1976 г. Е.И. Чазов и соавт., вводившие фибринолизин непосредственно в коронарные артерии, сообщали о первых 2-4 ч от начала ИМ как оптимальных для эффективного тромболизиса. Клиническая эффективность аспирина у больных ОКС была доказана в 80-е годы прошлого столетия в четырех крупных проспективных исследованиях [18-21] и нашла свое отражение в рекомендации «непределенно долгого» применения дезагреганта - ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Вторым дезагрегантом, доказавшим свою эффективность у больных, недавно перенесших ИМ, инсульт и страдающих атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, был тиенопиридин второго поколения - клопидогрел. Он оказался более эффективным, чем аспирин, у пациентов высокого риска (перенесших ИМ, инсульт и страдающих перемежающейся хромотой) в отношении предотвращения ИМ и инсульта, включая фатальные [22]. Появление нового дезагреганта с принципиально иным, в отличие от аспирина, механизмом действия способствовало его изучению у больных ОКС без подъема сегмента ST (ОКС бпST) на ЭКГ в исследовании CURE [23]. Результаты этого исследования впервые доказали целесообразность добавления к аспирину второго антитромбоцитарного препарата - клопидогрела у больных ОКС бпST. Преимущества комбинации аспирина и клопидогрела по сравнению с монотерапией аспирином в отношении снижения риска ССС, ИМ и инсульта начинали проявляться к концу первых суток у всех больных вне зависимости от тяжести проявлений ОКС. Практически одновременно было показано, что клопидогрел уменьшает риск сердечно-сосудистых эпизодов после ЧКВ у больных ОКС бпST [24]. Вышеупомянутое исследование способствовало появлению термина «двойная антитромбоцитарная терапия» (ДАТТ). В последующем преимущества ДАТТ установлены у больных ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ [25]. Следует подчеркнуть, что именно клопидогрелу мы обязаны появлением термина «двойная антитромбоцитарная терапия». Преимущества ближайших и отдаленных исходов первичного ЧКВ у больных ИМ с подъемом сегмента ST перед тромболитической терапией стали очевидными к 2004 г. [26]. Доказательства снижения определяющих прогноз исходов и у больных ОКС бпST высокого риска, подвергнутых немедленному ЧКВ [27], появилось чуть позже. Понимание общности патогенеза ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST, появление доказательств эффективности незамедлительного ЧКВ у больных ОКС высокого риска способствовали тому, что созданные в начале 2000-х годов более мощные антиагреганты празугрел и тикагрелор были сравнены с клопидогрелом в исследованиях с использованием инвазивной стратегии лечения у больных с обоими видами ОКС. Тикагрелор и, с некоторыми ограничениями, празугрел обнаружили преимущества по сравнению с клопидогрелом в составе ДАТТ у больных ОКС и потеснили клопидогрел, заняв первые позиции в рекомендациях по лечению пациентов с ОКС. Среди антитромбоцитарных препаратов следует упомянуть ингибиторы IIb/IIIa рецепторов: абсиксимаб, тирофибан, эптифибатид и отечественный препарат руциромаб (Монофрам), созданный на основе моноклональных антител в кардиологическом научном центре, возглавляемым академиком Е.И. Чазовым. Данный класс антитромбоцитарных препаратов используется во время осложненных ЧКВ в качестве жизнеспасающих средств. В последние рекомендации по лечению больных ОКС включен еще один внутривенный быстродействующий обратимый ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов - препарат кангрелор, являющийся аналогом аденозинтрифосфата. Место кангрелора - антитромботическая поддержка ЧКВ у пациентов, не получивших ингибиторы P2Y12-рецепторов до процедуры КАГ. Отличительной особенностью кангрелора является быстрота наступления и прекращения антитромбоцитарного эффекта, поэтому его применение перспективно для пациентов с ОКС с крайне высоким риском кровотечения. Длительность ДАТТ у больных, переживших ОКС, при отсутствии противопоказаний должна составлять 1 год, хотя у ряда больных