Frailty and chronic kidney disease – the real problem of modern nephrology: A review

Full Text

Список сокращений

ГД – гемодиализ

ДИ – доверительный интервал

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ССА – синдром старческой астении

ХБП – хроническая болезнь почек

Введение

Увеличение продолжительности жизни – несомненный успех системы современного здравоохранения. В то же время старение населения сопряжено с развитием ряда гериатрических синдромов, одним из которых является хрупкость (старческая астения). Синдром старческой астении (ССА) – состояние, связанное со снижением физиологического резерва и функций многих систем организма и приводящее к повышенной уязвимости организма к воздействию внешних и внутренних стрессоров [1]. ССА развивается не только у пожилых, но и в более молодом возрасте при наличии заболеваний, вызывающих синдром ускоренного старения, в частности при хронической болезни почек (ХБП) [2]. Распространенность ХБП в общей популяции составляет 13,4% [3]. По данным эпидемиологических исследований, в нашей стране снижение функции почек выявлено у 36% лиц в возрасте старше 60 лет и у 16% лиц трудоспособного возраста [4, 5]. У пациентов в возрасте 70–85 лет частота развития терминальной почечной недостаточности в 3 раза выше по сравнению с 50–60-летними, при этом почти 25% больных, получающих диализную терапию, старше 80 лет [6].

Для диагностики ССА используют 2 модели. Согласно предложенной L. Fried и соавт. фенотипической модели, которая включает 5 критериев (непреднамеренная потеря массы тела, низкая сила сжатия кисти, повышенная утомляемость, снижение скорости ходьбы и низкий уровень физической активности), хрупкость диагностируют при наличии ≥3, а «прехрупкость» – 1 или 2 критериев [7]. Модель накопления дефицитов учитывает почти 70 параметров (в том числе физическое и психическое здоровье, функциональный статус, коморбидность, зависимость от посторонней помощи и т.п.) и дает оценку индекса хрупкости [8].

Эпидемиология хрупкости при ХБП

Распространенность ССА нарастает по мере прогрессирования почечной дисфункции, варьируя от 7 до 42% случаев на додиализной стадии и от 30 до 73% при лечении диализом [9]. У диализных больных в возрасте старше 40 лет ее обнаруживают в 44% случаев, старше 70 лет – в 78% [10]. Вариабельность в частоте выявляемости ССА при снижении функции почек может объясняться гетерогенностью обследованных групп пациентов по демографическим, клиническим показателям и используемым методикам оценки.

По данным систематического обзора R. Chowdhury и соавт., при оценке хрупкости у пациентов с ХБП чаще применяют фенотипическую модель [9]. В модифицированных версиях фенотипической модели вместо физических тестов используют специальные опросники. Однако, по мнению исследователей, это может приводить к завышению распространенности данного синдрома. Так, у 188 пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом (ГД), при использовании фенотипической модели с непосредственной оценкой снижения скорости ходьбы и мышечной силы частота выявления ССА составила 24%, а при применении ее модифицированной версии (в виде специального опросника) – 78%, т.е. оказалась в 3 раза выше [11]. Кроме того, в условиях диализной терапии может оказаться затруднительной трактовка некоторых критериев, например таких, как потеря массы тела или утомляемость, которые могут оказаться связаны с колебаниями водного статуса во время процедуры ГД или собственно процедурой ГД (развитием постдиализной усталости) соответственно [12].

Различия в частоте выявления ССА также связаны с тем, какая из двух моделей используется. В исследовании D. Drost и соавт., включавшем 95 пациентов с различными стадиями ХБП, ССА по данным фенотипической модели диагностировали в 27% случаев, а при использовании индекса хрупкости (модель накопления дефицитов) – в 37%, что может быть связано с более комплексным методом оценки в последней модели [13]. Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на наличие взаимосвязи между хрупкостью и ХБП, последняя не включена в критерии фенотипической модели, следовательно, ее вклад в развитие хрупкости трудно достоверно оценить [12].

Различные методы оценки имеют частичные совпадения исследуемых параметров, свои преимущества и ограничения для использования. Хотя в настоящее время нет приоритетного способа оценки хрупкости, исследователями достигнут консенсус, согласно которому с учетом четкой связи между хрупкостью и развитием неблагоприятных исходов важнее сам факт выявления данного синдрома, нежели метод его диагностики [14]. Таким образом, существует потребность в создании общепринятого валидированного метода диагностики синдрома хрупкости в нефрологической практике.

