The relationship between the level of Lр(а) and the prevalence of atherosclerosis among young patients

Elena A. Klesareva; Клесарева Елена Александровна; Olga I. Afanasieva; Афанасьева Ольга Ильинична; Ekaterina E. Sherstyuk; Шерстюк Екатерина Евгеньевна; Narek A. Tmoyan; Тмоян Нарек Арамаисович; Oksana A. Razova; Разова Оксана Андреевна; Aleksandra V. Tyurina; Тюрина Алкександра Вячеславовна; Marina I. Afanasieva; Афанасьева Марина Ильинична; Marat V. Ezhov; Ежов Марат Владиславович; Sergei N. Pokrovsky; Покровский Сергей Николаевич

doi:10.26442/00403660.2022.04.201454

The relationship between the level of Lр(а) and the prevalence of atherosclerosis among young patients

Authors: Klesareva E.A.¹, Afanasieva O.I.¹, Sherstyuk E.E.¹, Tmoyan N.A.¹, Razova O.A.¹, Tyurina A.V.¹, Afanasieva M.I.¹, Ezhov M.V.¹, Pokrovsky S.N.¹
Affiliations:
1. Chazov National Medical Research Center of Cardiology
Issue: Vol 94, No 4 (2022)
Pages: 479-484
Section: Original articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/48346
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.04.201454
ID: 48346

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. Hyperlipoproteinemia (a) is an independent and cause risk factor for atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVD). The correlation between lipoprotein (a) – Lp(a) and inflammation in the vessel wall was actively studied during the past few years. C-reactive protein (CRP) plays an important role in ASCVD.

Aim. To analyze the relationship between hyperlipoproteinemia (a), inflammatory markers, and the early development of stenosing atherosclerosis (AS) in several vascular pools.

Materials and methods. 76 patients, 55 men aged 18 to 55 years and 21women – 18 to 60 years, with the results of instrumental examination of coronary, carotid and lower extremities vascular pools were enrolled. Three groups: with stenosing (≥50%) AS of only one (group 1, n=29); two or three (group 2, n=21) vascular pools. 26 patients without coronary heart disease and AS were included in the control group. All patients in groups 1 and 2 and 65% of those in the control group took statins. The concentrations of Lp(a), CRP, lipids and blood count were determined.

Results. The patients of the three groups did not differ in age. In the groups with AS (79% in group 1 and 85% in group 2), there were more men (relative to 54% in the control group). Diabetes mellitus was more common only in patients with multifocal AS. The absolute number of blood monocytes and leukocytes, the neutrophil-lymphocyte ratio, as well as Lp(a) level were higher in patients of groups 1 and 2 relative to the control. The maximum Lp(a) level (median [25%; 75%]) was observed in patients with lesions of two or more vascular pools vs the control group (49 [4; 96] mg/dL, vs 10 [4; 21] mg/dL, p=0.02). The CRP level was significant elevated in patients from group 2 – 7.2 [4.0; 9.7] mg/L, relative to group 1 – 2.5 [1.0; 4.7] mg/L, and the control group 2.9 [1.2; 4.9] mg/L, p<0.05. The Lp(a) and CRP concentration, or the presence of diabetes mellitus in patients, regardless of other risk factors, were associated with severe stenosing AS in young and middle age.

Conclusion. An elevated concentration of Lp(a) (≥30 mg/dL) determines the presence of both isolated and multifocal stenosing AS in the examined patients. A simultaneous increase in the concentration of both Lp(a) and CRP, as well as the presence of diabetes mellitus, are associated with the premature development of stenosing atherosclerotic lesions in several vascular regions at once. Measurement of these predictors in young and middle-aged patients makes it possible to use them as biochemical markers to assess the likelihood of multifocal lesions of the vascular pool.