высокого риска тромботических осложнений, проживших первый год без кровотечений, она может быть продлена на неопределеный срок. Возможность продления терапии ингибиторами Р2Y12-рецепторов в составе ДАТТ у ряда больных, переживших ОКС, показана для клопидогрела в дозе 75 мг/сут и тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в день [28, 29]. Гепарин открыт американским студентом McLean в 1916 г. Однако понадобилось более 80 лет для понимания механизма его антикоагулянтного эффекта. Кофактор, необходимый для его действия, открыт Brinkhous через 20 лет после открытия McLean, в 1968 г. Abildgaard назвал его антитромбином III, и только в конце 1970-х годов Rosenberg и соавт. описали механизм взаимодействия гепарина и антитромбина III. Эпоха широкого применения гепарина для лечения ИМ и предынфарктного состояния началась в СССР в 60-е годы прошлого века. Академик Е.И. Чазов в своей книге «Антикоагулянты и фибринолические средства», вышедшей в 1976 г., сообщает, что применение гепарина для лечения ИМ в Институте терапии началось раньше, в 1956-1958 гг., и поначалу не нашло одобрения ведущих терапевтов страны. Однако дальнейшие работы, проведенные в Институте терапии, не только продемонстрировали необходимость использования гепарина в адекватных дозах, но и определили, что наклонность к тромбообразованию не ограничивается коротким промежутком времени, а сохраняется 8-12 дней. Работы, проводимые в Институте терапии Е.И. Чазовым, послужили предпосылкой к пониманию необходимости длительной антитромботической терапии у больных ИМ. Еще одним важнейшим фактом оказалось наблюдение за возникновением тромбозов при резкой отмене гепарина. Следует отметить, что именно эти небольшие, как теперь бы мы назвали, «пилотные» проекты способствовали пониманию тромботической природы ИМ и нестабильной стенокардией (НС), необходимости применения антитромботических препаратов для лечения этих больных и, несомненно, стимулировали поиск новых антитромботических препаратов. Несмотря на очевидную необходимость применения гепарина у больных ИМ и НС, к началу 1980-х годов существовало единственное контролируемое исследование, продемонстрировавшее его эффективность у больных НС в отношении развития ИМ [30]. Только в конце 80-х годов канадское исследование группы П. Теру [20] и ряд других исследований начала 90-х годов [31, 32] продемонстрировали, что назначение нефракционированного гепарина (НФГ) в дополнение к аспирину у больных НС достоверно уменьшает частоту развития ИМ, рефрактерной к лечению стенокардии и смерти от кардиальных причин. Появление низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и фондапаринукса (синтетический аналог НМГ), обладающих, за счет меньшей молекулярной массы, лучшей биодоступностью, обеспечивающей возможность подкожного введения и дозирования на основе массы тела больных, а кроме того, не требующих рутинного лабораторного контроля, способствовало изучению их эффективности у больных НС и мелкоочаговым инфарктом (ОКС бпST). Подкожное введение дальтепарина, фраксипарина и эноксапарина сравнивали с внутривенным введением НФГ. Первые два оказались не хуже НФГ, а эноксапарин превзошел НФГ в отношении снижения относительного риска суммарной частоты ИМ, сердечно-сосудистой смерти и рефрактерной стенокардии. Современные рекомендации по лечению ОКС немыслимы без гепаринов вне зависимости от выбранной стратегии лечения, которая определяет лишь длительность применения НФГ/НМГ. После стентирования коронарной артерии и при отсутствии иных показаний к назначению антикоагулянтов парентеральное введение последних прекращается, но при выборе консервативной стратегии ведения лечение НМГ и фондапаринуксом продолжается в течение практически всего периода госпитализации. Долгое время в качестве перорального антикоагулянта в распоряжении врачей имелись лишь антагонисты витамина К (АВК), называемые в нашей стране непрямыми антикоагулянтами. Как пишет Е.