Comparative assessment of sensitivity and specificity of three variants of classification criteria for systemic lupus erythematosus in a cohort of Russian patients

Full Text

Список сокращений

Системная красная волчанка (СКВ)

– это аутоиммунное заболевание, характеризующееся разнообразием клинических проявлений и широким спектром аутоантител [1]. За последние 40 лет разработано пять различных классификационных критериев, ни одни из которых не могут считаться диагностическими, так как их чувствительность и специфичность не достигают 100%. Наиболее широко используемые классификационные критерии СКВ разработаны Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology – ACR). Первая версия критериев опубликована в 1971 [2], пересмотрена и дополнена в 1982 и 1997 [3, 4]. Предварительные классификационные критерии 1971 г., включающие 14 пунктов, эффективны для исключения здоровых пациентов из исследуемой популяции. Последующая валидированная редакция классификационных критериев 1982 существенно изменена, детализировано понятие артрита, а в качестве иммунологических маркеров СКВ к часто труднодоступному LE-клеточному тесту добавлены более современные антиядерные (антинуклеарные) антитела (АНА), антитела к двуспиральной ДНК (анти-ds-ДНК) и к ядерному Smith (Sm) антигену. Эти изменения привели к увеличению специфичности критериев до 99% [5], но чувствительность их снизилась до 72% [6]. Ревизия критериев 1997 стала несущественной, антитела к фосфолипидам (аФЛ) добавлены в иммунологические показатели. Этот вариант не валидирован, но долгие годы с успехом использовался в клинической практике и клинических исследованиях. Следующая версия классификационных критериев появилась только в 2012 и разработана международной группой The Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) [7]. Последние критерии появились как результат совместной работы Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (European League Against Rheumatism – EULAR) и АCR в 2019 [8]. В табл. 1 приведена сравнительная таблица классификационных критериев СКВ 1971, 1982, 1997, 2012 и 2019 [2–4, 7–11].

Цель исследования – сравнительная оценка чувствительности и специфичности классификационных критериев СКВ на российской когорте пациентов ФГБНУ «НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой».

Материалы и методы

В исследование ретроспективно включены 252 больных, наблюдавшихся в ФГБНУ «НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой» с 11.2019 по 11.2020; у 152/252 (60%) больных диагностирована достоверная СКВ согласно критериям ACR 1997 [4] (средний возраст – 36 [29, 5–46] лет, длительность заболевания – 9 [3, 4–19] лет), 85 из них имели антифосфолипидный синдром (АФС). У 26 (11%) из 252 больных в соответствии с классификационными критериями 2006 [9] диагностирован первичный АФС (ПАФС), (средний возраст – 36,5 [31–42] года, длительность заболевания – 4,6 [1–10, 4] года). Системная склеродермия (ССД) диагностирована согласно классификационным критериям для данного заболевания 2013 [10] у 74 (29%) больных (средний возраст – 51,5 [42–59] года, длительность заболевания – 9 [5–16] лет). Подтверждение ревматологического диагноза при включении пациентов в исследование проводилось независимо двумя ревматологами ФГБНУ «НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой».

Всем больным проводилось стандартное обследование, включавшее рентгенографию легких, электрокардиограмму, эхокардиографическое исследование, общеклинические методы исследования крови и мочи.

Иммунологические анализы включали определение антител к двуспиральной ДНК (анти-ds-ДНК), антител к Sm-антигену (Smith-антигену) (аSm), антител к кардиолипину (аКЛ) иммуноглобулинов G и М (IgG/IgM), антител к β₂ гликопротеину 1 иммуноглобулинов G и М (IgG/IgM анти-β₂ ГП1). Анализы проводились методом иммуноферментного анализа. Анти-ds-ДНК и аSm измерялись в МЕ/мл.

Исследование волчаночного антикоагулянта проводилось у пациентов, не получавших антикоагулянты.

Определение антинуклеарного фактора (АНФ) проводилось с помощью непрямой реакции иммунофлюоресценции с использованием в качестве субстрата клеток линии HЕp-2 (эпителиальные клетки рака гортани человека).

