POEMS-syndrome: diagnostic difficulties

Cover Page

Abstract


POEMS – syndrome is a rare paraneoplastic syndrome whose name is an acronym formed from the initial letters of the names of the symptoms originally used to determine it: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein and skin changes. Due to the rarity of the disease and the small number of cases described in the literature, its diagnosis is difficult. The average time from onset of symptoms to diagnosis is 18 months. Moreover, the prognosis of the disease depends on the early onset of specific treatment. The article describes a clinical case of POEMS-syndrome in a 53-year-old man, which illustrates the difficulties associated with the timely recognition of this unusual disease.


Full Text

ИЛ – интерлейкин

КТ – компьютерная томография

РИД – реакция иммунодиффузии

ХВДП – хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия

Ig – иммуноглобулин

POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal proteins and skin сhanges) – полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок, изменения кожи

VEGF (vascular endothelial growth factor) – фактор роста эндотелия сосудов

 

Синдром POEMS (синдром Crow–Fukase, болезнь Takatsuki, японская системная болезнь) представляет собой редкое мультисистемное паранеопластическое заболевание, связанное с плазмоклеточной дискразией. История его изучения начинается в 1938 г., когда Шейнкером [1] сделано первое описание клинического случая сочетания у 39-летнего мужчины плазмоцитомы, сенсомоторной полиневропатии и гиперпигментации кожи.

В 1956 г. R. Crow описал 2 случая плазмоцитомы, при которых наблюдались тяжелая полиневропатия, гиперпигментация кожи, симптом белых ногтей, лимфаденопатия, кахексия [2]. При этом М-градиент в крови и белок Бенс-Джонса в моче отсутствовали. В начале 1980-х годов описано 102 наблюдения комбинации схожих признаков в японской популяции [3]. В 1980 г. предложен наиболее удачный акроним POEMS [1], составленный из первых букв английских названий характерных признаков:

  • Polyneuropathy – полиневропатия.
  • Organomegaly – органомегалия.
  • Endocrinopathy – эндокринопатия.
  • M-protein – М-градиент.
  • Skin changes – кожные изменения.

Этиологию POEMS-синдрома связывают с персистенцией вируса герпеса человека 8-го типа (HHV-8), относящегося к подсемейству лимфотропных μ-герпес-вирусов, продуцирующих вирусный интерлейкин (ИЛ)-6, аминокислотная последовательность которого на 1/2 аналогична человеческому ИЛ-6, и он вызывает в организме аналогичные реакции, в том числе гиперпродукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Патогенез заболевания объясняют повышением VEGF, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α и ИЛ-1β, избыточная активность которых ведет к ускоренной гибели клеток эндотелия, выбросу тромбогенных субстанций, развитием микротромбоваскулита без первичного воспаления в сосудистой стенке, мезангиолиза без отложения депозитов в субэндотелиальном слое. Этим можно объяснить мультисистемность поражений при синдроме.

Механизм периферической невропатии при синдроме POEMS также связан с ишемией и повреждением эндотелия vasa nervorum с последующим разрушением миелина и аксональной дегенерацией.

Повышенная продукция ИЛ-6 влияет на диссеминацию опухолевых клеток, а также их контакт с клетками стромы и сосудами. Его избытком можно объяснить симптомы интоксикации, тромбоцитоз, увеличение продукции адренокортикотропного гормона с гиперпигментацией кожи, остеосклероз и лимфаденопатию [4, 5].

Синдром POEMS манифестирует в возрасте от 40 до 60 лет, несколько чаще у мужчин, и включает следующие диагностические критерии [4, 5].

Большие:

  • полиневропатия;
  • моноклональная плазмоцитарная инфильтрация костного мозга, секреция парапротеина (чаще λ-типа);
  • склеротические изменения костной ткани или болезнь Кастлемана;
  • повышение уровня VEGF.

Малые:

  • органомегалия (гепатоспленомегалия или лимфаденопатия);
  • генерализованный отечный синдром (отеки, плевральный выпот или асцит);
  • эндокринопатия;
  • кожные изменения (гипертрихоз, гиперпигментация, плетора, акроцианоз, гиперемия кожи, гломерулярная гемангиома кожи, лейконихия);
  • отек диска зрительного нерва;
  • тромбоцитоз/полицитемия.