Роль ХБП в развитии хрупкости

Самостоятельная роль ХБП в развитии хрупкости подтверждена в ряде исследований. Согласно результатам крупных метаанализов риск развития ССА прогрессивно увеличивается по мере снижения функции почек и независимо связан со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [9, 15]. Кроме того, на основании объективных и субъективных методов оценки выявлены прямые ассоциации между уровнем СКФ и показателями физикального домена хрупкости (снижение физической активности, замедление походки) у пациентов на додиализных стадиях ХБП [15].

Вопрос о влиянии диализной терапии на динамику изменения хрупкости остается открытым. Показано, что в течение первых 6 мес после начала лечения ГД функциональный статус ухудшился у 40% пожилых (старше 75 лет) пациентов с ССА [10]. В другой работе (762 пациента, средний возраст 57 лет) число диализных больных, продемонстрировавших снижение или увеличение степени хрупкости за 2-летний период наблюдения, не различалось [16].

Пациентам с ССА диализную терапию начинают при более высоких значениях СКФ по сравнению с сохранными пациентами. Возможно, это обусловлено тем, что некоторые симптомы, ассоциированные с хрупкостью, интерпретируются как проявления уремии или такие пациенты оказываются менее толерантны к уремии, испытывая ее негативное влияние при более высоких значениях СКФ [17]. Предполагают, что лечение диализом само по себе может ускорить прогрессирование хрупкости за счет различных механизмов. Снижение физической активности на начальном этапе лечения, появление интрадиализной гипотензии, приводящей к развитию сердечно-сосудистых и церебральных нарушений, усугубляют уже имеющиеся дефициты у этих пациентов [18]. Определенный режим процедур ГД также ускоряет потерю остаточной функции почек, играющей протективную роль, и может привести к изменению объема ультрафильтрации во время сеанса ГД с развитием интрадиализной гипотензии [19]. Необходимы дальнейшие исследования по мониторированию хрупкости при заместительной почечной терапии у этой уязвимой категории пациентов.

Патогенез хрупкости

Развитие хрупкости при ХБП – сложный многофакторный процесс, при котором ключевые факторы – саркопения, снижение уровня метаболизма и энергии, недостаточное питание – взаимодействуя и усиливая влияние друг друга, формируют порочный круг [20].

Патогенетическими факторами развития саркопении при ХБП считают старение, гиподинамию, недостаточное питание (malnutrition), метаболический ацидоз, метаболическую/нейроэндокринную дисрегуляцию, хроническое системное воспаление [14, 20]. Саркопения диафрагмы и висцеральных мышц наряду с анемией приводит к снижению доставки кислорода к тканям, что способствует развитию усталости. Следствием этого являются замедление скорости ходьбы, снижение физической активности и основного обмена [20]. Гиподинамия ассоциирована с повышением смертности у больных с нарушением функции почек [21, 22]. Выполнение физических упражнений пациентами, получающими диализную терапию, способствует увеличению скорости походки, силы мышц нижних конечностей и мышечной массы [23–25].

Недостаточное поступление калорий и энергии отмечается почти у 1/3 пациентов с терминальной стадией ХБП из-за обусловленной уремией анорексии, воспаления, сопутствующих заболеваний, воздействия лекарственных препаратов, сниженного настроения или когнитивных нарушений [23, 26]. Накопление уремических токсинов влияет на регуляцию аппетита гипоталамусом [26]. Ограничение потребления белка и фосфатов с целью предотвращения развития минерально-костных нарушений, потеря аминокислот при проведении диализной терапии также способствуют развитию белково- энергетической недостаточности [27, 28]. Снижение основного обмена и недостаточное питание при ХБП приводят к развитию саркопении и, соответственно, к физической астении [23, 26]. Таким образом, у пациентов с ССА риск развития белково-энергетической недостаточности может перевесить преимущества строгого соблюдения диетических ограничений, что требует индивидуального подхода [14]. Данные об эффективности дополнительной нутритивной поддержки у пациентов с ХБП и ССА ограничены; показано, что она позволяет улучшить нутритивный статус, снизить риск госпитализаций, но в целом не влияет на выживаемость [29].

Нарушение функции почек тесно связано с развитием хронического системного воспаления в результате снижения клиренса провоспалительных цитокинов, воздействия уремических токсинов и сопутствующих инфекций, а также проведения процедуры диализа per se [23, 30]. Влияние хронического системного воспаления на развитие хрупкости при ХБП реализуется через снижение чувствительности скелетных мышц к инсулину, усиление расщепления мышечного белка каспазной и убиквитин-протеасомной системами, повышение расхода энергии в состоянии покоя, что способствует нарушению гомеостаза в мышечной ткани [23, 26, 30–32]. Кроме того, в патогенезе хрупкости при ХБП обсуждают роль метаболического ацидоза, эндокринных нарушений (снижение уровней тестостерона и витамина D, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа), анемии, гиперкоагуляции, когнитивных нарушений [12, 14]. Следовательно, воздействие на эти системные осложнения уремии потенциально может предупредить развитие саркопении и хрупкости. Процессы клеточного старения, нарушение структуры теломер, митохондриальная дисфункция, гиперпродукция свободных радикалов, наблюдаемые при старении, также приводят к развитию хрупкости в условиях уремии [2, 33].