Уровни комплемента С3 и С4 определяли методом иммунонефелометрии в граммах на литр (г/л). За сниженный уровень С3 компонента комплемента принимались значения менее 0,900 г/л, С4 – значения менее 0,100 г/л.

Статистический анализ

Частота клинических проявлений оценивалась с помощью отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Для анализа влияния независимых факторов на исследуемую переменную использовался метод построения диаграммы форест-плот. Качество классификационной функции оценивалось ROC-анализом (Receiver Operating Characteristics curve – ROC – кривая рабочих характеристик приемника) чувствительности и специфичности.

Результаты

Частота классификационных критериальных признаков ACR 1997 (АCR-1997), SLICC 2012 (SLICC-2012) и EULAR/АСR 2019 оценивалась как в группе пациентов с СКВ, так и в группе пациентов без СКВ (рис. 1–3). Поскольку пациенты без СКВ – с ССД и ПАФС имеют сходные с ней перекрывающиеся клинические симптомы, определялись признаки, которые значительно чаще представлены в группе СКВ. Все клинические проявления с достоверно более высокой частотой выявлялись у пациентов с СКВ.

 

Таблица 1. Классификационные критерии СКВ [1] Table 1. Classification criteria for systemic lupus erythematosus (SLE) [1]
Признаки	1971 г., ACR	1982 г., ACR	1997 г., ACR	2012 г., SLICC	2019 г., EULAR+ACR
Поражения кожно-слизистой системы	6 пунктов: · Эритема лица («бабочка») · ДКВ · Феномен Рейно · Алопеция · Фотосенсибилизация · Язвы слизистых рта и/или носа	4 пункта: · Эритема на скулах · ДКВ · Фотосенсибилизация · Язвы полости рта	4 пункта: · Эритема на скулах · ДКВ · Фотосенсибилизация · Язвы полости рта	4 пункта: · ОККВ · ПККВ · ХККВ · Язвы полости рта	5 пунктов: · Нерубцовая алопеция · Язвы в полости рта · Подострая кожная волчанка · Дискоидная волчанка · Острая кожная волчанка
Костно-мышечная система	1 пункт ·  Артрит 1 периферического сустава без деформации, характеризующийся болью, болезненностью или припухлостью	1 пункт ·  Неэрозивный артрит 2 периферических суставов, болезненные или припухшие	1 пункт Неэрозивный артрит ≥2 периферических суставов, болезненные или припухшие	2 пункта: · Синовит с участием 2 или более суставов, характеризующийся отеком или выпотом · Болезненность 2 или более суставов и утренняя скованность по крайней мере 30 мин	1 пункт ·  Синовит 2 и более суставов, характеризующийся припухлостью или выпотом, или болезненность в 2 или более суставах при утренней скованности более 30 мин
Полисерозит	1 пункт Серозит (любое из следующих заболеваний): плеврит, шум трения плевры в анамнезе, признаки утолщения плевры или экссудата, перикардит, ЭКГ	1 пункт Плеврит или перикардит	1 пункт Плеврит с шумом трения плевры или экссудат, перикардит, изменения на ЭКГ	1 пункт Серозит (любое из следующих заболеваний): плеврит, типичный плеврит >1 сут, или в анамнезе, шум трения, признаки плеврального выпота, перикардит, типичная боль в перикарде >1 сут, ЭКГ-признаки экссудативного перикардита	2 пункта · Плевральный или перикардиальный выпот · Острый перикардит – перикардиальная боль в груди (обычно острая, усиливающаяся при вдохе, уменьшающаяся при наклоне вперед), адгезивный перикардит с изменениями на ЭКГ депрессией с подъемом сегмента ST или PR, новый выпот или ухудшение перикардиального выпота при визуализации (например, УЗИ, рентген, КТ, МРТ)
Поражение почек	2 пункта · Протеинурия 3,5 г/сут · Изменения осадка	1 пункт Любой из следующих: протеинурия >0,5 г/сут, изменение осадка	1 пункт Любой из следующих: протеинурия >0,5 г/сут изменение осадка	1 пункт Нарушение функции почек (любое из следующих): соотношение белка мочи/креатинина или концентрация белка мочи 0,5 г белка/24 ч, эритроцитарные цилиндры	3 пункта · Протеинурия >0,5 г/сут · Волчаночный нефрит II или V класса · Волчаночный нефрит III или IV класса
Признаки	1971 г., ACR	1982 г., ACR	1997 г., ACR	2012 г., SLICC	2019 г., EULAR+ACR