И. Чазов в 1977 г. в своей книге [11], «появление лекарственных средств, уменьшающих содержание коагулирующих веществ, родило у исследователей надежду предупредить возникновение тромбоза или, по крайней мере, ограничить его распространение». Первый мировой опыт применения АВК у больных ИМ указывал на снижение летальности. Исследования Б.П. Кушелевского, П.Е. Лукомского, Е.М. Тареева, проведенные в конце 1950-х годов, также сообщали о снижении летальности у больных ИМ, получавших АВК. Однако, как замечает академик Е.И. Чазов в своей монографии, в последующем появились работы, поставившие под сомнение эффективность АВК у больных ИМ. Прежде всего это было связано с отсутствием в то время методов, позволявших доказать действие АВК, а также результатов крупных рандомизированных исследований, в которых бы оценивались эффекты АВК в отношении определяющих прогноз негативных исходов. Среди сложностей лечения АВК в тот период времени Е.И. Чазов справедливо отмечает вариабельность чувствительности к препаратам, ее зависимость от возраста, функции печени, наличия недостаточности кровообращения. Накапливающиеся данные свидетельствовали, что салицилаты и сульфаниламиды усиливают действие антикоагулянтов. Сравнительное изучение фиксированных доз АВК и доз, удлиняющих протромбиновое время в 2-2,5 раза, проведенное в то время в Институте терапии, показало, что только снижение уровня протромбина до 40-55% способно предупредить тромбоз и тромбоэмболические осложнения, но угрожает геморрагическими осложнениями. Понадобилось почти 30 лет для усовершенствования методов контроля за АВК и понимания необходимости учета чувствительности реактива тромбопластина, использумого при определении протромбинового времени. Только в начале 1980-х годов ВОЗ рекомендовала для подбора дозы АВК вместо протромбинового индекса расчетный показатель международного нормализованного отношения (МНО). С этого времени терапия АВК становится более безопасной, появляются клинические доказательства ее эффективности у больных с ФП в отношении профилактики кардиоэмболического инсульта и системных тромбоэмболий. Введение новых методов контроля за АВК, установление безопасного терапевтического диапазона МНО, наблюдение за больными, длительно получающими варфарин, в условиях коагуляционных клиник сделало терапию АВК более эффективной и безопасной. Это подтверждают и результаты проспективного наблюдения за больными, получающими терапию варфарином, начатого в 2000 г. в Институте кардиологии им. А.Л. Мясникова в отделе клинических проблем атеротромбоза. По данным проспективного 10-летнего наблюдения за 275 больными с ФП высокого риска [средний балл по шкале CHA2DS2-VASc (M±SD) составил 3,2±1,76], получающими терапию варфарином, частота всех нарушений мозгового кровообращения составила всего 2,59 на 100 пациенто-лет. Терапия варфарином способствовала преобладанию среди всех нарушений мозгового кровообращения нефатальных событий. Частота фатальных ишемических инсультов за 10 лет наблюдения была низкой и составила 0,91 на 100 пациенто-лет. Наши данные свидетельствуют, что решающее значение в адекватной профилактике инсультов имеет показатель, отражающий время нахождения МНО в пределах целевого диапазона (TTR). Современные требования к лечению АВК диктуют необходимость добиваться значений TTR не менее 70%. Полученные нами данные подтверждают данное положение: значение TTR <70% повышало относительный риск развития ишемических нарушений мозгового кровообращения в 2,77 раза (95% ДИ 1,367-5,633) по сравнению со значением TTR ≥70% [33]. Анализ кровотечений на протяжении 15 лет наблюдения у 315 больных, длительно принимавших варфарин, показал, что частота всех геморрагических осложнений составила 8,66 на 100 пациенто-лет, больших кровотечений - 2,98 на 100 пациенто-лет, а клинически значимых - 2,62 на 100 пациенто-лет. Предикторами больших и клинически значимых геморрагических осложнений оказались прием ингибиторов протонного насоса, лабильное МНО на протяжении наблюдения, рецидивирующие малые геморрагии в прошлом и терапия амиодароном. Практически важным представляется, что малые геморрагические осложнения составляют треть от всех и не связаны с последующим развитием клинически значимых и больших кровотечений [34]. Наши исследования подтверждают эффективность и безопасность современной длительной (неопределенно долгой) терапии АВК при наличии клинических показаний в виде высокого риска тромбоэмболий, предположения о необходимости которой выдвигали Е.