AL amyloidosis mimicking IgG4-related disease: case report

Abstract

The article describes a unique clinical case of AL amyloidosis mimicking IgG4-related disease. Plasma cell dyscrasias can mimic clinical and laboratory manifestations of rheumatic diseases, which can lead to a delay in diagnosis and inappropriate therapy.

Full Text

Список сокращений

КТ – компьютерная томография

ММ – множественная миелома

ПНЧСЖ – поднижнечелюстные слюнные железы

IgG4-СЗ – иммуноглобулин-G4-связанное заболевание

Введение

Иммуноглобулин-G4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) – системное иммуновоспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием опухолеподобных инфильтратов практически любого органа, а также у большинства пациентов – гиперсекрецией IgG4 в сыворотке и инфильтрацией IgG4-позитивными плазматическими клетками тканей пораженных органов [1]. При этом механизм формирования инфильтрата, а также роль и генез повышения сывороточного и тканевого уровня IgG4 при IgG4-СЗ остаются невыясненными. В клинической практике существует потребность обнаружения новых биомаркеров IgG4-СЗ, поскольку до 50% случаев данного заболевания не сопровождаются повышением сывороточного уровня IgG4 [2], а специфичность данного показателя для IgG4-СЗ не превышает 60% [3]. Повышение сывороточного уровня IgG4 предлагается в качестве критерия как в пересмотренных в 2020 универсальных диагностических критериях Umehara [4], так и в классификационных критериях ACR/EULAR 2019 [5], при этом гиперсекреция сывороточного уровня IgG4 описана при ряде инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний, а также различных солидных и гематологических опухолях (лимфома, множественная миелома – ММ, плазмацитома, мультицентрическая болезнь Кастлемана, POEMS-синдром, болезнь Эрдгейма–Честера) [6–12]. Однако описаний гиперсекреции IgG4 при AL-амилоидозе, другой плазматической дискразии, которая может протекать самостоятельно, а также нередко сопутствует ММ и POEMS-синдрому, в литературе нам обнаружить не удалось. В данной статье мы приводим описание клинического случая AL-амилоидоза, протекающего под маской IgG4-СЗ.

Описание клинического случая

Пациентка Щ. в 2016 впервые поступила в ФГБНУ «НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой» с жалобами на двустороннюю припухлость в подчелюстной области, периодическое онемение пальцев кистей. Из анамнеза: больной себя считает с 2011 г., когда стали беспокоить кашель и заложенность носа, наблюдалась у оториноларинголога, специфического лечения не получала. В 2013 пациентка отметила нарастание кашля, увеличение поднижнечелюстных слюнных желез (ПНЧСЖ), тогда по данным ультразвукового исследования мягких тканей констатировано увеличение размеров околоушных слюнных желез, ПНЧСЖ. Тогда же выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, по результатам которой выявлены фиброзно-интерстициальные изменения в обоих легких, лимфаденопатия средостения. Осуществлена биопсия пахового лимфоузла, по данным которой констатирована реактивная гиперплазия, при трахеобронхоскопии патологии не обнаружено. В 2016 впервые консультирована в ФГБНУ «НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой», тогда в анализах выявлено повышение IgG4 до 32,9 г/л (норма – менее 2 г/л), IgG – до 34,1 г/л (норма – 8–16 г/л), при этом IgA, IgM, антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор и С-реактивный белок были в пределах нормальных значений. Учитывая заложенность носа, сиалоаденит, интерстициальное заболевание легких, а также повышение сывороточного уровня IgG4, заподозрено IgG4-СЗ, и пациентка госпитализирована в стационар. При осмотре обращали на себя внимание двустороннее значительное увеличение ПНЧСЖ, а также макроглоссия и ксантелазмы на верхних веках (рис. 1), других патологических изменений при осмотре не обнаружено.

Рис. 1. Патологические изменения пациентки Щ. при осмотре: a – увеличение размеров ПНЧСЖ; b – ксантелазмы.

Fig. 1. Examination findings of patient S.: a – enlargement of the submandibular salivary glands; b – xantelasmas.