Гематологические нарушения	1 пункт Любой из следующих: гемолитическая анемия или лейкопения (<4000), тромбоцитопения (<100 тыс.) в двух определениях	1 пункт Любой из следующих: гемолитическая анемия или лейкопения (<4000/ мм3), тромбоцитопения (<100 тыс./мм3) в двух определениях	1 пункт Любой из следующих: гемолитическая анемия или лейкопения (<4000), лимфопения <1500 мм3, тромбоцитопения (<100 тыс.) в двух определениях	3 пункта · Гемолитическая анемия · Лейкопения или лимфопения (<4000/мм3, <1000 мм3 отдельно хотя бы один раз) · Тромбоцитопения (<100 тыс./мм3) по крайней мере 1 раз	3 пункта · Лейкопения – снижение лейкоцитов менее <4×109/л · Тромбоцитопения – снижение тромбоцитов менее 100×109/л · Аутоиммунная гемолитическая анемия – признаки гемолиза: ретикулоцитоз, снижение гаптоглобина, повышение уровней непрямого билирубина, лактатдегидрогеназы, положительная проба Кумбса
Иммунологические нарушения	2 пункта · LE-клетки · Хроническая ЛПРВ	2 пункта 1) ·  LE-клетки или · Анти-ds-ДНК, или ·  Sm-антиген, или · ЛПРВ 2) Положительные АНА (методом иммунофлуоресценции или эквивалентным анализом)	2 пункта ·  Анти-ds-ДНК, Sm-антиген, или аФЛ · Положительная АНА (методом иммунофлуоресценции или эквивалентного анализа)	6 пунктов ·  АНА+ · Анти-ds-ДНК (кроме ELISA) в 2 случаях · Sm-антиген · аФЛ (включая ВА, ЛПРВ, аКЛ, анти-β2 ГКП 1) ·  Низкий комплемент (C3, C4 или CH50) · Прямой тест Кумбса при отсутствии гемолитической анемии	4 пункта · Антифосфолипидные антитела: аКЛ IgA, IgG или IgM со средним или высоким титром (>40 A фосфолипиды, единицы GPL или MPL или >99-й процентиль) или положительные анти-β2 ГП1 антитела (IgA, IgG или IgM) или положительный волчаночный антикоагулянт · Снижение С3 или С4 компонента комплемента · Снижение С3 и С4 · Антитела к ds-ДНК или к Sm-антигену
Конституциональные	–	–	–	–	1 пункт Лихорадка – повышение температуры тела более 38,3°C
Нейропсихиатрические проявления	2 пункта · Судороги · Психоз (в отсутствие приема ЛС или метаболических нарушений)	2 пункта · Судороги · Психоз (в отсутствие приема ЛС или метаболических нарушений)	2 пункта · Судороги · Психоз (в отсутствие приема ЛС или метаболических нарушений)	6 пунктов · Судороги · Психоз · Моно/полиневрит (в отсутствие других причин, таких как первичный васкулит) · Миелит · Патология черпно-мозговых нервов/периферическая нейропатия (в отсутствие других причин, таких как: первичный васкулит, инфекции и сахарный диабет) · Острое нарушение сознания (в отсутствие других причин, в том числе токсических/метаболических, уремии, лекарственных)	3 пункта · Делирий – изменение сознания или уровня возбуждения, понижение способности к концентрации, развитие симптомов в течение часов до <2 дней, колебания симптомов в течение дня, или острые/подострые изменения в сознании (например, дефицит памяти или дезориентация), или изменение поведения, настроения или аффекта (например, беспокойство, изменение цикла сна/бодрствования) · Психоз – бред и/или галлюцинации ·  Судороги – генерализованные судорожные припадки или фокальная эпилепсия
Признаки	1971 г., ACR	1982 г., ACR	1997 г., ACR	2012 г., SLICC	2019 г., EULAR+ACR
Диагноз достоверен	При наличии 4 и более признаков	При наличии 4 и более признаков	При наличии 4 и более признаков	Наличие 4 и более признаков (один из которых должен быть клиническим, а другой – иммунологическим), например, волчаночный нефрит может быть одним при наличии хотя бы одного из иммунологических нарушений	Критерий включения: АНФ при титре ≥1:80 на HEр-2 или другому эквивалентному положительному тесту (когда-либо). Аддитивные критерии: • критерий не засчитывается при наличии более вероятного объяснения, чем СКВ *• появление критерия по крайней мере 1 раз за период заболевания является достаточным *• для диагноза СКВ требуется как минимум один клинический критерий и не менее 10 баллов • критерии не должны возникать одновременно • в пределах каждого проявления только самый высокий взвешенный критерий засчитывается в общий балл. Общий балл по клинике 0–39 Общий балл по иммунологии 0–12 Минимальный балл – 0 Максимальный балл – 51
Примечание. ДКВ – дискоидная красная волчанка, ОККВ – острая кожная красная волчанка, ПККВ – подострая кожная красная волчанка, УЗИ – ультразвуковое исследование, КТ – компьютерная томография, МРТ – магнитно-резонансная томография, ЛС – лекарственные средства, ЛПРВ – ложнопозитивная реакция Вассермана, ХККВ – хроническая кожная красная волчанка, анти-β2, ГКП 1 – антитела к β2 гликопротеину 1, ЭКГ – электрокардиография.

 

По критериям 1997 достоверная СКВ диагностировалась у 131 (86%) из 152 больных, 34 (22%) пациента имели 4 критерия для достоверного диагноза, 97 (64%) – более 4 критериев и у 21 (14%) оказалось менее 4 критериальных признаков. Все клинические проявления и гематологические проявления согласно классификационным критериям 1997 выявлялись чаще в группе СКВ (см. рис. 1). Из иммунологических нарушений аФЛ преобладали в группе ПАФС. Частота АНФ-позитивности независимо от титра (1/160 или 1/320) во всех группах сопоставима.

 

Рис. 1. ОШ и ДИ частоты классификационных критериев СКВ 1997 в группах пациентов с СКВ (n=152) и без СКВ (n=100).

Примечание. Здесь и далее на рис. 2: НПСКВ – нейропсихические проявления СКВ.

Fig. 1. Odds ratio (OR) and confidence interval (CI) of the frequency of the 1997 SLE classification criteria in groups of patients with SLE (n=152) and without SLE (n=100).

 

Как видно из рис. 1, нижний предел 95% ДИ меньше 1 характерен только для АНФ-позитивности, что показывало отсутствие его статистической значимости.

Согласно критериям СКВ SLICC-2012 удовлетворяли достоверному диагнозу 145 (95%) из 152 пациентов.

Только позитивность по АНФ из всех критериев SLICC-2012 статистически не значима (см. рис. 2).

 

Рис. 2. ОШ и ДИ частоты классификационных критериев СКВ SLICC-2012 в группах пациентов с СКВ (n=152) и без СКВ (n=100).

Fig. 2. OR and CI of the frequency of the SLICC 2012 SLE classification criteria in groups of patients with SLE (n=152) and without SLE (n=100).

 

Сто сорок четыре (94,7%) из 152 пациентов с СКВ имели 10 и более баллов, необходимых для достоверного диагноза по критериям EULAR/ACR 2019 Общий балл по критериям 2019 варьировал от 10 до 52 (среднее значение: 37,4; все ≥10). Четверо пациентов в группе ССД набирали 10 баллов для достоверной СКВ и 7 пациентов в группе – ПАФС.

В классификационных критериях СКВ EULAR/ACR 2019 обязательным начальным классификационным критерием, позволяющим проводить дальнейшую диагностику заболевания, является АНФ в титре 1/80 и выше (см. рис. 3). Согласно референсным значениям лаборатории ФГБНУ «НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой» минимальным позитивным титром АНФ считался 1/160. АНФ-позитивность в титре 1/160 выявлялась у 8 (5%) из 152 пациентов с СКВ, у 29 (19%) – в титре 1/320, у 38 (25%) – 1/640, у 57 (37,5%) – 1/1280, а у остальных 20 (13%) – в более высоких титрах. В группе пациентов с ССД у 9 (22%) из 74 больных АНФ отмечен в титре 1/160, такое же число больных (n=9) имели АНФ 1/320, у 15 (20,3%) – 1/1280, а оставшиеся 30 (44,6%) оказались АНФ-негативными. АНФ-позитивность выявлялась у всех пациентов с ПАФС. Титры АНФ 1/640 регистрировались у 6 (23%) из 26 пациентов с ПАФС, 1/1280 – у 13 (50%) и 1/2560 – у 7 (27%).

 

Рис. 3. ОШ и ДИ частоты классификационных критериев СКВ EULAR/ACR 2019 в группах пациентов с СКВ (n=152) и без СКВ (n=100).

Примечание. СКВ-специфичные антитела – анти-ds-ДНК.

Fig. 3. OR and CI of the frequency of the EULAR/ACR 2019 classification criteria for SLE (n=152) and non-SLE patient groups (n=100).

 

ROC-анализ чувствительности и специфичности трех классификационных критериев в зависимости от минимальных значений АНФ (≥160) и числа критериальных признаков у включенных в исследование больных СКВ (n=152) и без СКВ (n=100) представлен в табл. 2.

На следующем этапе ROC-анализа исключены пациенты с ССД.

 

Таблица 2. Чувствительность и специфичность трех классификационных критериев СКВ при титрах АНФ ≥1/160 у больных СКВ Table 2. Sensitivity and specificity of the three SLE classification criteria for ANF titres ≥1/160 in SLE patients
Классификационные критерии СКВ	AUC (95% ДИ)	Число критериев	Чувствительность	Специфичность
АCR-1997	0,654 (0,550–0,758)	≥4	89,7	36
SLICC-2012	0,616 (0,505–0,728)	≥4	93,1	43
EULAR/ACR 2019	0,609 (0,492–0,727)	10*	97,4	48
Примечание. Минимальное значение АНФ≥1/160, число критериев – в регрессионный анализ включались пациенты с 4 и более критериями; *число баллов ≥10.

 

При ROC-анализе пациентов с СКВ и ПАФС в зависимости от титра АНФ≥1/160 с указанием числа критериев диагноза чувствительность составила для ACR-1997 – 86%, для SLICC-2012 – 95%, для EULAR/ACR 2019 – 95%, специфичность – 100, 62 и 62% соответственно (рис. 4, a–c).

 

Рис. 4. ROC-анализ зависимости между количеством признаков/баллов и достоверным диагнозом СКВ в трех классификационных критериях: a – 1997 г.; b – 2012 г.; c – 2019 г.

Примечание. В ROC-анализ включены 152 пациента с СКВ и 26 пациентов с ПАФС (в качестве группы сравнения). Минимальное значение АНФ≥1/160, число критериев – в регрессионный анализ включались пациенты с 4 и более критериями для АCR-1997; в EULAR/ACR 2019 число баллов ≥10.

Fig. 4. ROC-analysis of the relationship between the number of features/score and a significant diagnosis of SLE in the three classification criteria: a – 1997; b – 2012; c – 2019.

 

Обсуждение

Более 20 лет исследователи пытаются усовершенствовать критерии диагноза СКВ, дополняя клиническую составляющую и предлагая новые иммунологические биомаркеры для увеличения чувствительности, не влияя на специфичность критериев.

