Resumption of anticoagulant therapy after major bleeding and recurrence of hemorrhagic complications in patients with atrial fibrillation with a high risk of stroke and thromboembolism (based on the results of 20 years of observation)

Cover Page

Abstract


Aim. To analyze the frequency of resumption of anticoagulant therapy (ACT) after major and clinically significant bleeding among AF patients who received oral anticoagulants and were observed in the Department of clinical problems of atherothrombosis from 1999 to 2019 within the retro-prospective register «Regata-2», and to search for clinical factors associated with recurrence of hemorrhagic complications among patients who resumed anticoagulant therapy after a bleeding episode.

Materials and methods. In cohort study of patients with high-risk AF with absolute indications for ACT we enrolled 290 AF patients (130 women and 160 men) aged 32 to 85 years (the average age was 65.18±8.89 years). During the follow-up period, 92 patients developed hemorrhagic complications, and 73 of them resumed ACT. 35 of the 73 patients who resumed ACT developed a relapse of major/clinically significant bleeding.

Results. The frequency of resuming ACT after the first hemorrhagic complication increased over time from 75% in the period from 1999–2003 to 90% in the period 2015–2019. We were not able to establish an exact relationship between the presence of concomitant pathology and the decision to resume the ACT after bleeding. The only reliable reason for refusing to resume the ACT was the patient’s categorical reluctance. Among patients who had recurrent hemorrhagic complications, the total score on the Charleson comorbidity scale was significantly higher (4.23±2.01 vs 3.52±1.43; p=0.0425). Patients with recurrent bleeding were significantly more likely to suffer from CKD with a decrease in GFR less than 60 ml/min/1.73 sq. m, and also had a history of erosive and ulcerative lesions of the gastrointestinal tract. There was also a significant Association of recurrent bleeding with the use of proton pump inhibitors. Subgroups of patients who switched from warfarin to taking direct oral anticoagulants after the first bleeding and subsequent recurrent bleeding did not differ in basic clinical characteristics from patients without bleeding after changing the anticoagulant. According to multiple regression analysis, NSAIDs showed a tendency to develop a relapse of B/C bleeding on the background of direct oral anticoagulants in patients who underwent GO on the background of warfarin therapy (b=0.4524, p=0.0530).

Conclusion. During the 20-year follow-up, the frequency of all major and clinically significant bleeding was 2.6/100 patients-years, the frequency of first bleeding was 5.86/100 patients-years, while the frequency of repeated hemorrhagic complications was 7.06/100 patients-years. Patients with a high thromboembolic risk should receive anticoagulants, provided that the modifiable risk factors for bleeding are carefully corrected.


Full Text

АВК – антагонисты витамина К

АГ – артериальная гипертония

АКТ – антикоагулянтная терапия

Б/КЗ – большой или клинически значимый

ВЧК – внутричерепное кровоизлияние

ГО – геморрагическое осложнение

ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИКР – интерквартильный разброс

ИПП – ингибитор протонной помпы

МНО – международное нормализованное отношение

НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат

ПОАК – прямой оральный антикоагулянт

СД – сахарный диабет

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание

ТЭО – тромбоэмболическое осложнение

ФП – фибрилляция предсердий

ХБП – хроническая болезнь почек

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

TTR – Time in Theraupeutical Range

 

Введение

Геморрагические осложнения (ГО) продолжают оставаться актуальной проблемой антикоагулянтной терапии (АКТ). Одним из основных показаний для назначения АКТ является фибрилляция предсердий (ФП), причем большинству больных ФП АКТ назначается пожизненно, учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) по шкале CHA2DS2-VASc. За последние десятилетия очевиден ряд изменений в подходе к ведению больных ФП, получающих АКТ. Во-первых, взаимосвязь факторов рисков кровотечений и инсульта привела к отказу от шкал расчета риска кровотечений в пользу оценки и коррекции модифицируемых факторов риска развития ГО. Вероятной причиной такой позиции послужил необоснованный отказ от антикоагулянтов только на основании расчетного показателя шкалы риска кровотечений. Известно, что для больных высокого тромбоэмболического риска, имеющих высокий балл по шкале HAS-BLED, клиническая польза от назначения АКТ гораздо выше потенциальной опасности. Во-вторых, изменилась позиция о целесообразности и сроках возобновления АКТ после состоявшегося большого или клинически значимого (Б/КЗ) кровотечения у больных с высоким риском ТЭО. Она отражена в коллегиальном документе [1] и говорит о целесообразности рассматривать вопрос о возобновлении АКТ всем больным, у которых риск тромбоза больше и/или равен риску кровотечений. Эксперты полагают, что основным мероприятием, повышающим безопасность лечения, является не отказ от антитромботической терапии, а коррекция потенциальных факторов риска.

Цель исследования – анализ частоты возобновления терапии антикоагулянтами после случившихся Б/КЗ кровотечений среди пациентов с ФП, получавших пероральные антикоагулянты и наблюдавшихся в отделе клинических проблем атеротромбоза с 1999 по 2019 г. в рамках ретропроспективного регистра «Регата-2», а также поиск клинических факторов, ассоциированных с рецидивом ГО среди пациентов, возобновивших терапию антикоагулянтами после эпизода кровотечения.