Keywords

atherosclerosis, lipoprotein a, C-reactive protein, multifocal atherosclerosis, systemic inflammation, neutrophil to lymphocyte ratio

Full Text

Список сокращений

АС – атеросклероз

ГиперЛП(а) – гиперлипопротеидемия (а)

ДИ – доверительный интервал

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ЛМИ – лимфоцитарно-моноцитарный индекс

ЛП(а) – липопротеид (а)

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

НЛИ – нейтрофильно-лимфоцитарный индекс

ОШ – отношение шансов

СБ – сосудистый бассейн

СД – сахарный диабет

СРБ – С-реактивный белок

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ТГ – триглицериды

ТЛИ – тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс

ХС – холестерин

Введение

Атеросклероз (АС) представляет собой распространенное системное хроническое заболевание с элементами воспаления артерий крупного и среднего калибра, вызванное нарушением липидного обмена, приводящее к отложению липидов в стенке сосудов с формированием атеросклеротических бляшек. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза и связанные с ними осложнения занимают лидирующие позиции среди причин смертности, несмотря на усилия научного сообщества. Многочисленные исследования последних лет демонстрируют сложность и многофакторность данного заболевания. По распространенности поражения атеросклеротическую болезнь можно подразделить на изолированный, затрагивающий только коронарные (ишемическая болезнь сердца – ИБС), только сонные артерии (цереброваскулярная болезнь) или только артерии нижних конечностей (перемежающаяся хромота), и мультифокальный АС с поражением двух или всех трех указанных сосудистых бассейнов (СБ). Пациенты, перенесшие одно острое ишемическое событие (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, ишемию нижних конечностей), находятся в группе риска развития повторного события не только в исходной локализации, но и в других бассейнах [1]. Течение АС у молодых пациентов протекает более агрессивно, чем у пожилых, с необходимостью более частых хирургических вмешательств и летальными исходами, а также более частой ИБС [2].

Хроническое воспаление является неотъемлемой частью патогенеза АС, и согласно ряду исследований [3, 4] различные биомаркеры воспаления могут предсказать возникновение будущих сердечно-сосудистых событий не только у пациентов с ССЗ, но и у практически здоровых людей. С-реактивный белок (СРБ) – это маркер, повышенный уровень которого, как и наличие хронического воспаления в целом, часто приводит к развитию более тяжелых сердечно-сосудистых событий [5]. Лейкоциты являются основными клетками, вовлеченными в хроническое воспаление при АС. Более высокое значение отношения количества нейтрофилов к лимфоцитам наблюдалось у больных с повышенной скоростью прогрессии, а также распространенностью АС по данным коронароангиографии [6].

Повышенная концентрация в крови липопротеида (а) – ЛП(а) – независимый генетический фактор риска возникновения и развития ССЗ атеросклеротического генеза. Этот ЛП состоит из ЛПНП-подобной частицы, имеющей в своем составе молекулу апобелка В100 (апоВ100), которая ковалентно связана с другой белковой молекулой – апобелком (а) [7]. ЛП(а) принадлежит к семейству атерогенных апоВ100-содержащих ЛП, при этом он также обладает тромбогенными свойствами. Каждый 6-й европеец имеет генотип ЛП(а), который повышает риск возникновения и развития ИБС в 2 раза; повышенный уровень ЛП(а) также увеличивает риск ишемического инсульта и болезни периферических артерий [1].

Цель исследования – анализ взаимосвязи между повышенной концентрацией ЛП(а), биохимическими и гематологическими маркерами воспаления с ранним развитием стенозирующего АС в нескольких СБ.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование, проведенное в одном центре, отобраны 76 пациентов: мужчины в возрасте от 18 до 55 лет и женщины от 18 до 60 лет с результатами инструментального обследования трех СБ. В соответствии с принципами Хельсинкской декларации все пациенты согласились на участие в исследовании и подписали информированное согласие. Наличие атеросклеротической бляшки, вызывающей сужение просвета сосуда на 50% и более, по результатам коронароангиографии или ультра- звукового исследования в любом из СБ расценивалось как стенозирующий АС.

В зависимости от количества СБ, имеющих гемодинамически значимые стенозы, все включенные пациенты разделены на 3 группы: больные АС только одного СБ (1-я группа, n=29); с поражением двух или трех СБ (2-я группа, n=21); в контрольную группу (n=26) вошли пациенты без ИБС и АС.

В план биохимического исследования входило определение следующих липидных показателей: концентрации общего холестерина (ОХС), ХС ЛП высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов – ТГ (Biocon, Германия); рассчитывали ХС ЛП низкой плотности (ЛПНП) и корригированный ХС ЛПНП – ХС ЛПНПкорр с поправкой на ХС ЛП(а) [8].

Методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли концентрации ЛП(а) [9] и СРБ («Вектор-Бест», Россия). Нейтрофильно-лимфоцитарный (НЛИ), лимфоцитарно-моноцитарный (ЛМИ) и тромбоцитарно-лимфоцитарный (ТЛИ) индексы вычисляли как отношение абсолютного содержания соответствующих показателей общеклинического анализа крови.

Для статистической обработки данных использовали пакет MedCalc 19.5.3. Критерий t Стьюдента применяли для сравнения показателей, имеющих нормальное распределение, а для показателей, не имевших нормального распределения, – непараметрический критерий U Манна–Уитни.

Критерий χ² Пирсона использовали для сравнения качественных признаков в разных группах, для изучения связи между исследуемыми параметрами – корреляционный анализ по методу Спирмена (для ранговых переменных) или Пирсона (для непрерывных переменных). Многофакторный анализ выполняли методом логистической регрессии. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В группах с АС (1 и 2-я группы относительно контрольной группы) больше мужчин (79 и 85% против 54% соответственно), однако возрастных различий между группами не обнаружено. Сахарный диабет (СД) 2-го типа встречался достоверно чаще только у больных мультифокальным АС. Все больные, страдающие стенозирующим АС (1 и 2-я группы), и большинство (65%) лиц из контрольной группы принимали статины (табл. 1). Концентрация ЛП(а) (Ме [25%; 75%]) выше в группах с АС и максимальна у больных с мультифокальным поражением (2-я группа), пятикратно превышая аналогичный показатель в контрольной группе (49 [4; 96] мг/дл и 10 [4; 21] мг/дл, р=0,02); рис. 1.

Таблица 1. Характеристика групп включенных в исследование пациентов / Table 1. Characteristics of patient’s group included in the study

	Без АС (контрольная группа; n=26)	АС
	Без АС (контрольная группа; n=26)	изолированный (1-я группа; n=29)	мультифокальный (2-я группа; n=21)
Курение, абс. (%)	17 (65)	23 (79)	19 (90)
Возраст, годы	47±9	49±4	51±7
Мужчины, абс. (%)	14 (54)	23 (79)**	18 (85)*
СД 2-го типа, абс. (%)	2 (8)	1 (3)	8 (38)*
АГ, абс. (%)	9 (34)	5 (17)	3 (14)
ОХС, ммоль/л	5,93±1,99	4,58±1,48**	5,48±3,19
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,16±0,30	1,05±0,32	0,92±0,19*
ХС ЛПНП, ммоль/л	3,98±1,77	2,69±1,36**	3,43±3,22*
ХС ЛПНПкорр, ммоль/л	3,4 [3; 5]	1,9 [2; 3]**	2,2 [2; 3]*
ТГ, ммоль/л	1,79±0,93	1,87±1,02	2,49±1,92
ЛП(a), мг/дл	10 [4; 2]	20 [5; 7]	49 [4; 96]*
СРБ, мг/л	2,9 [1, 2; 4, 9]	2,5 [1, 0; 4, 7]	7,2 [4, 0; 9, 7]*

Примечание. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как Ме [25; 75-й перцентиль]; *p<0,05 при сравнении группы с мультифокальным АС с контрольной группой; **p<0,05 при сравнении группы с изолированным АС с контрольной группой; АГ – артериальная гипертония.

Рис. 1. Концентрация ЛП(а) у обследованных пациентов. Примечание. Данные представлены как Ме [25–75-й перцентиль]. / Fig. 1. Lipoprotein (a) concentration in the examined patients.

Концентрация ЛП(а) связана с количеством пораженных стенозирующим АС СБ (r=0,33; p=0,004 по результатам корреляционного анализа по методу Спирмена).

Кроме того, результаты анализа кривых операционных характеристик (ROC-анализа), пороговый уровень ЛП(а)≥30 мг/дл показали высокую чувствительность (71%), специфичность (72%) относительно наличия у обследованных пациентов СА в двух и более СБ (прогностическая модель обладала хорошим качеством, площадь под кривой AUC=0,71, p=0,001). Тот же пороговый уровень 30 мг/дл и выше со специфичностью 84%, но с меньшей диагностической чувствительностью (53%) связан с наличием стенозирующего АС (AUC=0,68, p<0,01).