Другие симптомы: утолщение дистальных фаланг пальцев рук, снижение массы тела, легочная гипертензия/рестриктивные заболевания легких, тромботические нарушения, диарея, снижение концентрации витамина В12.

Возможны сочетания любых критериев с кардиомиопатией и систолической дисфункцией левого желудочка. При этом необходимыми обязательными критериями РОЕМS-синдрома следует считать только полиневропатию и моноклональные плазмоклеточные нарушения.

Естественное течение РОЕМS-синдрома хроническое, прогрессирующее с вовлечением в процесс новых систем органов. Медиана выживаемости в среднем 13,8 года [2].

Клинический случай

Пациент П.А.М. 53 лет заболел в июне 2015 г., когда увеличились обе грудные железы. 17.09.2015 в условиях ГБУЗ «Самарский областной онкологический диспансер» ему выполнено иссечение гиперплазированных грудных желез. При гистологическом исследовании обнаружены признаки гинекомастии: гиперплазия соединительной ткани и разрастание железистых ходов, средних и мелких протоков. При обследовании выявлены незначительный лейкоцитоз до 12,1¥109/л, повышение концентрации пролактина до 539,84 мМЕ/л (норма 73–407 мМЕ/л), снижение общего тестостерона до 9,84 нмоль/л (норма 12–28 нмоль/л). Данных о новообразовании яичек, надпочечников не получено.

С октября 2015 г. стал отмечать слабость, тяжесть и боль в стопах, голенях при движении и в покое, повышение температуры тела до 37,2ºС.

При обследовании у невролога выявлены повышение содержания гемоглобина до 175 г/л и эритроцитов до 6,42¥1012/л, на магнитно-резонансной томографии поясничного отдела позвоночника признаки межпозвонкового остеохондроза, спондилоартроза – протрузия межпозвоночного диска L4–L5, грыжа межпозвоночного диска L5–S1. При электромиографии (28.12.2015) выявлен демиелинизирующий характер процесса, грубее в нижних конечностях; диффузный корешковый характер процесса на уровне С4–С6 с 2 сторон с раздражением на уровне L4–L5 c 2 сторон.

Проведено удаление грыжи диска L5 слева. Несмотря на проведенное оперативное лечение, в феврале 2016 г. стопы «провисли», появились отеки ступней, голеней, нарушилась ходьба, стал отмечать прогрессирующее похудение. В апреле 2016 г. госпитализирован в неврологическое отделение ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина», где установлен диагноз: хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП), сенсорно-моторная форма со стойкими выраженными двигательными нарушениями в виде периферического дистального тетрапареза.

В результате лечения (пульс-терапия преднизолоном, тиоктовая кислота, мексидол, спиронолактон, физиотерапия) достигнуто улучшение, рекомендовано продолжение приема преднизолона амбулаторно с последующим постепенным снижением.

В течение 6 мес больной дважды госпитализирован с ухудшением состояния после снижения дозы преднизолона.

В январе 2017 г. в период снижения дозировки глюкокортикостероидов пациент стал испытывать затруднения при подъеме с кровати, появились онемение и отеки сначала кистей, а затем туловища, лица, снизился суточный диурез, температура тела поднялась до 37,8ºС.

При поступлении в неврологическое отделение ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина» состояние больного оценивалось как тяжелое, самостоятельно не передвигался, при осмотре выявлены диффузная гиперпигментация кожи, генерализованные отеки, увеличение шейных, подмышечных, над- и подключичных, паховых лимфатических узлов до 2 см. В анализе крови: эритроцитоз до 6,7¥1012/л, повышение содержания гемоглобина до 175 г/л. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости – увеличение размеров печени и селезенки (площадь 83 см2). На компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки – диффузный пневмосклероз и интерстициальные изменения в заднебазальных отделах нижних долей легких; в средостении определялись увеличенные лимфоузлы до 1,4 см. КТ органов брюшной полости выявила гепатоспленомегалию, лимфоаденопатию брюшной полости и забрюшинного пространства, асцит.

Выделен ведущий синдром – полиневропатия в сочетании с отеками и органомегалией (генерализованная лимфаденопатия, гепато-, спленомегалия). Полисистемность клинических проявлений и отсутствие положительной динамики от стандартного лечения ХВДП позволило исключить эту группу заболеваний.

Для исключения лимфопролиферативного заболевания выполнено иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи. Обнаружена моноклональная секреция Аλ в количестве 5,5 г/л (10,3% от общего количества белка); рис. 1, в моче белок Бенс-Джонса не обнаружен, а в миелограмме от 06.04.2017 выявлено 23,2% плазмоцитов. В отличие от множественной миеломы у больного не зафиксировано болей в костях, анемии, признаков костных деструкций и поражения почек, концентрация кальция и креатинина сыворотки крови в пределах нормы, общий белок снижен. Моноклональная гаммапатия неуточненного значения (MGUS) и макроглобулинемия Вальденстрема также сопровождаются секрецией моноклонального белка, но, в отличие от POEMS-синдрома, они не связаны с симптомами повреждения органов.

 

Рис. 1. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи больного П.А.М. от 06.04.2017.

Примечание. Ig – иммуноглобулин, РИД – реакция иммунодиффузии.

 

Системность поражения, вовлечение периферической нервной системы, наличие отеков, а также секреция легких λ-цепей характерны для первичного амилоидоза. Результат гистологического исследования фрагмента слизистой щеки и кожи бедра – фиброзная ткань с очаговой периваскулярной крупноклеточной воспалительной инфильтрацией, реакция с конго красным отрицательная – позволил отвергнуть этот диагноз.

Учитывая полиморфную клиническую картину, особенно наличие прогрессирующей полиневропатии в сочетании с моноклональной секрецией и данные анамнеза (гинекомастия в дебюте заболевания), высказано предположение о развитии у больного РОЕМS-синдрома, и проведено повторное исследование гормонального статуса (см. таблицу).

 

CD4

87

146

32

    

30

 

44

ВИЧ

3750

<250

2250

    

2250

 

-

ПЦР ДНК

 

>9×106

2,5×105

>9×106

3,3×104

<720

<720

 

>9×106

 

PVB19

 

МЕ/мл

МЕ/мл

МЕ/мл

МЕ/мл

МЕ/мл

МЕ/мл

 

МЕ/мл

 

 

Таким образом, у больного последовательно обнаружено несколько групп клинических, лабораторных и инструментальных симптомокомплексов. Заболевание дебютировало с эндокринных нарушений. Кроме гинекомастии у пациента выявлены гиперпролактинемия, гипогонадизм, дисфункция щитовидной железы – субклинический гипотиреоз.

Поражение периферической нервной системы проявилось демиелинизирующей сенсорно-моторной полиневропатией с преобладанием моторных нарушений в виде тетрапареза преимущественно в дистальных отделах конечностей, более выраженного в нижних конечностях.

Гепатомегалия, спленомегалия, генерализованная лимфаденопатия периферических и висцеральных лимфатических узлов составили следующий симптомокомплекс – органомегалию, подтвержденную ультразвуковым исследованием и КТ.

При исследовании миелограммы обнаружено 23,2% плазматических клеток, при иммунохимическом анализе сыворотки крови выявлены диспротеинемия, связанная с воспалением, моноклональная секреция Аλ.

Кроме того, у больного отмечены менее яркие, но также значимые дополнительные симптомы: гиперпигментация кожи, незначительные эритроцитоз и повышение содержания гемоглобина, гипопротеинемия и интерстициальные изменения в легких.

Итак, совокупность разнообразных признаков укладывалась в характерную клиническую картину POEMS-синдрома: диагностированы 2 обязательных больших критерия из 3 – демиелинизирующая полиневропатия и моноклональная секреция парапротеина и почти все малые критерии (органомегалия, полиэндокринопатия, поражение кожи, отечный синдром, а также эритроцитоз).

Лечение РОЕМS-синдрома проводилось по программам лечения множественной миеломы.

Больному П.А.М. назначено лечение по протоколу BVD (бортезомиб, бендамустин, дексаметазон). В результате терапии улучшился неврологический статус: появились активные движения в голеностопных суставах, пальцах стоп, больной начал самостоятельно передвигаться; улучшилась точность движений в кистях, уменьшилась выраженность периферической лимфаденопатии, сократились размеры печени и селезенки, регрессировал отечный синдром.

Эндокринопатия имела неоднозначную динамику: количество тестостерона нормализовалось, но сохранялась высокая концентрация в крови пролактина и эстрадиола.

В связи с сохраняющейся секрецией парапротеина Аλ (8,4% от общего количества белка), плазмоцитозом в костном мозге 20,8% и УЗ-признаками гепато- и спленомегалии больному изменена схема лечения: назначен леналидомид в сочетании с дексаметазоном по схеме Rd (леналидомид 25 мг/сут в 1–21-й дни, дексаметазон 40 мг/сут в 1, 8, 15 и 22-й дни 28-дневного цикла).