Материалы и методы

В отделе клинических проблем атеротромбоза ФГБУ «НМИЦ кардиологии» в рамках регистра «Регата-2» на протяжении последних 20 лет осуществляется наблюдение за больными, длительно принимающими антагонисты витамина К (АВК) в связи с наличием ФП, после протезированных клапанов сердца, перенесенного венозного тромбоза и/или тромбоэмболии легочной артерии. Основой для настоящего анализа послужили данные 20-летнего проспективного клинико-лабораторного наблюдения за 290 пациентами с ФП, получавшими антикоагулянты, осуществляемого кандидатом медицинских наук старшим научным сотрудником Е.С. Кропачевой и младшим научным сотрудником О.А. Землянской. Наблюдение представляло собой ежемесячные визиты в отдел для контроля международного нормализованного отношения (МНО) и осмотра кардиолога. При необходимости проводилась коррекция не только дозы антикоагулянта, но и сопутствующей терапии имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Больные вели дневник наблюдений, в котором отмечались ГО и другие осложнения, и при необходимости имели возможность телефонного контакта с врачом между визитами. Наблюдение за больными продолжались в течение всего периода приема антикоагулянтов и прекращалось лишь в случае отказа больного от АКТ.

У всех 290 пациентов c ФП имелись абсолютные показания к назначению постоянной АКТ. Первоначально всем больным в качестве антикоагулянта назначен варфарин в соответствии с алгоритмом подбора индивидуальной дозировки и достижением целевых значений МНО. Для оценки качества проводимой терапии определялся показатель TTR (Time in Theraupeutical Range), рассчитанный как доля значений МНО в пределах целевого диапазона.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

 

Конечная точка: суммарная частота Б/КЗ ГО в соответствии с критериями, принятыми в регистре GARFIELD-AF (табл. 1) [2].

 

Таблица 1. Классификация кровотечений

Большие ГО

Явное кровотечение, сопровождающееся хотя бы одним из нижеперечисленного:

• снижением гемоглобина на ≥2 г/дл или

• потребностью в гемотрансфузии ≥2 доз крови

• имеющее клинически значимую локализацию (внутричерепное, внутриспинальное, внутриглазное, тампонада сердца, внутрисуставное, внутримышечное с развитием синдрома сдавления, ретроперитонеальное)

• фатальное

Клинически значимые ГО

Явное кровотечение, не достигшее критериев «большого», но потребовавшее медицинского вмешательства, изменения врачом схемы лечения или сопровождавшееся болью, дискомфортом или изменением привычной активности пациента

Малые ГО

Все другие кровотечения, не соответствующие критериям Б/КЗ и «небольших клинически значимых» ГО

 

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка данных выполнена с использованием статистических программ Statistica 10 и Excel 2010. Оценка частоты геморрагических событий проводилась из расчета показателя на 100 пациенто-лет. Для вычисления данного показателя использовалась следующая формула:

Для оценки достоверности межгрупповых различий использованы непараметрический критерий Манна–Уитни, а также точный критерий Фишера и критерий ÷2. Для определения прогностической значимости показателей выполнена процедура пошагового дискриминантного анализа. На основании процедуры логистической регрессии рассчитывался относительный риск. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Результаты представлены в виде процентов или среднего значения ± стандартное отклонение (M±SD), а также медианы и интерквартильного разброса (ИКР).

Клиническая характеристика больных

В исследование включены 290 больных ФП (160 мужчин и 130 женщин) в возрасте от 32 до 85 лет (средний возраст составил 65,18±8,89 года). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

Показатель

Всего (n=290)

Возраст, лет (M±SD)

65,18±8,89

Мужчины, n (%)

160 (55,2)

TTR% (M±SD)

75±12,3

Ишемический инсульт/системная эмболия в анамнезе, n (%)

51 (17,6)

ХСН, n (%)

77 (26,5)

ИБС, n (%)

143 (49,3)

АГ, n (%)

235 (81)

СД, n (%)

130 (44,8)

Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc, M±SD

3,72±1,66

Медиана [ИКР]

3 [2; 8]

Средний балл по шкале HAS-BLED, M±SD

2,16±1,23

Медиана [ИКР]

2 [1; 6]

Средний балл по шкале Charlson Comorbidity Index, M±SD

3,35±1,9

Медиана [ИКР]

3 [2; 5]

ХБП, n (%)

47 (16,2)

Варфарин в составе многокомпонентной терапии (сочетание с одним/двумя антиагрегантами), n (%)

65 (22,4)

Длительность наблюдения (годы), медиана [ИКР]

10 [10; 18]

Примечание. ИБС – ишемическая болезнь сердца (атеросклероз коронарных артерий, хроническая ИБС, острый коронарный синдром в анамнезе).

 

Подавляющее большинство больных, включенных в настоящий анализ, относились к категории высокого риска ТЭО, средняя сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc составила 3,72±1,66. На фоне терапии варфарином средний показатель TTR – 75±12,3%.

Среди факторов риска сердечно-сосудистых осложнений наиболее часто, в 81% случаев, встречались артериальная гипертония (АГ) и ИБС, отмеченные у 1/2 (49,3%) больных. Сахарный диабет (СД) зафиксирован у 44,5% больных, а у каждого 4-го имелись признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН). Нарушение функции почек со снижением уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<60 мл/мин/1,73 м2 имелись у 16,2% пациентов.

Результаты

За 20 лет наблюдения (с 1999 по 2019 г.) у 92 из 290 пациентов зарегистрированы Б/КЗ кровотечения. Частота всех Б/КЗ ГО составила 2,6/100 пациенто-лет. Малые ГО, включая рецидивирующие, в настоящем исследовании не анализировали.

Частота развития первого Б/КЗ кровотечения составила 5,86/100 пациенто-лет. После развития первого ГО у 73 больных возобновлена терапия антикоагулянтами, у 19 пациентов после отмены варфарина АКТ не возобновлялась. На рис. 2 представлена диаграмма, иллюстрирующая динамику возобновления АКТ за 20-летний период наблюдения.

 

Рис. 2. Динамика возобновления АКТ после Б/КЗ кровотечения у больных ФП (по результатам 20-летнего проспективного наблюдения).

 

Частота возобновления АКТ после первого эпизода Б/КЗ кровотечения увеличивалась с течением времени с 75% в период 1999–2003 гг. до 90% в период 2015–2019 гг. Рост частоты возобновления АКТ после эпизода кровотечения связан с появлением на рынке нашей страны прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). К 2015–2019 гг. число больных, которым после развития ГО продолжена терапия варфарином, снизилось на 2/3, а соотношение АВК/ПОАК среди возобновивших прием антикоагулянтов в период 2015–2019 гг. составило 1:2 (рис. 3).

 

Рис. 3. Возобновление АКТ после Б/КЗ кровотечения у больных ФП в зависимости от типа антикоагулянта.

 

Для решения поставленной задачи мы сравнили больных, возобновивших и прекративших АКТ после первого эпизода Б/КЗ кровотечения. В табл. 3 представлены основные клинические характеристики сравниваемых групп.

 

Таблица 3. Клиническая характеристика больных, возобновивших и прекративших АКТ после первого эпизода Б/КЗ

Показатель

Возобновившие АКТ (n=73)

Не возобновившие АКТ (n=19)

p

Возраст, лет (M±SD)

67,8±8,11

66,98±10,11

0,6845

Женщины, n (%)

34 (46,6)

6 (31,6)

0,3033

TTR≥70%, n (%)

28 (38,4)

10 (52,6)

0,3018

Средний балл по шкале Charlson Comorbidity Index, M±SD

3,86±1,76

3,32±1,3

0,1900

Ишемический инсульт/системная эмболия в анамнезе, n (%)

18 (24,6)

2 (10,5)

0,1900

ХСН, n (%)

20 (27,4)

8 (42,1)

0,2652

ИБС, n (%)

42 (57,5)

10 (52,6)

0,7969

АГ, n (%)

60 (82,2)

17 (89,5)

0,7281

СД, n (%)

23 (31,5)

2 (10,5)

0,0853

Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc, M±SD

3,84±1,66

3,26±1,41

0,4419

Медиана [ИКР]

4 [2; 5]

3 [2; 4,5]

 

Больные с суммой баллов по шкале CHA2DS2-VASc ≥4 (медианы), n (%)

40 (54,8)

8 (42,1)

0,4403

Средний балл по шкале HAS-BLED, M±SD

2,52 ±1,37

2,26±1,1

0,2994

Медиана [ИКР]

2 [2; 3]

2 [1,5; 3]

 

Больные с суммой баллов по шкале HAS-BLED ≥3 (медианы), n (%)

35 (48)

9 (50)

1,000

ХБП, n (%)

10 (13,5)

3 (15,8)

0,7275

Малые ГО в анамнезе, n (%)

13 (17,8)

1 (5)

0,2856

МНО≥4,0 во время эпизода кровотечения, n (%)

27 (36,9)

7 (36,8)

1,000

Кровотечение при терапевтических значениях МНО (2–3), n (%)

44 (60,3)

11 (57,9)

1,00

Лабильное МНО на протяжении терапии до кровотечения, n (%)

33 (45,2)

7 (36,8)

0,6078

Категорическое нежелание пациента принимать дальше АКТ, n (%)

6 (8,2)

6 (31,6)

0,0366*

Мнение врача-специалиста, верифицировавшего источник кровотечения, об обязательном отказе от АКТ, n (%)

6 (8,2)

3 (15,8)

0,6912

*Здесь и далее в табл. 4: р<0,05.

 

Однофакторный анализ не показал достоверных различий между группами пациентов, возобновивших и прекративших терапию после первого эпизода кровотечения. В обеих группах основной причиной ФП называлась АГ, а более 1/2 больных страдали ИБС. Группы сопоставимы по полу, возрасту, а также по наличию сопутствующих ССЗ. Нам не удалось установить точной связи между наличием сопутствующей патологии и принятием решения о возобновлении АКТ. Единственной достоверной причиной отказа от возобновления АКТ стало категорическое нежелание больного, каждый 3-й из тех, кому не возобновлены антикоагулянты, отказался их принимать.

На рис. 4 представлена характеристика кровотечений по локализации. Наиболее частым источником кровотечения являлись носовые и желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК). В одном случае от продолжения АКТ принято решение воздержаться, так как у больного развился геморрагический инсульт. В нашем исследовании нам также не удалось установить значимых различий между локализацией кровотечения и возобновлением АКТ.

 

Рис. 4. Структура ГО у возобновивших и не возобновивших АКТ после перенесенного Б/КЗ кровотечения (%).

 

Наблюдение за 73 пациентами, которым возобновлена АКТ, позволило провести поиск клинических факторов, ассоциированных с рецидивом кровотечения. За период наблюдения Б/КЗ кровотечения повторились у 35 больных, а 38 пациентов прожили период наблюдения без развития ГО. Частота развития повторных кровотечений составила 7,06/100 пациенто-лет. Основные клинические характеристики больных с повторными кровотечениями и без них представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Клиническая характеристика больных с повторными кровотечениями и без них после возобновления АКТ (независимо от принимаемого антикоагулянта)

Показатель

Больные с повторными кровотечениями (n=35)

Больные без повторных кровотечений (n=38)

р

Возраст, лет (M±SD)

66,9±7,41

68,6±8,7

0,3402

Женщины, n (%)

18 (51,4)

16 (42,1)

0,4857

Средний балл по шкале Charlson Comorbidity Index, M±SD

4,23±2,01

3,52±1,43

0,0425*

Ишемический инсульт/системная эмболия в анамнезе, n (%)