Концентрация СРБ достоверно выше в группе с мультифокальным АС (7,2 мг/л) относительно группы с изолированным поражением (2,5 мг/л, р=0,01) и контрольной группы (2,9 мг/л, р=0,02); см. табл. 1, и коррелировала с тяжестью атеросклеротического поражения (r=0,30, p=0,02). Концентрация СРБ≥3,4 мг/л в сыворотке крови обследованных пациентов с чувствительностью (87%) и специфичностью (68%) ассоциировалась с наличием мультифокального АС у обследованных пациентов (AUC 0,75, р=0,001). Сочетание гиперлипопротеидемии (а) – гиперЛП(а) (концентрация ЛП(а)≥30 мг/дл) и СРБ≥3,4 мг/л выявлено у 60% пациентов во 2-й группе (рис. 2) и согласно результатам ROC-анализа позволяло оценить наличие мультифокального АС у обследованных пациентов с чувствительностью 60% и специфичностью 89% (AUC 0,77, p<0,001).

Рис. 2. Повышенная концентрация ЛП(а) и СРБ у пациентов с различной степенью атеросклеротического поражения сосудистого русла. / Fig. 2. Elevated concentrations of Lp(a) and C-reactive protein in patients with varying degrees of atherosclerotic vascular lesions.

Абсолютное количество иммунных клеток (моноцитов, лейкоцитов и нейтрофилов) выше у больных стенозирующим АС относительно пациентов из контрольной группы. Анализ гематологических индексов выявил статистически значимые различия между больными АС и без для таких показателей, как НЛИ и ЛМИ (табл. 2), однако корреляционный анализ, проведенный в общей когорте пациентов, выявил только слабую взаимосвязь между наличием у пациентов АС и соотношением нейтрофилов к лимфоцитам (r=0,23, p=0,05).

Таблица 2. Показатели клеточного состава крови у пациентов в зависимости от наличия и распространенности атеросклеротического поражения / Table 2. Indicators of blood cell composition in patients depending on the presence and prevalence of atherosclerotic lesions

	Без АС (контрольная группа; n=26)	АС
	Без АС (контрольная группа; n=26)	изолированный (1-я группа; n=29)	мультифокальный (2-я группа; n=21)
Моноциты, тыс./мкл	0,50±0,19	0,59±0,19²	0,63±0,22¹
Лейкоциты, 10⁹/л	6,62±2,24	7,80±2,67²	8,5±2,72¹
Лимфоциты, тыс./мкл	2,44±0,74	2,41±0,54	2,75±0,73
Тромбоциты, 10⁹/л	214,08±51,17	240,31±46,45	268,62±74,78
Нейтрофилы, тыс./мкл	3,43±1,74	4,45±2,12²	4,88±2,22¹
Эозинофилы, тыс./мкл	0,19±0,11	0,22±0,15	0,18±0,13
Эритроциты, 10¹²/л	4,92±0,47	4,94±0,43	4,98±0,59
СОЭ, мм/ч	9,29±8,66	11,04±8,16	15,16±15,52
Гематологические индексы
ЛМИ	5,09±1,37	4,38±1,26²	4,62±1,37
НЛИ	1,46±0,72	1,87±0,80²	1,81±0,71¹
ТЛИ	91,62±24,4	104,3±30,4	105,8±39,3

Примечание. СОЭ – скорость оседания эритроцитов. Данные приведены как среднее ± стандартное отклонение; ¹p<0,05 при сравнении группы с мультифокальным АС с контрольной группой; ²p<0,05 при сравнении группы с изолированным АС с контрольной группой.

Результаты многофакторного регрессионного анализа с включением в модель возраста и классических факторов риска показали, что концентрация ЛП(а) (r=0,44, p=0,01) и СРБ (r=0,29, p=0,04) наряду с полом (r=-0,32, p=0,02), СД 2-го типа (r=0,46, p=0,0007) и курением (r=0,31, p=0,024) независимо связаны с увеличением количества пораженных АС сосудов. Увеличение на одну единицу как концентрации ЛП(а) (отношение шансов – ОШ 1,03; 95% доверительный интервал – ДИ 1,01–1,05), так и СРБ (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,02–1,28), так же как и наличие СД 2-го типа (ОШ 8,97; 95% ДИ 2,17–32,92; p<0,05 для всех показателей), независимо от пола, возраста, курения и ожирения ассоциировалось с преждевременным развитием мультифокального АС (прогностическое качество логистической регрессионной модели можно оценить как отличное – площадь под кривой составила 0,93, p<0,0001). При наличии у пациента концентрации ЛП(а), превышающей 30 мг/дл, ОШ развития мультифокального АС увеличивается до 9,22 (95% ДИ 1,20–70,88), р=0,03.

Обсуждение

Результаты научных исследований последних лет все больше свидетельствуют о том, что нарушение метаболизма липидов, факторы врожденного и приобретенного иммунитета так же, как и хроническое воспаление, играют решающую роль в возникновении и дальнейшем прогрессировании АС [10]. Следует отметить, что ранее нами показано увеличение риска атеросклеротического поражения как изолированного, так и мультифокального при наличии гиперЛП(а) у женщин (средний возраст обследованных составлял 70 лет) [11], что подтвердилось и в данной работе для значительно более молодых пациентов. В бритaнском популяционном исследовaнии European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk у 18 720 пaциентов (средний возрaст 59 лет, 45% мужчин) также показана связь концентрации ЛП(a) с ИБС и стенозом aртерий нижних конечностей [12]. H. Cicek и соавт. [13] при сравнении мужчин старше и моложе 65 лет (средний возраст 53±9 лет) и М.В. Ежов и соавт. [14] при исследовании мужчин в возрасте 28–45 лет показали, что гиперЛП(а) – концентрация ЛП(а)≥30 мг/дл – положительно коррелировала с наличием ИБС в более молодом возрасте. Согласно Women’s Health Study (средний возраст 54,2 года) риск возникновения сердечно-сосудистых событий в 1,5 раза выше при концентрации ЛП(а) в крови женщин свыше 44 мг/дл [15]. В последние годы стало практически очевидным, что гиперЛП(а) является распространенным наследственным нарушением и независимым фaктором рискa развития ССЗ, что требует рaзрaботки подходов для коррекции повышенной концентрации ЛП(а) у таких пациентов [16]. Уровень ЛП(a) должен учитываться при ведении больных АС, прежде всего молодого и среднего возраста. «Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза» от 2019 г. включают измерение концентрации ЛП(a) у каждого взрослого пациента в перечень необходимых параметров для оценки жизненного риска [17].

О том, что хроническое воспаление способствует возникновению и развитию АС, опубликовано множество исследований, согласно которым различные биомаркеры воспаления могут использоваться для предсказания будущих сердечно-сосудистых событий не только у пациентов с ССЗ, но и у практически здоровых людей [5]. В нашей работе мы показали, что гиперЛП(а) и повышенный уровень СРБ являются маркерами АС в нескольких СБ у пациентов молодого и среднего возраста. Проспективное наблюдение за 32 826 женщинами в исследовании Nurses' Health Study показало, что комбинация высоких уровней ЛП(а) и СРБ в 3 раза увеличивает риск развития ИБС относительно женщин с низкими уровнями данных показателей [18]. В нашем ретроспективном наблюдательном исследовании мы также продемонстрировали, что одновременное присутствие у пациента гиперЛП(а) и СРБ значимо повышает шансы существования стенозирующего АС, особенно в двух и трех СБ в молодом и среднем возрасте. НЛИ является независимым показателем, свидетельствующим о наличии тяжелого АС наряду с глюкозой, возрастом и ЛПВП [19]. В нашем исследовании мы показали, что НЛИ коррелирует с наличием АС и он достоверно выше у пациентов с изолированным или мультифокальным АС.

Заключение

Повышенная концентрация ЛП(а) – ≥30 мг/дл – определяет наличие как изолированного, так и мультифокального стенозирующего АС у обследованных пациентов. Одновременное повышение концентрации как ЛП(а), так и СРБ, а также наличие СД 2-го типа связаны с преждевременным развитием стенозирующего АС сразу в нескольких СБ. Измерение этих показателей у пациентов молодого и среднего возраста позволяет использовать их в качестве биохимических маркеров для оценки вероятности мультифокального поражения сосудистого русла.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.