В общих анализах крови и мочи, биохимическом анализе крови патологических изменений не выявлено, сохранялось повышение уровня IgG4 в крови до 30 г/л (норма – менее 2 г/л). В связи с подозрением на IgG4-СЗ выполнена биопсия ПНЧСЖ, по результатам которой гистологических признаков данного заболевания не обнаружено. При электрофорезе белков крови и мочи обращали на себя внимание повышение уровня γ-глобулинов в крови до 30% (норма – 11–18%), М-градиент, образованный IgG-λ, концентрация которого составляла 18,3 г/л, и следовая секреция белка Бенс-Джонса-λ в моче. Обнаружение парапротеинемии послужило основанием для исключения ММ – CRAB-синдрома (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, очаги остеолизиса) у пациентки не наблюдалось, были осуществлены трепанобиопсия костного мозга (количество плазматических клеток 1,8%) и позитронно-эмиссионная КТ, по результатам которых признаков ММ не обнаружено. При позитронно-эмиссионной КТ обращено внимание на выраженную гепатомегалию без признаков патологического гиперметаболизма, асцит, ограниченный перикардит. Также в связи с жалобами больной на онемение пальцев кистей выполнена электронейромиография верхних конечностей, по результатам которой диагностирован двусторонний синдром карпального канала. Учитывая сиалоаденит ПНЧСЖ, макроглоссию, ксантелазмы, двусторонний синдром карпального канала, гепатомегалию, моноклональную секрецию, был заподозрен AL-амилоидоз и осуществлено повторное морфологическое исследование биоптата ПНЧСЖ с окраской на амилоид, по результатам которого диагноз подтвержден (рис. 2).

Рис. 2. Морфологическое исследование биоптата ПНЧСЖ пациентки Щ.: 

a, b – окраска гематоксилином и эозином (увеличение ×200 и ×100 соответственно), отмечается отложение эозинофильного гомогенного субстрата (стрелка), скудный лимфоидный инфильтрат с единичными плазматическими клетками (окружность), гистологических признаков IgG4-СЗ (выраженный лимфоплазмоцитарный инфильтрат, муароподобный фиброз, облитерирующий флебит) не определяется;

c, d, e – при окраске конго красным (увеличение ×100 – c, ×200 – d, e) выявляется оранжевое окрашивание как в стенках сосудов и базальных мембранах протоков железы, так и в ее строме, после обработки перманганатом калия окрашивание сохраняется, при микроскопии в темном поле отложения имеют яблочно-зеленое свечение (e).

Fig. 2. Pathology of the submandibular salivary gland biopsy specimen of the patient S.: a, b – hematoxylin and eosin staining (×200 and ×100, respectively); a deposition of an eosinophilic homogeneous substrate (arrow), sparse lymphoid infiltrate with single plasma cells (circle), no histological signs of IgG4-related disease (pronounced lymphoplasmacytic infiltrate, moire-like fibrosis, obliterating phlebitis); c, d, e – Congo red staining (×100 – c, ×200 – d, e), orange staining is detected both in vessel walls, basal membranes of the gland ducts, and in its stroma; after treatment with potassium permanganate, staining persists; dark field microscopy showed apple-green (e).

По данным электрокардиографии у пациентки выявлен низкий вольтаж комплекса QRS, в связи с чем выполнена эхокардиография, по результатам которой определена гипертрофия миокарда левого и правого желудочков, миокард диффузно неоднороден, повышенной эхогенности, утолщение межжелудочковой перегородки до 14,5 мм (норма – 6–10 мм), незначительное количество жидкости в полости перикарда c признаками адгезии. Таким образом, установлен диагноз: AL-амилоидоз с поражением слюнных желез, мягких тканей (макроглоссия, ксантелазмы век), периферической нервной системы (двусторонний синдром карпального канала), сердца, легких, с моноклональной секрецией IgG-λ в крови и белка Бенс-Джонса-λ в моче, повышением сывороточного уровня IgG4. Клинических признаков типичного для AL-амилоидоза поражения почек, кишечника и автономной нервной системы у пациентки не выявлено. Больная выписана под наблюдение гематолога с рекомендацией инициации полихимотерапии по схеме VMD (Велкейд + Алкеран + дексаметазон), дальнейшая ее судьба неизвестна.

Обсуждение

Низкая доступность полноценной морфологической верификации в реальной клинической практике врача-ревматолога, концепция пробной терапии глюкокортикоидами при подозрении на IgG4-СЗ и низкая специфичность гиперсекреции IgG4 в сыворотке могут приводить к диагностическим ошибкам. Так, по некоторым данным, чем выше сывороточный уровень IgG4, тем выше специфичность и прогностическая ценность данного показателя в отношении IgG-СЗ [13], при этом в описанном нами случае повышение IgG4 составило более 15 норм. Пациентка имела поражение ПНЧСЖ и околоушных слюнных желез, которые, наряду с поджелудочной железой, считаются наиболее часто вовлекаемыми органами при IgG4-СЗ [2, 14], что в сочетании с крайне высоким сывороточным уровнем IgG4 послужило основанием для подозрения на наличие данной патологии, однако подтверждения IgG4-СЗ по данным гистологического исследования ПНЧСЖ не получено. При дальнейшем анализе клинической картины обнаружен комплекс проявлений, типичных для AL-амилоидоза, таких как макроглоссия, синдром карпального канала, снижение вольтажа комплекса QRS с утолщением межжелудочковой перегородки, гепатомегалия, что в сочетании с обнаружением моноклональной секреции в крови и моче, а также позитивных при окраске конго красным отложений в биоптате подчелюстной слюнной железы позволило поставить диагноз AL-амилоидоза. При этом смущает отсутствие плазматизации в биоптатах ПНЧСЖ и костного мозга при столь выраженной парапротеинемии, ввиду чего мы не исключаем, что у описанной нами пациентки также имеется неустановленная ММ. Насколько нам известно, это первое в мировой практике описание AL-амилоидоза с гиперсекрецией IgG4 в сыворотке, случаев сочетания IgG4-СЗ и AL-амилоидоза также не описано, хотя единичные описания АА-амилоидоза у пациентов с IgG4-СЗ в литературе представлены [15, 16].

В исследовании, посвященном изучению свободных легких цепей в качестве биомаркера IgG4-СЗ, их концентрация в сыворотке крови при IgG4-СЗ [17], болезни Шегрена и саркоидозе не различалась и не ассоциировалась с каким-либо клиническим фенотипом IgG4-СЗ, но коррелировала, как и в более ранних исследованиях при ММ и AL-амилоидозе [18, 19], с активностью болезни, количеством пораженных органов и вовлечением почек.

Изоформа IgG4 составляет 3–6% от общего IgG, в таком же проценте от общей массы случаев ММ и моноклональной гаммапатии неопределенного значения встречается их IgG4-секретирующий подтип [20]. В исследовании J. Geyer и соавт. 6 из 158 (4%) случаев ММ были IgG4-секретирующими, все пациенты имели высокий сывороточный уровень IgG4, при этом ни у одного из них не было клинических признаков IgG4-СЗ [12]. Крайне интересным представляется тот факт, что в данном исследовании у больных с IgG4-подтипом ММ чаще отмечались плазмобластный морфологический вариант опухоли, а также ассоциация с некротизирующим фасциитом в сравнении с другими подтипами ММ, хотя величина выборки представляется недостаточной для формирования полноценных выводов о специфическом субтипе ММ, а в описанных D. Gauiran и соавт. двух случаях IgG4-секретирующей ММ значимых клинических отличий от типичной ММ не выявлено [11].

Заключение

Таким образом, многочисленные описания случаев IgG4-секретирующих плазматических дискразий указывают на то, что повышение количества IgG4-позитивных плазматических клеток в тканях и сывороточного уровня IgG4 может не являться центральным этиопатогенетическим звеном IgG4-СЗ, а быть продуктом иммунной дисрегуляции при данном заболевании, поэтому использовать его в качестве диагностического критерия следует с крайней осторожностью. Диагноз IgG4-СЗ во всех случаях должен быть основан на обнаружении типичной клинической картины, подтвержденной гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями, а плазматические дискразии должны включаться в круг дифференциальной диагностики заболеваний, сопровождающихся повышением сывороточного уровня IgG4.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации и фотографий.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.