11 (31,4)

7 (18,4)

0,2780

ХСН, n (%)

10 (28,6)

10 (26,3)

1,000

ИБС, n (%)

21 (60)

21 (55,3)

0,8133

АГ, n (%)

28 (80)

32 (84,2)

0,7626

СД, n (%)

11 (31,4)

12 (31,5)

1,000

Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc, M±SD

3,91±1,6

3,76±1,8

0,4759

Медиана [ИКР]

4 [2; 4,75]

4 [2,5; 5]

Больные с суммой баллов по шкале CHA2DS2-VASc ≥4 (медианы), n (%)

20 (57,1)

20 (52,6)

0,8148

Средний балл по шкале HAS-BLED, M±SD

2,6±1,29

2,45±1,45

0,49

Медиана [ИКР]

2 [2; 3]

2,5 [2; 3]

72

Больные с суммой баллов по шкале HAS-BLED ≥3, n (%)

16 (45,7)

19 (50)

0,8158

Малые ГО на фоне АКТ, n (%)

12 (34,3)

6 (15,8)

0,1023

ХБП, n (%)

8 (22,9)

2 (5,3)

0,0412*

МНО≥4,0 во время эпизода кровотечения, n (%)

14 (40)

13 (34,2)

0,6356

Кровотечение при терапевтических значениях МНО (2–3), n (%)

21 (60)

22 (57,9)

1,000

Лабильное МНО на протяжении терапии до кровотечения, n (%)

18 (51,4)

15 (39,5)

0,3520

Назначение антикоагулянтов в составе двойной или тройной антитромбоцитарной терапии, n (%)

9 (25,7)

12 (31,6)

0,6145

Назначение ИПП, n (%)

16 (45,7)

6 (15,8)

0,0098*

Назначение НПВП, n (%)

7 (20)

2 (5,3)

0,0779

Снижение когнитивных функций, n (%)

17 (48,6)

11 (28,9)

0,0978

Употребление алкоголя, n (%)

8 (22,9)

9 (23,7)

1,000

Эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в анамнезе

20 (57,1)

10 (26,3)

0,0095*

Примечание. Уровень когнитивных функций оценивался по Монреальской шкале.

 

По данным однофакторного анализа исследуемые группы сопоставимы по полу, возрасту, а также наличию сопутствующих ССЗ. Среди пациентов, у которых рецидивировали ГО, сумма баллов по шкале коморбидности Чарльсона больше (4,23±2,01 vs 3,52±1,43; p=0,0425). Больные с рецидивирующими кровотечениями достоверно чаще страдали хронической болезнью почек (ХБП) со снижением СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, а также имели эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе.

Также выявлена достоверная связь рецидива кровотечений с приемом ингибиторов протонной помпы – ИПП (как в связи, так и без обострения эрозивно-язвенного поражения верхних отделов ЖКТ), в подавляющем большинстве случаев в качестве гастропротектора назначался омепразол.

Проведенный множественный регрессионный анализ показал, что предиктором развития рецидива кровотечений после возобновления АКТ является эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, также выявлен тренд к достоверности такого параметра, как наличие ХБП (табл. 5).

 

Таблица 5. Предикторы развития рецидива Б/КЗ кровотечений после возобновления терапии пероральными антикоагулянтами независимо от вида антикоагулянта (данные множественной регрессии)

 

b

р

ХБП

0,2780

0,0902

Эрозивно-язвенное поражение ЖКТ

0,3317

0,0053

 

Одной из задач нашего исследования стал сравнительный анализ локализаций первого и повторного кровотечений. Наиболее частым источником рецидивирующих кровотечений стал ЖКТ, носовые кровотечения и гематомы, у одного пациента, имевшего на терапии варфарином клинически значимые носовые и субконъюнктивальные кровотечения, на фоне назначения ривароксабана развился нефатальный геморрагический инсульт. На рис. 5 представлена характеристика рецидивирующих кровотечений по локализации.

 

Рис. 5. Структура рецидивирующих ГО (%).

 

Оценка структуры ГО у больных, переживших повторное кровотечение, показала, что в подавляющем большинстве случаев (83%) рецидив кровотечения той же локализации, что и первое геморрагическое событие. Тем не менее у 17% пациентов развилось кровотечение другой локализации, нежели первичное событие.

Определенный интерес представляла группа больных, у которых кровотечение повторилось, несмотря на переход с АВК на ПОАК. В табл. 6 представлены основные клинические характеристики больных с рецидивом ГО и без него. Учитывая небольшое число пациентов, отдельное влияние каждого из ПОАК не оценивалось.

 

Таблица 6. Клиническая характеристика больных, у которых рецидивировали ГО, несмотря на переход с варфарина на ПОАК

Показатель

Без рецидива ГО после перехода на ПОАК (n=14)

Рецидив ГО, несмотря на переход на ПОАК (n=13)

р

Возраст, лет (M±SD)

70,5±8,92

64,54±6,63

0,313447

Женщины, n (%)

8 (57,1)

7 (53,8)

1,000

Средний балл по шкале Charlson Comorbidity Index, M±SD

3,7±1,26

3,54±1,61

0,398733

Ишемический инсульт/системная эмболия в анамнезе, n (%)

1 (7,1)

3 (23,1)

0,3259

ХСН, n (%)

3 (21,5)

2 (15,4)

1,000

ИБС, n (%)

7 (50)

7 (53,9)

0,1713

АГ, n (%)

12 (85,7)

10 (76,9)

0,6483

СД, n (%)

5 (35,7)

2 (15,4)

0,3845

Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc, M±SD

3,71±1,89

3,38±1,81

0,8665

Средний балл по шкале HAS-BLED, M±SD

2,46±1,33

2, 64±1,55

0,7478

Медиана [ИКР]

2 [2; 3]

3 [2; 3]

 

Больные с суммой баллов по шкале HAS-BLED ≥3 (медианы), n (%)

9 (64,3)

5 (38,5)

0,2568

ХБП, n (%)

1 (7,1)

4 (30,1)

0,1647

Назначение ИПП, n (%)

3 (21,4)

5 (38,5)

0,4197

Назначение НПВП, n (%)

1 (7,1)

5 (38,5)

0,0768

Снижение когнитивных функций, n (%)

4 (28,6)

5 (38,5)

0,6946

Употребление алкоголя, n (%)

3 (21,4)

3 (23,1)

1,000

Эризивно-язвенное поражение ЖКТ в анамнезе, n (%)

3 (21,4)

7 (53,8)

0,1201

 

Как видно из данных, представленных в табл. 6, подгруппы пациентов, перешедших с варфарина на прием ПОАК после первого кровотечения и с последующими рецидивирующими кровотечениями по основным клиническим характеристикам не отличались от больных без кровотечений после смены антикоагулянта.

По данным множественного регрессионного анализа прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) показал тенденцию к развитию рецидива Б/КЗ кровотечений на фоне ПОАК у больных, перенесших ГО на фоне терапии варфарином (β=0,4524; р=0,0530).

Обсуждение

Безопасность является краеугольным камнем любой антитромботической терапии. При этом, если частота геморрагического инсульта и внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) на фоне ПОАК достоверно ниже, чем среди пациентов, получающих варфарин, то частота нецеребральных кровотечений, по данным регистров, охватывающих наблюдение в реальной клинической практике, остается на уровне 2–6% в год независимо от типа используемого препарата [3–5]. Понимание общности рисков развития ишемического инсульта и кровотечений привело к отказу от априорного принятия решения о начале или возобновлении АКТ на основании расчетного риска ГО в пользу персонифицированного подхода, в основе которого лежит возможность влияния на модифицируемые факторы риска кровотечений [6].

В отделе клинических проблем атеротромбоза ФГБУ «НМИЦ кардиологии» в рамках проспективного регистра более 20 лет наблюдаются больные, длительно получающие АКТ. Настоящее исследование посвящено анализу частоты возобновления терапии антикоагулянтами после крупных кровотечений у 290 пациентов с ФП, длительно получавших пероральные антикоагулянты, и поиску факторов, ассоциированных с рецидивирующими ГО.

Все пациенты с ФП, включенные в настоящий анализ, имели высокий риск ТЭО, о чем свидетельствует средняя величина индекса CHA2DS2-VASc, равная 3,72 балла, что указывает на абсолютные показания к назначению АКТ. Большинство пациентов имели сопутствующую патологию, определяемую шкалой коморбидности Charlson в 3,35 балла и прогнозируемой 10-летней выживаемостью около 77%.

В нашем анализе частота Б/КЗ кровотечений за 20 лет наблюдения составила 2,6/100 пациенто-лет, что меньше, чем в других регистрах [3–5, 8, 11], что связано с применяемой нами системой патронажа, осуществляемой кардиологом и состоящей не только из контроля МНО и при необходимости изменения дозировки антикоагулянта, но и коррекции модифицируемых факторов риска кровотечений, корректировки режима дозирования антикоагулянта при инвазивных вмешательствах и помощи в других ситуациях, связанных с повышением риска кровотечений.

Одним из самых сложных врачебных решений является возобновление АКТ после состоявшегося кровотечения у больных, нуждающихся в АКТ. Основные доступные данные касаются внутричерепных кровотечений и ЖКК как наиболее угрожающих и частых осложнений. Данные метаанализа, включившего больных ФП, перенесших ЖКК, показали, что возобновление АКТ у лиц с высоким рисом инсульта достоверно снижало риск смерти (в первую очередь за счет снижения риска ТЭО) ценой недостоверного увеличения рецидива ЖКК [7]. Сопоставимые данные получены на основании анализа регистров, включивших больных ФП высокого риска ишемического инсульта, которым возобновляли АКТ после ВЧК [8]. Среди тех, кому не возобновили АКТ, у каждого 3-го зарегистрированы ишемический инсульт/системная тромбоэмболия или смерть от любой причины, и общее число неблагоприятных событий в 2 раза больше, чем среди больных, возобновивших прием АКТ. Подобные исследования иллюстрируют мнение экспертов о том, что повышение безопасности АКТ необходимо осуществлять не за счет отказа от пероральных антикоагулянтов, а за счет обязательной оценки факторов риска ГО и максимальной их коррекции.

Данные нашего регистра свидетельствуют о том, что в среднем после первого крупного ГО у 80% больных принято решение о возобновлении АКТ, что совпадает с данными других регистров [4, 7]. Интерес представляет проведенный нами анализ частоты возобновления АКТ в динамике по годам, продемонстрировавший отчетливое увеличение частоты возобновления АКТ с 70% в 1999–2003 гг. до 90% в 2014–2019 гг. Основной причиной увеличения частоты возобновления АКТ в последние годы послужило появление на отечественном рынке трех ПОАК. Как показали наши данные, среди всех возобновивших АКТ после первого крупного кровотечения более чем в 2 раза возросла доля больных, принимающих ПОАК: с 27,3% в 2004–2009 гг. до 66,7% в 2015–2019 гг. Позиция всех рекомендательных документов говорит о том, что, оценивая возможность влияния на модифицированные факторы риска кровотечений, необходимо стремиться к возобновлению АКТ у всех больных ФП с высоким риском ТЭО.