В результате лечения в течение последующих лет отмечена положительная динамика: при иммунохимическом исследовании выявляется только следовая секреции парапротеина (рис. 2), состояние удовлетворительное, передвигается самостоятельно, активен. Больной продолжает лечение.

 

Рис. 2. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи больного П.А.М. от 21.03.2019.

 

Обсуждение

В описанных в литературе клинических случаях в дебюте POEMS-синдрома чаще всего встречались у мужчин эректильная дисфункция и гинекомастия [6], гиперпролактинемия примерно у 1/4 пациентов. В приведенном клиническом случае эндокринологические проявления POEMS-синдрома либо слабо выражены (субклинический гипотиреоз), либо рассматривались изолированно (гинекомастия), поэтому первоначально не отмечены как симптомы одного заболевания.

Второй по времени развития, но в итоге оказавшийся ведущим синдром у данного больного – это полиневропатия. Поскольку ее клинические проявления не имели никаких особенностей, а результаты электромиографии соответствовали критериям ХВДП, это привело к тому, что в дебюте заподозрить наличие у пациента POEMS-синдрома оказалось невозможно.

Заключение

Прогноз заболевания определяется своевременностью установления диагноза и начала терапии. Приведенный клинический случай демонстрирует сложность диагностики POEMS-синдрома, которая объясняется многогранностью клинических проявлений, на первый взгляд имеющих между собой мало общего. Своевременная диагностика и назначение противоопухолевого лечения привели к стабилизации состояния, регрессу неврологических и других симптомов.

About the authors

P. A. Lebedev

Samara State Medical University

Email: eles77@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-1404-7099

Russian Federation, Samara

д.м.н., проф., зав. каф. терапии Института профессионального образования ФГБОУ ВО СамГМУ

E. V. Paranina

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: eles77@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7021-4061

Russian Federation, Samara

к.м.н., доц., каф. терапии Института профессионального образования ФГБОУ ВО СамГМУ

V. A. Rossiyev

Seredavin Samara Regional Clinical Hospital

Email: eles77@list.ru

Russian Federation, Samara

к.м.н., зав. гематологическим отд-нием по 23.12.2019, врач-гематолог ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина»

E. Y. Fedorova

Seredavin Samara Regional Clinical Hospital

Email: eles77@list.ru

Russian Federation, Samara

врач-гематолог гематологического отд-ния ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина»

A. S. Nikolaeva

Seredavin Samara Regional Clinical Hospital

Email: eles77@list.ru

Russian Federation, Samara

зав. гематологическим отд-нием, врач-гематолог гематологического отд-ния ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина»

References

  1. Bardwick P, Zvaifler N, Gill G, et al. Plasma Cell Dyscrasia with Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M Protein, and Skin Changes. Medicine. 1980;59(4):311-22. doi: 10.1097/00005792-198007000-00006
  2. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood. 2003;101(7):2496-506. doi: 10.1182/blood-2002-07-2299
  3. Nakanishi T, Sobue I, Toyokura Y, et al. The Crow-Fukase syndrome: A study of 102 cases in Japan. Neurology. 1984;34(6):712. doi: 10.1212/wnl.34.6.712
  4. Дмитриева О.С., Шиловский И.П., Хаитов М.Р., Гривенников С.И. ИЛ-1 и ИЛ-6 – главные медиаторы воспаления при развитии рака. Биохимия. 2016;81(2):166-78 [Dmitrieva O, Shilovskiy I, Khaitov M, Grivennikov S. Interleukins 1 and 6 as main mediators of inflammation and cancer. Biochemistry (Moscow). 2016;81(2):80-90 (In Russ.)]. doi: 10.1134/s0006297916020024
  5. Yoshizaki K, Matsuda T, Nishimoto N, et al. Pathogenic significance of interleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman’s disease. Blood. 1989;74(4):1360-7. doi: 10.1182/blood.v74.4.1360.bloodjournal7441360
  6. Santos G, Lestre S, Joao A. Do you know this syndrome? POEMS syndrome. An Bras Dermatol. 2013;88(6):1009-10. PMID: 24474120. doi: 10.1590/abd1806-4841.20132266

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract - 28

PDF (Russian) - 12

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies