Urinary tract infections in patients with type 2 diabetes mellitus with pharmacological glucosuria

Full Text

ДИ – доверительный интервал

ИМП – инфекция мочевых путей

ОР – относительный риск

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

СД2 – сахарный диабет 2-го типа

FDA (Food and Drug Administration) – Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США

SGLT2 – натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа

Введение

В сутки у здорового человека почкой фильтруется около 180 г глюкозы, которая подвергается почти полной реабсорбции преимущественно при участии натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Глюкозурия развивается в случае, когда скорость поступления глюкозы в нефрон составляет выше 260–350 мг/мин/1,73 м². В начальной части проксимального канальца за реабсорбцию 90% отфильтрованной глюкозы ответственен SGLT2, расположенный в канальцевом эпителии. Действие ингибиторов SGLT2 основано на торможении этого транспорта, что уменьшает почечную реабсорбцию глюкозы и вызывает снижение уровня глюкозы в плазме больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) путем увеличения ее экскреции с мочой (см. рисунок на цветной вклейке) [1].

 

Механизм действия ингибиторов SGLT2

 

Таким образом, сахароснижающий эффект достигается независимо от инсулина, что позволяет использовать препараты данной группы на любой стадии прогрессирования заболевания. При применении ингибиторов SGLT2 также отмечается снижение гликированного гемоглобина, уровня глюкозы – как натощак, так и постпрандиальной, массы тела, артериального давления [1]. Эти эффекты ингибиторов SGLT2 обусловливают существенное улучшение качества жизни больных СД2.

Тем не менее применение ингибиторов SGLT2 может быть связано с повышенным риском возникновения урогенитальных инфекций. Помимо того, что СД2 является независимым фактором риска развития инфекций мочевых путей (ИМП), фармакологическая глюкозурия, благодаря которой достигается сахароснижающий эффект глифлозинов, создает благоприятные условия для размножения условно-патогенной микрофлоры [1–4]. Данное нежелательное явление наиболее часто регистрировалось во всех проспективных контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Кроме того, в 2015 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) обновило данные по безопасности ингибиторов SGLT2, когда в рамках постмаркетинговых исследований получили 19 отчетов о развитии пиелонефрита или уросепсиса на фоне терапии препаратами данной группы. Представленный нами обзор литературы посвящен взаимосвязи терапии ингибиторами SGLT2 у больных СД2 с развитием ИМП, оценке и анализу риска этого нежелательного явления при лечении данной категории пациентов.

Взаимосвязь терапии ингибиторами SGLT2 у больных СД2 с развитием ИМП

Проведен комплексный поиск публикаций по базе данных PubMed (Public MEDLINE – Medical Literature Analysis and Retrieval System Online – US National Library of Medicine National Institutes of Health) за период с 2016 по 2019 г. Ключевые слова включали: «sodium glucose cotransporter-2 inhibitors», «diabetes mellitus type 2», «urinary tract infection» и «safety». По результатам поиска отобрано 26 публикаций, соответствующих критериям нашего обзора, среди них 3 РКИ, 12 систематических обзоров с последующим метаанализом, 5 обзоров литературы и 6 обобщенных анализов. В перечисленных работах анализировали эффективность и безопасность представителей класса ингибиторов SGLT2: дапаглифлозина, канаглифлозина, тофоглифлозина, эмпаглифлозина и ипраглифлозина.

В отношении статистически значимого повышения частоты ИМП у пациентов, получавших в качестве терапии ингибиторы SGLT2, в различных исследованиях получены неоднозначные результаты. Проанализированные нами РКИ посвящены изучению эффективности и безопасности различных представителей класса глифлозинов у больных СД2 в составе комбинированной терапии [5–7].

Терапия ипраглифлозином

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в 14 центрах в России и включившее суммарно 165 пациентов, посвящено изучению эффективности и безопасности ипраглифлозина в качестве дополнительной терапии к метформину у пациентов с неадекватно контролируемым СД2. В представленном исследовании пациенты разделены на 2 группы – получающие ипраглифлозин (50 мг/сут) или плацебо – в соотношении 2:1 в течение 24 нед, не прекращая прием метформина. По результатам исследования применение ипраглифлозина не сопровождалось увеличением частоты ИМП (ипраглифлозин: 0,0% [0/110]; плацебо: 1,8% [1/55]) [5].

Также выполнен анализ чувствительности, который показал потенциальное снижение риска ИМП среди больных, принимающих низкие дозы ипраглифлозина (≤50 мг), по сравнению с получавшими высокие дозы канаглифлозина, эмпаглифлозина, эртуглифлозина или ипраглифлозина; высокие или низкие дозы дапаглифлозина; или плацебо. При этом не отмечено фармакодинамических особенностей ипраглифлозина, обусловливающих снижение риска ИМП при его применении [8].

Терапия тофоглифлозином

Профиль безопасности и эффективность тофоглифлозина изучены в ходе 16-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого мультицентрового исследования. Суммарно 211 пациентам с СД2 с недостаточным контролем глюкозы на инсулинотерапии случайным образом назначены тофоглифлозин по 20 мг или плацебо один раз в день в соотношении 2:1 (141 – тофоглифлозин, 70 – плацебо). По результатам исследования случаи ИМП при приеме тофоглифлозина не зафиксированы (в противовес одному случаю в группе плацебо) [7].

Однако результаты систематического обзора с последующим метаанализом, включившим 23 ранее проводившихся исследования, продемонстрировали, что терапия тофоглифлозином независимо от дозировки повышает риск ИМП (относительный риск – ОР 1,63; 0,20–13,22; р=0,65) [1].

Терапия канаглифлозином

В другом двойном слепом РКИ, которое осуществлялось в 47 исследовательских центрах в 5 странах с 21 февраля 2014 г. по 2 сентября 2015 г., пациенты с СД2 (n=218) в возрасте 18–75 лет, получающие в качестве терапии метформин ≥1500 мг/сут и ситаглиптин 100 мг, разделены на 2 группы. В течение 26-недельной двойной слепой терапии 1-я группа пациентов (n=107) получала канаглифлозин в дозировке 100 мг, 2-я (n=106) – плацебо, дополнительно к стандартной терапии. Через 6 нед от начала фазы доза канаглифлозина увеличена со 100 до 300 мг. Частота ИМП составила 1,9% (n=2) в обеих группах. Ни одна из них не оказалась серьезной, также не поступало сообщений о возникновении инфекций верхних мочевых путей [6].

В отношении канаглифлозина также проведен обобщенный анализ, целью которого стало определение эффективности и безопасности применения данного препарата у больных СД2 в возрасте 75 лет и старше. Анализ проводился с использованием объединенных данных, полученных в 6 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы и вспомогательных исследований длительностью 18 или 26 нед. В этих исследованиях канаглифлозин применяли в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии. В каждом исследовании участники рандомизированы и получали канаглифлозин в дозе 100 или 300 мг либо плацебо один раз в день [9]. Частота ИМП на фоне терапии канаглифлозином продемонстрирована в таблице.

 

Частота ИМП на фоне терапии канаглифлозином
Возраст пациентов	Моложе 75 лет			Старше 75 лет
Препараты	плацебо (n=3,107)	канаглифлозин 100 мг (n=2,929)	канаглифлозин 300 мг (n=2,913)	плацебо (n=155)	канаглифлозин 100 мг (n=163)	канаглифлозин 300 мг (n=172)
Частота ИМП	131 (4,2%)	158 (5,4%)	163 (5,6%)	10 (6,5%)	13 (8,0%)	12 (7,0%)

 

Таким образом, в различных исследованиях получены данные, подтверждающие, что канаглифлозин в любой дозировке повышает риск ИМП [1, 6, 9–12]. Преимущественно это инфекции нижних мочевых путей, которые, как правило, характеризовались нетяжелым течением, хорошо поддавались стандартной антимикробной терапии и не приводили к необходимости отмены лечения канаглифлозином [1, 10–13]. Наличие зависимости между частотой ИМП и дозой канаглифлозина окончательно не определено. Так, обзор литературы 2017 г. демонстрирует отсутствие зависимости риска ИМП от дозировки [13]. Согласующиеся данные получены в ходе 4 метаанализов, проведенных в 2016, 2017, 2018 и 2019 гг., где зависимость от дозы также не выявлена [1, 8, 9, 14]. Тем не менее в некоторых работах дозозависимый эффект все же отмечали, и прием канаглифлозина в суточной дозе 300 мг ассоциировался с более высоким риском ИМП, чем применение в дозе 100 мг/сут [2].

Терапия дапаглифлозином

Особый интерес представляют исследования повышения риска ИМП, ассоциированных с терапией дапаглифлозином, так как из всех представителей данной группы он наиболее часто демонстрирует этот неблагоприятный эффект [8, 14, 15].

Для дапаглифлозина отмечено повышение риска ИМП в любой применяемой дозе [1, 11, 13, 16, 17]. Инфекции на фоне терапии дапаглифлозином протекали с неярко выраженной или умеренной симптоматикой и редко служили поводом для прекращения терапии [16]. В метаанализе 2019 г. не выявлено существенного различия при приеме различных доз дапаглифлозина [1]. Однако в большинстве работ обнаружены дозозависимое повышение частоты ИМП на фоне терапии дапаглифлозином в высоких дозах (≥10 мг) и снижение риска таких инфекций при выборе низких доз (2,5 мг) [2, 8, 14, 15]. Определено, что применение дапаглифлозина в дозе ≥10 мг сопряжено со значительным повышением риска ИМП по сравнению с группой плацебо [14, 15, 18].

Терапия эмпаглифлозином

Эмпаглифлозин в целом демонстрирует хороший профиль безопасности в отношении развития ИМП. Сообщения о манифестации ИМП на фоне терапии эмпаглифлозином редки [19]. Кроме того, при сравнении нескольких представителей класса ингибиторов SGLT2 отмечено, что терапия дапаглифлозином чаще является причиной развития ИМП, чем терапия эмпаглифлозином [8, 14]. Применение эмпаглифлозина в дозе 5 мг не повышало риск ИМП [2]. В некоторых исследованиях получены результаты, которые продемонстрировали, что применение эмпаглифлозина и в более высоких дозах (10 или 25 мг) не ассоциировано с повышением частоты ИМП и не отличалось от таковой в группе плацебо [1, 12, 13]. Так, в исследовании, проведенном с целью оценки безопасности и переносимости эмпаглифлозина, риск ИМП составлял 9,3, 9,8 и 10,4% для плацебо, эмпаглифлозина в дозе 10 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно [20]. Лишь одно исследование показало, что эмпаглифлозин в любой из исследованных дозировок (10, 25, 50 мг/сут) может повышать риск ИМП [21].

Необходимо отметить, что большинство исследований свидетельствует о том, что терапия ингибиторами SGLT2 ассоциирована по крайней мере с небольшим повышением риска ИМП [1, 22–24]. Однако в результате некоторых исследований не продемонстрировано, что препараты этого класса повышают частоту данного нежелательного явления.

В метаанализе, который включил 33 РКИ с участием 8496 пациентов, показано, что использование ингибиторов SGLT2 не повышает риск ИМП (ОР 0,93, 95% доверительный интервал – ДИ 0,68–1,27) по сравнению с группой плацебо или препаратом сравнения [25]. В другом анализе, где больные принимали либо ингибиторы SGLT2 (93% составил дапаглифлозин), либо ингибиторы дипептидилпептидазы-4, получены схожие результаты. Так, частота ИМП в течение 6 мес после начала терапии глифлозинами не выше, чем в когорте ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (3,6 и 4,9%; скорректированное отношение риска 0,90, 95% ДИ 0,66–1,24) [26]. Также метаанализ 86 РКИ, включавших суммарно 50 880 пациентов, показал, что риск ИМП не выше при использовании ингибиторов SGLT2 по сравнению с плацебо (ОР 1,03, 95% ДИ 0,96–1,11, I² 0% ) или препаратом сравнения (ОР 1,08, 95% ДИ 0,93–1,25, I² 22%). Только применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в день связано со статистически значимым повышением риска ИМП по сравнению с плацебо (ОР 1,33, 95% ДИ 1,10–1,61, I² 0%) [18].

На фоне применения ингибиторов SGLT2 в ряде случаев наблюдается развитие гангрены Фурнье, редкого неотложного урологического состояния, характеризующегося некротизирующей инфекцией наружных половых органов, промежности и перианальной области. S. Bersoff-Matcha и соавт. описали зарегистрированные случаи гангрены Фурнье у взрослых больных СД, получавших ингибиторы SGLT2, используя систему отчетности о нежелательных явлениях FDA и опубликованные сообщения о заболевании [27]. При анализе результатов оказалось, что FDA описано 55 случаев гангрены Фурнье у пациентов, получавших ингибиторы SGLT2 в период с 1 марта 2013 г. по 31 января 2019 г. Возраст пациентов составил от 33 до 87 лет. Время начала лечения этого заболевания (после дебюта терапии ингибиторами SGLT2) составляло от 5 дней до 49 мес. Все пациенты находились в тяжелом состоянии и прооперированы. Определено, что у 8 человек гангрена Фурнье осложнилась диабетическим кетоацидозом, у 9 – сепсисом или септическим шоком и у 4 – острым повреждением почек. Восемь пациентов перенесли колостомию, у 2 отмечен некротический фасциит нижней конечности, потребовавший ее ампутации, а одному выполнено шунтирование нижних конечностей из-за гангрены пальцев ног. Три пациента умерли. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что гангрена Фурнье является сравнительно недавно выявленной проблемой безопасности у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2. Осведомленность о возможности развития такого заболевания при терапии ингибиторами SGLT2 может способствовать его ранней диагностике.

Заключение

У больных СД2 терапия ингибиторами SGLT2 может быть ассоциирована с повышенным риском урогенитальных инфекций, что обусловлено механизмом действия этих препаратов. Определено, что ИМП у данной категории пациентов в основном протекают в легкой или среднетяжелой форме и хорошо поддаются стандартной антимикробной терапии. Инфекции верхних мочевых путей регистрируют редко. В ходе проведенных исследований не обнаружено статистически значимых различий в отношении развития ИМП среди различных групп пациентов: при монотерапии ингибитором SGLT2, комбинированном лечении. При анализе результатов исследований также не зарегистрировано достоверных отличий в отношении развития ИМП у пациентов, получавших инсулин, или связи с ассоциированными клиническими состояниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания и повреждение почек.

В связи с возможностью возникновения таких серьезных осложнений, как пиелонефрит и уросепсис, для их профилактики представляется целесообразным осуществление мониторинга влияния терапии ингибиторами SGLT2 на развитие ИМП у пациентов, страдающих СД2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N. V. Sturov

People’s Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: servit77@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3138-8410

к.м.н., доц., зав. каф. общей врачебной практики, зам. дир. по учебной работе Медицинского института

Russian Federation, Moscow

S. V. Popov

People’s Friendship University of Russia; Central Clinical Hospital of St. Alexy of the Moscow Patriarchate

Email: servit77@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0567-4616

д.м.н., проф. каф. общей врачебной практики Медицинского института; врач-уролог

Russian Federation, Moscow

N. K. Mamporia

Central Clinical Hospital of St. Alexy of the Moscow Patriarchate

Email: servit77@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2243-1365

врач-терапевт

Russian Federation, Moscow

A. A. Mager

People’s Friendship University of Russia

Email: servit77@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4308-5262

клинический ординатор каф. урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии, каф. общей врачебной практики Медицинского института

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files