Одной из задач нашей работы стал поиск факторов, ассоциированных с отказом от возобновления АКТ. Однако нам не удалось выявить клинические факторы, которые оказали бы достоверное влияние на факт возобновления АКТ у пациентов после развития Б/КЗ кровотечения, за исключением категорического нежелания пациента принимать АКТ после состоявшегося ГО. В исследовании C. Cameron и соавт. [8] к факторам, ассоциированным с отказом от АКТ после развития ВЧК, относились пожилой возраст, длительность госпитализации и возникновение кровоизлияния на фоне терапии ацетилсалициловой кислотой, в то время как факторами, связанными с возобновлением АКТ, явилась сопутствующая терапия статинами и дигоксином, а также наличие ХСН. Локализация кровотечения также не оказала влияния на выбор в пользу продолжения или отказа от дальнейшей АКТ. При оценке локализации ГО выявлено, что в исследуемой когорте больных наиболее часто развивались ЖКК, носовые, субконъюнктивальные и кровотечения из мочевыводящих путей. Однако нам не удалось установить точной связи между источником кровотечения и принятием решения о возобновлении АКТ.

В работах, анализирующих возобновление АКТ после состоявшихся больших кровотечений (ВЧК или ЖКК), основными объектами изучения являлись сроки возобновления АКТ, а также безопасность и эффективность такого подхода. При этом информацию, отражающую факторы риска инсульта, баллы по шкале HAS-BLED, наличие коморбидных заболеваний у больных в исследуемых когортах, авторы не анализировали [10].

Группа пациентов с ФП с рецидивами кровотечений после возобновления АКТ (n=35) по сравнению с больными без рецидивов кровотечений (n=38) характеризуется большим числом сопутствующих заболеваний, о чем свидетельствует более высокий балл по шкале коморбидности Чарльсона. Следует напомнить, что индекс коморбидности Чарльсона предложен для оценки прогноза выживаемости у больных и помимо ССЗ учитывает такие факторы риска летального исхода, как СД, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, злокачественные новообразования. Обнаруженная нами по данным множественной регрессии положительная связь рецидива крупного ГО с наличием у больного эрозивно-язвенного поражения ЖКТ подтверждает данное положение. Связь наличия у больного ХБП с рецидивом кровотечения в нашем исследовании оказалась не столь очевидной, что, возможно, связано с небольшим числом больных с рецидивирующими кровотечениями, так как результатами многочисленных исследований подтверждено, что ХБП со снижением СКФ является предиктором развития ГО на фоне АКТ [12], это нашло отражение в одной из шкал риска кровотечений ORBIT [13].

Снижение СКФ напрямую связано с пожилым возрастом, женским полом, наличием СД, АГ и ССЗ и одновременно является и фактором риска тромботических событий, что подтверждают данные крупнейшего шведского регистра, объединившего более миллиона взрослых людей, а также наши предыдущие исследования [11].

Специальный анализ малых кровотечений не входил в задачи настоящего анализа. В наших предыдущих работах установлено, что малые ГО составляют около 1/3 от всех кровотечений и не ассоциируются с развитием крупных кровотечений, а, скорее всего, являются отражением проводимой АКТ [15]. Малые кровотечения могут снижать качество жизни больных, однако не считаются основанием для отказа от терапии антикоагулянтами.

В нашем исследовании самыми частыми источниками рецидивирующих кровотечений являлись ЖКТ, носовые кровотечения и гематомы. В большинстве случаев (83%) рецидив кровотечения той же локализации, что и первое геморрагическое событие. Тем не менее у 17% пациентов развилось кровотечение другой локализации, нежели первый эпизод. Ряд авторов указывают на рецидив кровотечений, не связанный с первичной локализацией ГО [8, 16]. Так, в работе C. Cameron и соавт. [8], оценивавшей безопасность возобновления АКТ после ВЧК, указана сопоставимая частота рецидива ГО как внутричерепной, так и экстрацеребральной локализации среди тех больных, у которых рецидивировали большие геморрагии.

В настоящем исследовании из 35 больных, перенесших повторное кровотечение, у 13 рецидив произошел на фоне приема ПОАК, а у 22 – варфарина. Особый интерес представляют больные, у которых Б/КЗ кровотечения рецидивировали, несмотря на переход с варфарина на ПОАК. Небольшое число наблюдений не позволяет нам в настоящее время выявить факторы риска рецидивирующих кровотечений у пациентов, принимающих ПОАК. Тем не менее интересной представляется обнаруженная тенденция к развитию рецидива ГО у принимающих ПОАК при использовании НПВП. Повышение риска кровотечений (в первую очередь из ЖКТ) на фоне совместного назначения НПВП и пероральных антикоагулянтов известно [17], при этом такое утверждение верно не только для варфарина, но и для ПОАК, о чем, в частности, свидетельствуют данные субанализа исследования ARISTOTLE [18].

Анализ факторов, связанных с развитием кровотечений у больных, которые нуждаются в постоянной АКТ, способствовали созданию нескольких клинических шкал для оценки риска кровотечений: ATRIA, ORBIT, HAS-BLED. Целый ряд факторов, таких как возраст, наличие у пациента анемии, ХБП или предшествующего кровотечения, присутствует в каждой из шкал, что отражает весомый вклад данной коморбидной патологии в риск развития кровотечений [19–22].

Попытка повысить чувствительность шкал по оценке риска кровотечений за счет использования биомаркеров привела к формированию шкалы АВС, которая помимо возраста и анамнеза кровотечений включала различные биомаркеры (GDF-15, высокочувствительный тропонин Т, цистатин С, гемоглобин) у больных ФП, включенных в исследования ARISTOTLE и RE-LY. Показателями, имеющими самостоятельное значение в прогнозе кровотечений, оказались уровень гемоглобина, высокочувствительный тропонин Т и уровень GDF-15. Шкала ABC сравнивалась с валидизированными ранее HAS-BLED и ORBIT и показала свое преимущество перед ними [23]. Валидизация шкалы АВС у больных ФП, включенных в исследование ENGAGE AF-TIMI 48, показала достоверную связь высокого уровня GDF-15 (3-й терциль) с развитием как тромботических, так и ГО, а наибольшее прогностическое значение в отношении риска больших кровотечений шкала АВС продемонстрировала у больных, имевших HAS-BLED ≥4 балла [24]. Тем не менее однозначно утверждать о значимости биомаркеров в прогнозе кровотечений у больных, получающих антикоагулянты, преждевременно. Так, в работе [30] при оценке шкалы АВС с использованием в качестве биомаркера высокочувствительного тропонина Т последняя уступила по прогностической ценности «традиционной» шкале HAS-BLED.

Похоже, что биомаркеры скорее являются отражением тяжести заболевания, чем имеют самостоятельное значение в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Подтверждение этому их связь с ХСН, дисфункцией почек, острым коронарным синдромом. В ряде работ обнаружена ассоциация воспалительных биомаркеров (таких как GDF-15, интерлейкин-6, С-реактивный белок) с маркерами активации системы свертывания. Однако попытки использовать показатели, характеризующие воспаление, в качестве предикторов ГО не увенчались успехом [25–29].

Заключение

Антикоагулянты показаны большинству пациентов с ФП, за исключением больных низкого тромбоэмболического риска. Двадцатилетний опыт ведения больных ФП показывает, что при условии тщательного врачебного патронажа можно снизить частоту развития всех Б/КЗ кровотечений до 2,6/100 пациенто-лет. По данным нашего наблюдения частота развития первого кровотечения составила 5,86/100 пациенто-лет, тогда как частота повторных ГО – 7,06/100 пациенто-лет.

Частота возобновления АКТ после развития Б/КЗ кровотечения составляет в среднем около 80%, а увеличение частоты возобновления АКТ в последние годы обосновано появлением в реальной клинической практике ПОАК.

Существующие на сегодняшний день шкалы оценки риска кровотечений неидеальны и продолжают подвергаться модификации за счет поиска новых биомаркеров. Больные с высоким тромбоэмболическим риском должны получать антикоагулянты при условии тщательной коррекции модифицируемых факторов риска кровотечений.

Тем не менее в клинической практике есть больные, для которых смена режима и самого антикоагулянта не приводит, к сожалению, к защите от кровотечений. Возможность выявить таких пациентов с целью оптимизации системы патронажа и должна быть целью поиска клинических и лабораторных предикторов ГО.

About the authors

A. I. Mironova (Staroverova)

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Author for correspondence.
Email: adiy-sun@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5788-5880

Russian Federation, Moscow

клинический ординатор

E. P. Panchenko

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Email: adiy-sun@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1174-2574

Russian Federation, Moscow

д.м.н., проф., рук. отд. клинических проблем атеротромбоза

E. S. Kropacheva

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Email: adiy-sun@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3092-8593

Russian Federation, Moscow

к.м.н., ст. науч. сотр. отд. клинических проблем атеротромбоза

O. A. Zemlyanskaya

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Email: adiy-sun@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4035-2943