И. Чазов и сотрудники в исследованиях 50-60-х годов прошлого столетия. Тем не менее и по сей день при использовании АВК сохраняется ряд проблем, отмечаемых ранее академиком Е.И. Чазовым и связанных со сложностью лабораторного контроля при подборе дозы АВК, а также нередки пациенты, которым, несмотря на все усилия, не удается поддерживать МНО в терапевтическом диапазоне. В последние годы изучение фармакогенетики варфарина показало свою определенную пользу при подборе дозы. Относительно недавно установлено, что в гене СYP2С9, контролирующем цитохром Р4502С9, который окисляет и метаболизирует варфарин, обнаружены *2 и *3 полиморфизмы, носительство которых снижает метаболизм варфарина, поэтому носителям этих полиморфизмов требуется существенно меньшая поддерживающая доза варфарина. Также известно, что фармакодинамика варфарина связана с молекулой-мишенью - витамин К эпоксид редуктазой (VKORC1), а кодирует субъединицу 1 комплекса витамин К эпоксид редуктазы ген VKORC1. Оказалось, что носительство полиморфизма VKORC1-1639 G>A также определяет различную чувствительность пациентов к варфарину. Полиморфизмы в генах СYP2С9 и VKORC1 и их сочетание встречаются у 16-20% больных-европейцев, нуждающихся в приеме варфарина. По нашим данным [35], носители вышеописанных полиморфизмов имеют особенности в виде очень быстрого нарастания МНО, что требует особой осторожности при подборе дозы варфарина. Быстрое нарастание МНО у гиперчувствительных к варфарину пациентов может проявляться кровотечениями и нестабильностью МНО в период лечения. Подобные пациенты при отсутствии противопоказаний должны быть переведены на новые, или так называемые прямые, пероральные антикоагулянты (ППАКГ). Помимо появления новых дезагрегантов, существенный прогресс в антитромботической терапии в последние 20 лет связан с появлением четырех ППАКГ: дабигатрана этаксилата, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. В кардиологии ППАКГ изучены у больных с ФП в отношении профилактики кардиоэмболического инсульта и тромбоэмболий. Их эффективность и безопасность сравнивались с «золотым стандартом» - варфарином - в крупных рандомизированных исследованиях. В настоящее время мы можем говорить о класс-эффекте ППАКГ у больных с ФП. Они показали как минимум сравнимую с варфарином эффективность в отношении профилактики инсульта и тромбоэмболий, лучшую безопасность в отношении снижения риска геморрагических инсультов и как минимум тенденцию к снижению общей смертности. Тем не менее в результатах каждого исследования с новым антикоагулянтом имеются особенности, которые необходимо учитывать при выборе ППАКГ для конкретного больного. К настоящему времени известны результаты множества метаанализов и регистров [36, 37], подтверждающих большую безопасность и удобство использования этих антикоагулянтов у больных с ФП, связанное с отсутствием необходимости рутинного лабораторного контроля. Механизмы развития атеротромбоза связаны с активацией не только тромбоцитов, но и каскада свертывания крови. Активацию каскада свертывания крови у пациентов с атеротромбозом отражает повышение концентрации D-димера. Наши исследования показали, что уровень D-димера связан с протяженностью атеросклеротического поражения [38]. У больных со стабильной ИБС содержание D-димера определяется наличием факторов риска и распространенного атеросклероза, так называемым «бременем атеротромбоза» и ассоциировано с тромботическими осложнениями [39]. Комбинация антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов у больных атеротромбозом представляется весьма логичной. В исследованиях, проведенных в 80-90-е годы прошлого столетия, в так называемую «доклопидогреловую эру» (APRICOT-2, OASIS, ASPECT-2, WARIS II и др.), изучалась эффективность варфарина у больных, переживших ИМ. Объединенный анализ этих исследований [40] показал, что комбинация варфарина с аспирином при сравнении с монотерапией аспирином достоверно снижает риск повторного инфаркта и инсульта, но увеличивает относительный риск кровотечений в 2,5 раза. Появление ППАКГ, потенциально более удобных в применении и безопасных в отношении риска внутричерепных кровотечений, оживило интерес к их использованию в длительном лечении больных, переживших ОКС. Результаты исследования COMPASS [41] впервые показали преимущества комбинации аспирина с небольшой дозой антикоагулянта - ривароксабана (2,5 мг 2 раза в день) по сравнению с монотерапией аспирином у больных стабильной стенокардией, имеющих дополнительные сердечно-сосудистые факторы риска или мультифокальное атеросклеротическое поражение, в отношении снижения риска сердечно-сосудистых событий. Присоединение даже небольшой дозы антикоагулянта к терапии аспирином неизбежно повышает риск кровотечений, однако выбранная доза ривароксабана не увеличила частоту фатальных геморрагий, хотя и увеличила общее число крупных кровотечений. Вероятно, будущие исследования должны быть направлены на поиск дополнительных критериев отбора пациентов для комбинированной терапии аспирином и ривароксабаном. Появление новых антиагрегантов и антикоагулянтов, использование комбинаций двух, а порой и трех антитромботических препаратов обозначило проблему геморрагических осложнений и безопасности лечения. Понимание значимости тромбообразования в закрытии любого дефекта сосудистой стенки определило понятие «идеального» антитромботического препарата как способного устранить «верхушку» или наиболее активную часть тромба, в которой генерируется основное количество тромбина, оставив «пробку», необходимую для прикрытия дефекта сосудистой стенки. Решение этой проблемы чрезвычайно важно для оптимизации баланса между риском кровотечений и эффективностью антитромботического препарата, а также для снижения риска кровотечений. История антитромботической терапии в кардиологии насчитывает почти 70 лет, и в ней несомненна значимость достижений советских ученых. Создание в МГУ Г.В. Андреенко отечественного тромболитика фибринолизина, его первое успешное применение у больных с ИМ, проведенное Е.И. Чазовым, а затем и другими отечественными исследователями, сыграли важнейшую роль в доказательстве необходимости скорейшего восстановления проходимости инфаркт-связанной артерии. Первое в мире внутрикоронарное введение тромболитика, проведенное Е.И. Чазовым вместе с сотрудниками Всесоюзного кардиологического центра, позволило верифицировать тромбоз как причину ИМ и наглядно продемонстрировать эффективность тромболитической терапии при ИМ. Одним из важнейших достижений отечественных исследователей 60-х годов прошлого века явилось понимание необходимости не только устранения тромба с помощью тромболитика, но и создания условий, препятствующих его рецидиву, с помощью парентерального введения гепарина с дальнейшим переходом на АВК. Этот вывод, по сути, является утверждением необходимости длительной антитромботической терапии у больных с ИБС, влияние которой на определяющие прогноз события было доказано значительно позже. За прошедшие 70 лет антитромботическая терапия при ИБС претерпела существенные изменения, этому способствовал несомненный прогресс в понимании механизмов развития и взаимосвязи атеросклероза и тромбоза. Тем не менее основные принципы антитромботической терапии, заложенные отечественной школой в 60-е годы прошлого столетия, сохранились.

About the authors

E. P Panchenko

Myasnikov Institute Cardiology National Medical Research Center of Cardiology

Email: lizapanchenko@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files