Последствия хрупкости

По данным ряда исследований, следствием хрупкости при ХБП являются снижение физических возможностей и качества жизни, когнитивные нарушения, депрессия, недостаточность питания, коморбидность по сердечно-сосудистым и метаболическим заболеваниям, повышенный риск госпитализации и смерти [9, 12, 34].

Выявлена связь между хрупкостью, определяемой различными методами, и развитием неблагоприятных исходов при любом уровне снижения функции почек. На додиализных стадиях ХБП у пациентов с ССА риск общей смертности в 2 раза выше, чем у сохранных пациентов, и наблюдается более быстрое прогрессирование почечной недостаточности с достижением терминальной стадии ХБП, требующей начала диализной терапии [15].

В 3-летнем проспективном исследовании общая смертность у диализных пациентов с синдромом ССА, «прехрупкостью» и сохранных составила 40, 34 и 16% соответственно, что подчеркивает важность стратификации пациентов по степени хрупкости в клинической практике. У пациентов с ССА, получающих лечение ГД, риск смерти оказался в 2,6 раза выше по сравнению с больными без ССА (95% доверительный интервал – ДИ 1,0–6,49) и при многофакторном анализе не зависел от возраста, пола и наличия коморбидности [35]. В работе T. Alfaadhel и соавт. при увеличении на 1 балл оценки, полученной при использовании 9-балльной шкалы старческой астении, риск смерти увеличивался в 1,22 раза (95% ДИ 1,04–1,43) независимо от возраста, коморбидности и вида диализной терапии [36].

Наличие ССА у пациентов, получающих диализную терапию, увеличивает частоту госпитализаций [35]. В работе С. Garcia-Canton и соавт. [37] (277 пациентов, средний возраст 65 лет, срок наблюдения 29 мес) частота госпитализаций у пациентов с ССА и «прехрупкостью» оказалась статистически значимо выше по сравнению с сохранными пациентами и составила 852, 784 и 417 случаев на 1000 пациенто-лет соответственно. Основными причинами госпитализаций у пациентов с ССА стали инфекционные и сердечно-сосудистые осложнения, а у пациентов без хрупкости – хирургические вмешательства, в том числе связанные с сосудистым доступом [37].

В проспективных исследованиях продемонстрирована независимая связь ССА с риском падений и переломов [38, 39]. За 2-летний период наблюдения у пациентов с ССА и без него, получающих лечение ГД, частота падений и переломов, потребовавших медицинского вмешательства, различалась в 2 раза: 126 и 66 случаев на 1000 пациенто-лет соответственно [38]. Таким образом, необходимы меры по улучшению физического состояния пациентов с ХБП, что потенциально позволит снизить риск таких осложнений.

Влияние хрупкости на исходы у реципиентов почечного трансплантата неоднозначно. С одной стороны, в послеоперационном периоде у них выше риск отсроченной функции трансплантата, смерти и повторных госпитализаций в первый месяц после операции, а также чаще отмечаются побочные эффекты при приеме микофенолата мофетила [40, 41]. С другой – через 3 мес после пересадки почки именно у пациентов с ССА отмечено более значимое улучшение качества жизни по данным опросника KDQOL-SF, функционального статуса и, соответственно, снижение степени хрупкости во всех возрастных группах по сравнению с пациентами без ССА [42, 43]. Эти результаты демонстрируют, что хрупкость может быть обратимым состоянием после пересадки почки.

Заключение

Таким образом, хрупкость – широко распространенное состояние у пациентов с ХБП, развивающееся уже на додиализных стадиях и прогрессирующее с началом терапии ГД. ССА тесно ассоциирован с неблагоприятными клиническими исходами. Внедрение в клиническую нефрологическую практику скрининга хрупкости может дополнить традиционную оценку риска исходов ХБП, что позволит определить индивидуальные подходы к лечению и в перспективе улучшить прогноз у этой категории больных.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Tatiana E. Rudenko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: rudenko_t_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-1296-4494

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Irina N. Bobkova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: rudenko_t_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-8007-5680

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Elena S. Kamyshova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: rudenko_t_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-1823-0125

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Stavrovskaya

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: rudenko_t_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6381-2186

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files