Валидация критериев SLICC-2012 в 2012 на выборке из 690 пациентов показала, что эти критерии имеют большую чувствительность (соответственно 97% против 83%; p<0,0001) и меньшую специфичность (соответственно 84% против 96%; p<0,0001) по сравнению с предыдущими критериями АCR-1997 [7]. В работе 2022 B. Tan и соавт. [12] также отмечена большая чувствительность критериев SLICC-2012 (98,5%) и EULAR/ACR 2019 (94,9%) и их меньшая специфичность (90,2 и 87,8% соответственно) по сравнению с АCR-1997 (чувствительность – 90,6%, специфичность – 95,9%). В нашем исследовании чувствительность оказалась более высокой для критериев EULAR/ACR 2019 (97,4%) и SLICC-2012 (93,1%) в отличие от АCR-1997 (89,7%), а специфичность всех вариантов критериев являлась низкой: 36, 43 и 48% соответственно. Низкая специфичность согласуется с исследованиями других авторов [13–17].

Валидация трех классификационных критериев у японских пациентов выявила наивысшую чувствительность критериев SLICC-2012 [17]. Чувствительность критериев 1997, 2012 и 2019 составила 97, 99 и 92% соответственно. Все пациенты, которые классифицированы как не страдающие СКВ в соответствии с критериями 2019 г., имели титр АНА<1:80.

Чувствительность всех трех критериев СКВ оценена на группе пациентов с СКВ, СКВ с синдромом Шегрена и с болезнью Шегрена [18]. Критерии EULAR/ACR 2019 отметили наилучшее соотношение специфичности и чувствительности по сравнению с другими критериями.

В клинической практике иногда бывает трудно дифференцировать СКВ и ПАФС. Кроме того, СКВ и ПАФС могут иметь общие симптомы или трансформироваться из одного в другое заболевание. Это послужило основанием для оценки чувствительности и специфичности трех вариантов критериев на выборке пациентов с СКВ и ПАФС. При исключении пациентов с ССД из ROC-анализа у пациентов с СКВ и ПАФС при позитивности АНФ≥1/160 чувствительность составила для критериев ACR-1997 86%, для SLICC-2012 – 95%, для EULAR/ACR -2019 – 95%, и увеличилась специфичность – 100, 62 и 62% соответственно.

Заключение

Наибольшая чувствительность трех классификационных критериев СКВ по уровню АНФ≥1/160 отмечалась для критериев EULAR/ACR 2019 и SLICC-2012, специфичность являлась низкой для всех трех критериев. При анализе пациентов с СКВ и ПАФС чувствительность наиболее высокой (95%) оказалась для EULAR/ACR 2019 и SLICC-2012, специфичность составила 100% для ACR-1997.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи. Исследование подготовлено в рамках фундаментальной научной темы №1021051402790.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work. This study was prepared as a part of the fundamental scientific theme №1021051402790.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

About the authors

Tatiana M. Reshetnyak

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-3552-2522

доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией

Russian Federation, Moscow

Tatiana A. Lisitsyna

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-9437-406X

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник

Russian Federation, Moscow

Fariza A. Cheldieva

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-5217-4932

научный сотрудник

Russian Federation, Moscow

Anastasiia A. Shumilova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-1318-1894

врач-ревматолог

Russian Federation, Moscow

Svetlana I. Glukhova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-4285-0869

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Russian Federation, Moscow

Mayya N. Starovoytova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-1004-9647

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Russian Federation, Moscow

Nataliya V. Seredavkina

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-5781-2964

кандидат медицинских наук, научный сотрудник

Russian Federation, Moscow

Oxana V. Desinova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-0283-9681

кандидат медицинских наук, научный сотрудник

Russian Federation, Moscow

Zhanna G. Verizhnikova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-4829-5210

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник

Russian Federation, Moscow

Evgeny L. Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: nasonov@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360

Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files