Russian Federation, Moscow

к.м.н., мл. науч. сотр. отд. клинических проблем атеротромбоза

References

  1. Halvorsen S, Storey RF, Rocca B, et al. Management of antithrombotic therapy after bleeding in patients with coronary artery disease and/or atrial fibrillation: expert consensus paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2017;38:1455-62. doi: 10.1093/eurheartj/ehw454
  2. Kakkar AK, Mueller I, Bassand JP, et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). AHJ. 2012;163(1):13-9. doi: 10.1016/j.ahj.2011.09.011
  3. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955-62. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0
  4. Beyer-Westendorf J, Förster K, Pannach S, et al. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood. 2014;124:955-62. doi: 10.1182/blood-2014-03-563577
  5. Management of major bleeding and outcomes in patients treated with direct oral anticoagulants: results from the START-Event registry. Int Emerg Med. 2018;13:1051-8. doi: 10.1007/s11739-018-1877-z
  6. Lip G, et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: A net clinical benefit analysis using a «real world» nationwide cohort study. Thromb Haemost. 2011. doi: 10.1160/TH11-05-0364
  7. Little D, Chai-Adisaksopha C, Hillis C, et al. Resumption of anticoagulant therapy after anticoagulant-related gastrointestinal bleeding: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2019;175:102-9. doi: 10.1016/j.thromres.2019.01.020
  8. Cameron C, Coyle D, Richter T, et al. Systematic review and network meta-analysis comparing antithrombotic agents for the prevention of stroke and major bleeding in patients with atrial fibrillation. BMJ Open. 2014;4(6):e004301. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004301
  9. Pasquini M, Charidimou A, van Asch CJ, et al. Variation in Restarting Antithrombotic Drugs at Hospital Discharge After Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2014;45(9):2643-8. doi: 10.1161/strokeaha.114.006202
  10. Kyohei M, Takatsugu Y, Hitoshi A, et al. Difference between the Upper and the Lower Gastrointestinal Bleeding in Patients Taking Nonvitamin K Oral Anticoagulants. BioMed Res Int. 2018;24:1-5. doi: 10.1155/2018/7123607
  11. Землянская О.А., Кропачева Е.С., Добровольский А.Б., Панчен- ко Е.П. Функция почек у больных, длительно принимающих варфарин (5-летнее проспективное наблюдение). Терапевтический архив. 2017;89(9):78-86 [Zemlyanskaya ОА, Kropacheva ES, Dobrovolsky AB, Panchenko EP. Renal function in patients taking long-term warfarin (5-year prospective follow-up). Therapeutic Archive. 2017;89(9):78-86 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201789978-86
  12. Sciascia S, Radin M, Schreiber K, et al. Chronic kidney disease and anticoagulation: from vitamin K antagonists and heparins to direct oral anticoagulant agents. Int Emerg Med. 2017;12(8):1101-8. doi: 10.1007/s11739-017-1753-2
  13. O’Brien EC, Simon DN, Thomas LE, et al. The ORBIT bleeding score: a simple bedside score to assess bleedingrisk in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015;36(46):3258-64. doi: 10.1093/eurheartj/ehv476
  14. Kumar S, Lim E, Covic A, et al. Anticoagulation in Concomitant Chronic Kidney Disease and Atrial Fibrillation: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019;74(17):2204-15. doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.1031
  15. Кропачева Е.С., Землянская О.А., Панченко Е.П. и др. Безопасность длительной терапии варфарином: частота кровотечений и клинические предикторы их развития (результаты проспективного 15-летнего наблюдения). Атеротромбоз. 2017;1 [Kropacheva ES, Zemlyanskaya ОА, Panchenko EP. Long-term therapy safety warfarine: bleeding rate and clinical predictors of their development. Aterotromboz. 2017;1 (In Russ.)]. doi: 10.21518/2307-1109-2017-1-28-32
  16. Al-Shahi Salman R, Dennis M, Sandercock P, et al. Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. Lancet. 2019;393(10191):2613-23. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30840-2
  17. Schjerning Olsen AM, McGettigan P, Gerds TA, et al. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulation and non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with atrial fibrillation: a nationwide study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2019. pii: pvz069. doi: 10.1093/ehjcvp/pvz069
  18. Dalgaard F, Mulder H, Wojdyla DM, et al. Patients With Atrial Fibrillation Taking Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Oral Anticoagulants in the ARISTOTLE Trial. Circulation. 2020;141(1):10-20. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041296
  19. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):173-80. doi: 10.1016/j.jacc. 2010.09.024
  20. Fang MC, Go AS, Chang Y, et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am Coll Cardiol. 2011;58(4):395-401. doi: 10.1016/j.jacc.2011.03.031
  21. Gage BF, Yan Y, Milligan PE et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage:results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006;151(3):713-9. doi: 10.1016/j.ahj.2005.04.017
  22. Olesen JB, Lip GY, Hansen PR, et al. Bleeding risk in ‘real world’ patients with atrial fibrillation: comparison of two establishedbleeding prediction schemes in a nationwide cohort. J Thromb Haemost. 2011;9(8):1460-7. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04378.x
  23. Hijazi Z, Oldgren J, Lindbäck J, et al. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study. Lancet. 2016;387(10035):2302-11. doi: 10.1016/s0140-6736(16)00741-8
  24. Berg DD, Ruff CT, Jarolim P, et al. Performance of the ABC Scores for Assessing the Risk of Stroke or Systemic Embolism and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation in ENGAGE AF-TIMI 48. Circulation. 2019;139(6):760-71. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038312
  25. Hijazi Z, Oldgren J, Siegbahn A, et al Biomarkers in atrial fi brillation: a clinical review. Eur Heart J. 2013;34:1475-80. doi: 10.1093/eurheartj/eht024
  26. Aulin J, Siegbahn A, Hijazi Z, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein and risk for death and cardiovascular events in patients with atrial fibrillation. Am Heart J. 2015;170:1151-60. doi: 10.1016/j.ahj.2015.09.018
  27. Christersson C, Wallentin L, Andersson U, et al. D-dimer and risk of thromboembolic and bleeding events in patients with atrial fibrillation – observations from the ARISTOTLE trial. J Thromb Haemost. 2014;12:1401-12. doi: 10.1111/jth.12638
  28. Hijazi Z, Aulin J, Andersson U, et al. Biomarkers of inflammation and risk of cardiovascular events in anticoagulated patients with atrial fibrillation. Heart. 2016;102:508-17. doi: 10.1136/heartjnl-2015-308887
  29. Wallentin L, Hijazi Z, Andersson U, et al. Growth differentiation factor 15, a marker of oxidative stress and inflammation, for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. Circulation. 2014;130(21):1847-58. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011204
  30. Esteve-Pastor MA, Rivera-Caravaca JM, Roldan V, et al. Long-term bleeding risk prediction in «real world» patients with atrial fibrillation: Comparison of the HAS-BLED and ABC-Bleeding risk scores. The Murcia Atrial Fibrillation Project. Thromb Haemost. 2017;117(10):1848-58. doi: 10.1160/TH17-07-0478

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Study design.

Download (17KB) Indexing metadata
2.
Fig. 2. Dynamics of the resumption of ACT after B / KZ bleeding in AF patients (according to the results of a 20-year prospective observation).

Download (15KB) Indexing metadata
3.
Fig. 3. Resumption of ACT after B / KZ bleeding in AF patients, depending on the type of anticoagulant.

Download (16KB) Indexing metadata
4.
Fig. 4. The structure of HO in those who renewed and did not renew ACT after suffering B / C3 bleeding (%).

Download (45KB) Indexing metadata
5.
Fig. 5. The structure of recurrent HO (%).

Download (40KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 19

PDF (Russian) - 3

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies